19. Фенилкетонурия: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание.

Мутантные гены приводят к дефициту ФАГ (фенилаланингидроксилазы) и ее кофактора – биоптеринсинтетазы – при 1-й форме ФКУ, реже – дигидрофолатредуктазы – при 2-й форме или дигидропептидинредуктазы при 3-й форме. В результате нарушается обмен аминокислоты фениналанин (ФА). При нарушении обмена ФА возникает дефицит тирозина, триптофана, серотонина, происходит дезаминирование с образованием токсичных кислот: фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной.

Избыток ФА и недоокисленных продуктов его обмена, приводят к интоксикации ЦНС. Возникают три основных типа поражения ЦНС :

1. нарушение нормального созревания, особенно интенсивно развивающихся в последнем триместре беременности и постнатальном периоде;

2. нарушение миелинизации, глиоз;

3. снижение и отсутствие пигментации черной субстанции и голубого пятна.

Клиника: Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, иногда с дефицитом пигментации (светлые