58. Морфогенез опухолей. Кинетика роста опухолевых клеток. Теория прогрессии (л. Фулдс, 1969 г.) и гетерогенность опухолей.

СМОТРЕТЬ ВЫШЕ!!!

Л. Фулдс в 1969 г. выдвинул теорию прогрессии опухолей. Основные ее положения следующие: а/признаки прогерессии разных опухолей (развитие опухолей) не зависят друг от друга; б/прогрессия разных признаков опу­холевого роста не зависима друг от друга; в/прогрессия отдельных приз­наков опухоли не зависит от роста опухоли; г/прогрессия может быть пос­тоянной или прерывистой; д/прогрессия следует одним из альтернативных путей развития; е/прогрессия не всегда достигает клинически выраженных форм и может остановиться на каком- то этапе развития.

Следствия теории прогрессии опухолей:

а) приобретение опухолевых свойств идет стадийно, путем отбора клеточных клонов или мутации опухолевых клеток, по пути наибольшей автономности и максимальной приспособленности клеток к среде

б) имеется независимая прогрессия различных признаков опухоли (т.е. различные признаки появляются на разных этапах независимо друг от друга и в самых разнообразных комбинациях)

в) в ходе прогрессии опухоли происходит отбор альтернативного пути развития (т.е. одни опухоли приобретают свои окончательные свойства сразу, другие – через ряд промежуточных стадий)

г) доброкачественные опухоли – одна из фаз прогрессии, не всегда реализующаяся в виде злокачественной опухоли

д) непредсказуемость поведения опухоли – независимость прогрессии различных признаков делает невозможным предвидеть, например, появление метастазов из гистологически доброкачественных опухолей.

59.Механизмы инвазивного роста. Метастазирование: виды, закономерности, механизмы. Понятие о метастатическом каскаде.

Инвазивный рост - это активное проникновение опухолевых клеток через тканевые барьеры. Опухоль прорастает в окружающие ткани не потому, что давит на них, она приобретает эту способность в результате дополнительных генетических и биохимических изменений, которые претерпевают клетки опухоли. Инвазивный рост - результат изменения чувствительности клеток к активирующим и тормозным сигналам и нарушения равновесия между регулируемыми ими процессами.

Три неотъемлемых компонента инвазивного роста - это:

- адгезия опухолевых клеток к окружающим структурам ,

- протеолиз в месте адгезии и

- миграция опухолевых клеток .

В зоне инвазивного роста все эти процессы идут постоянно:

- опухолевые клетки прикрепляются к компонентам базальной мембраны или подлежащей соединительной ткани;

- вырабатывая протеазы либо стимулируя выработку протеаз фибробластами, опухолевые клетки разрушают окружающие ткани;

- в результате образуется своего рода коридор, по которому опухолевые клетки проникают внутрь сосудов.

Иногда цитокины и протеазы в неактивном состоянии накапливаются в базальной мембране. Инвазивный рост высвобождает и активирует эти вещества, а они, в свою очередь, стимулируют опухолевые и эндотелиальные клетки.

Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками. Процесс метастазирования свя­зан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально и имплантационно.

Метастаз - дочерний процесс, аналогичный материнскому. В основе опухолевого метастазирования лежит тканевая эмболия отделившимися опу­холевыми клетками. Процесс метастазирования регулируется геном метаста­зирования. Не все опухолевые эмболы имплантируются. Их приживление зави­сит от местной иммунорезистентности.

Различают: внутриорганные метастазы; ближайшие метастазы - метаста­зы в регионарные лимфоузлы; отдаленные - в другие органы и отдаленные лимфоузлы; ранние метастазы, появление которых параллельно развитию опу­холевого процесса; поздние - через несколько месяцев, лет после удаления опухоли. Например, у больного Н. в 1978 г. в области левого локтевого сустава была удалена меланома кожи. В 1986 г. появились метастазы в ЦНС (правая затылочная область 6х4 см, левая затылочная область 5х4 см), умер в январе 1987 г.

Различают пути метастазирования:

- гематогенный- по кровеностным сосудам, более типичен для сарком,

- лимфогенный - по лимфатическим сосудам, более типичен для раков,

- периневральный - для опухолей ЦНС,

- имплантационный (с рук хирурга, удаляющего рак яичников, в опера­ционную рану передней брюшной стенки). Аналогичен механизм контактного метастаза.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухо­левая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечиваю­щих распространение в отдаленные органы. В процессе метастази­рования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей: проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

1) формирование метастатического опухолевого субклона;

2) инвазия в просвет сосуда,

3) циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке),

4) оседание на новом месте с формирова­нием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего происходит потеря межклеточных контактов и по­является способность к передвижению. Затем опухолевые клетки ми­грируют через внеклеточный матрикс, прикрепляясь рецепторами к ламинину, фибронектину и коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет вы­деления коллагеназ, эластазы, плазмина. Инвазируют БМ сосуда, прикрепляясь к его эндотелию, затем отделяются от эн­дотелия сосуда. Формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток, содержать также тромбоциты и лимфоциты. На заключительном этапе происходит взаимодействие опу­холевых клеток с эндотелием венул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.