56. Ранняя диагностика вирусных гепатитов в поликлинических условиях.

В ранней диагностике вирусных гепатитов первостепенное значение имеет тщательное клиническое исследование печени (пальпация, перкуссия). Важно не только установить наличие увеличения печени, но и оценить ее размеры, консистенцию, плотность, в значительной мере характеризующую давность процесса, чувствительность, болезненность. Определение размеров требует установить синдром острого гепатита. На догоспитальном этапе выявление опорных критериев требует детальной оценки эпиданамнеза, клинических данных и результатов неспецифических рутинных лабораторных исследований.

При острых вирусных гепатитах увеличение печени примерно у ¼ больных (взрослых) сочетается с увеличением селезенки, большей частью устанавливаемым по данным перкуссии при отрицательных результатах пальпации ее нижнего полюса. В педиатрической практике гепатоспленомегалия регистрируется относительно чаще. При объективном исследовании отмечается также обложенность языка, температурная реакция, иногда с тенденцией к относительной брадикардии, приглушение сердечных тонов, некоторое снижение артериального давления. При желтушных формах гепатита появлению желтухи большей частью предшествует потемнение мочи и посветление кала. Более детальный анализ особенностей характеристики клинических данных при вирусных гепатитах разной этиологии приведен в соответствующих главах.

В гепатологической клинике для оценки функционального состояния печени традиционно используют энзимные тесты, показатели обмена билирубина и белковые пробы. Эти показатели не специфичны и не характеризуют этиологию вирусных гепатитов, вместе с тем существенны в первичной синдромной диагностике. Лабораторная база поликлиник в значительной мере позволяет использовать оценку функционального состояния печени и на догоспитальном этапе.

Энзимные тесты. Высокочувствительные индикаторы цитолиза гепатоцитов являются своего рода маркерами цитолитического синдрома, что определяет их роль в первичной диагностике острых гепатитов разной этиологии. Определение активности АлАТ характеризуют как “безпункционную биопсию печени”. Кровь для исследования забирают утром натощак в стерильную сухую центрифужную пробирку (в хилезной и гемолизированной крови могут быть искажения результатов). При вирусных гепатитах более информативным является определение активности АлАТ, степень повышения АсАТ обычно несколько меньшая. Это объясняется тем, что АлАТ - чисто цитоплазматический фермент, содержащийся исключительно в гиалоплазме гепатоцитов, а АсАТ включает изоэнзим, локализующийся в митохондриях. Поэтому при цитолитическом процессе, развивающемся в печени у больных вирусными гепатитами, преобладает “вымывание” АлАТ. С другой стороны, при преобладании некробиоза клеток с вовлечением в процесс митохондрий, например, в клетках сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда, превалирует элиминация АсАТ. Вот почему нередко АлАТ называют “печеночной”, а АсАТ - “сердечной” аминотрансферазой. Параллельное определение двух энзимов позволяет полнее оценить происхождение гиперферментемии. Обычно рассчитывается коэффициент АсАТ/АлАТ, в норме близкий к 1. Его снижение <0.7 дополнительно подтверждает “печеночный”, а повышение (>1.3), наоборот, “непеченочный” генез гиперферментемии. Значительное снижение коэффициента рассматривают как индикатор тяжелого повреждения печени.

Для оценки природы гиперферментемии, ее гепатогенной зависимости, используют также исследования активности, так называемых, печеночноспецифических ферментов - сорбитдегидрогеназы, фруктозе-1-фосфатальдолазы, урокиназы и некоторых других. В отличие от аминотрансфераз, они локализуются преимущественно в печеночных клетках, а в других тканях обнаруживаются в меньших количествах или вообще отсутствуют. Их выявление в крови подтверждает связь гиперферментемии с патологией печени. Вместе с тем, в качестве индикаторных диагностических тестов они никаких преимуществ, сравнительно с определением АлАТ, не имеют и даже уступают в чувствительности.

Ценность энзимных тестов, прежде всего контроля за АлАТ и АсАТ, состоит в том, что они являются, по существу, наиболее ранними критериями постановки синдромного диагноза острого гепатита на догоспитальном этапе, в частности в эпидочагах. Вместе с тем задачу раздельной нозологической диагностики вирусных гепатитов разной этиологии энзимные тесты не решают. Приходится учитывать, что повышение АлАТ может иметь и невирусный генез. Так, например, при обследовании доноров нередко фиксируется обычно нерезко выраженная гиперферментемия при полном отсутствии специфических маркеров всех известных вирусных гепатитов (Tsai J-F. et а1., 1997).

Показатели обмена билирубина. Существенно дополняют клиническую оценку желтухи. Обмен билирубина представляет сложный многоэтапный процесс) направленный на его обезвреживание и выведение. Образование билирубина происходит в процессе гемолиза эритроцитов и разрушения гемоглобина. В физиологических условиях каждые сутки гемолизируется примерно 1% от общего количества циркулирующих эритроцитов. Продолжительность их жизни у человека составляет 100±30 дней. При этом разрушается 6-7 г гемоглобина, из которых образуется 200-250 мг билирубина. Это количество и выводится в течение суток. При накоплении в организме билирубин, благодаря высокой липофильности, легко проникает в ткани, особенно в ЦНС, и может оказать токсическое действие. Хорошо известна, например, билирубиновая энцефалопатия у недоношенных новорожденных.

В жидких средах организма, в частности в крови, билирубин практически нерастворим. Для его переноса требуются носители, которыми служат белки, главным образом альбумин плазмы. Связывающая емкость альбумина весьма велика - 1 г связывает 15 -16 мг билирубина. Следовательно, при нормальном содержании альбумина (40 г/л), даже при самой интенсивной желтухе, обеспечивается полное связывание билирубина. Образование альбумин-билирубиновых комплексов - один из основных механизмов, предупреждающих отложение билирубина в тканях.

Последующие превращения билирубина происходят в гепатоцитах. Они включают три последовательных процесса, захват билирубина печеночными клетками, конъюгацию (связывание) свободного билирубина глюкуроновой кислотой и экскрецию коньюгатов в желчные канальцы. Захват осуществляется через мембрану синусоидального полюса гепатоцитов после предварительной диссоциации альбумин-билирубинового комплекса. В процессе конъюгации к молекуле билирубина присоединяются две молекулы глюкуроновой кислоты с образованием сложного эфира - билирубиндиглюкуронида. Это фермент-зависимая реакция, катализируемая системой глюкуронилтрансфераз. В отличие от свободного билирубина, би-лирубинглюкурониды высоко растворимы, что и обеспечивает возможность их экскреции в желчные капилляры. Свободный билирубин в желчь практически не поступает. Экскреция глюкуронидов билирубина в желчь происходит через билиарную мембрану гепатоцитов. Это активный секреторный процесс, обеспечивающий резкое увеличение концентрации билирубина в желчи, сравнительно с плазмой. Функцию экскреции рассматривают как потенциально наиболее уязвимое звено внутрипеченочного метаболизма билирубина. В наших исследованиях было показано, что у больных вирусными гепатитами первично страдает функция экскреции, затем присоединяется нарушение захвата билирубина, а функция коньюгации нарушается в последнюю очередь.

Поступая с желчью в кишечник, билирубинглюкурониды под влиянием дегидрогеназ кишечной микрофлоры восстанавливаются в уробилиногены. Причем, по мере продвижения по кишечнику, происходит дальнейшая их редукция с последовательным образованием D-, 1- и L-уробилиногенов. Уробилиногены, выделяясь с калом, окисляются и превращаются в уробилиновые тела (уробилины), пигменты желтого цвета. Конечным продуктом обмена билирубина является L-ypoбилин (стеркобилин) - основной пигмент кала.

В тонкой кишке уробилиногены, в отличие от билирубина, частично всасываются и через систему портальной вены попадают в печень, где трансформируются в дипирролы или вновь реэкскретируются в желчь. Такая кишечно-печеночная циркуляция уробилиногенов представляет нормальный механизм их обмена, препятствующий поступлению в кровь. При нарушении процесса реэкскреции, так же как и при избыточном образовании, уробилиногены поступают в кровь и частично проникают в мочу. Это прежде всего относится к фракции 1-уробилиногена, который даже называют “пигментом больной печени”.

Почечная экскреция билирубина представляет компенсаторный механизм. В физиологических условиях, при циркуляции в крови преимущественно свободного билирубина, почки не участвуют в его выведении. В нашей лаборатории было показано, что механизм почечной экскреции билирубина состоит в его фильтрации через клубочковую мембрану, причем свободный билирубин) в отличие от его коньюгатов, способностью к диализу не обладает. Соответственно, в норме билирубин в моче не обнаруживается, Минимальное (пороговое) содержание коньюгатов билирубина в крови, при котором они начинают обнаруживаться в моче, составляет в среднем 34 мкмоль/л. У больных с желтушной формой вирусных гепатитов в начальной фазе болезни билирубинурия регистрируется и при более низком уровне, а в фазе снижения желтухи, наоборот, при более высоком.

По своему значению в ранней диагностике вирусных гепатитов они существенно уступают энзимным тестам. Увеличение общего содержания билирубина в сыворотке крови фиксируется тогда, когда у больных развивается желтуха. Более информативны результаты раздельного количественного определения в крови свободной и связанной фракции билирубина. Отмечено, что в конце преджелтушного периода при нормальном общем содержании билирубина у части больных в крови начинает регистрироваться преобладание фракции билирубинглюкуронидов. Это соответствует и наблюдениям нашей клиники. Билирубиновый показатель (БП), характеризующий отношение связанной фракции к общему содержанию, достигает 5(>-60°/о. В физиологических условиях связанная фракция билирубина в крови отсутствует или ее содержание не превышает 20-25%.

Важное значение в ранней диагностике вирусных гепатитов могут иметь контрольные исследования мочи на присутствие уробилиногенов. При проведении массового скрининга преимущество имеет экспресс-индикация уробилиногенов с помощью уротестов, представляющих индикаторные полоски фильтровальной бумаги, импрегнированные соответствующими реактивами (по типу лакмусовых бумажек). Важно отметить, что уробилиногены могут быть обнаружены в моче еще до появления желтухи. Во всяком случае у больных ГА, которых мы имели возможность обследовать в преджелтушном периоде, уротест был положительным. Исследование кала на присутствие стеркобилина является контрольным тестом. Исчезновение стеркобилина сигнализирует о начале фазы ахолии, восстановление положительной реакции - о ее прекращении.

Таким образом из показателей обмена билирубина для ранней диагностики желтушной формы острых гепатитов основное значение имеет обнаружение в моче сначала уробилина, а затем билирубина, а при исследовании крови - увеличение доли связанной фракции билирубина, а затем и общего содержания. Динамический контроль за показателями обмена билирубина имеет первостепенное значение для характеристики холестатического синдрома, а также в дифференциальной диагностике желтух разного типа.

Белковые пробы. При острых вирусных гепатитах сдвиги в общем содержании и составе белков плазмы практически мало изменяются, по крайней мере в начальном периоде болезни, и не могут служить критериями ранней диагностики. Известное исключение составляют показатели тимоловой пробы. Она относится к осадочным пробам, основанным на определении стойкости белкового коллоида при добавлении к нему того или иного повреждающего агента, в данном случае - тимола. Учитывается количество тимола, вызывающее помутнение сыворотки и выпадение осадка. По унифицированной методике Хуэрго-Поппера, тимоловая проба в норме составляет О4 ЕД. В диагностических целях тимоловую пробу широко используют при проведении скринингового обследования контактных лиц, преимущественно в детских эпидемических очагах ГА. Выраженная диспротеинемия, характеризующаяся снижением сулемового титра, увеличением фракции бета- и гаммаглобулинов, замедлением СОЭ (“печеночная СОЭ”) регистрируется при хронических формах вирусных гепатитов. Контроль за содержанием альбумина прогностически важен при фульминантном гепатите.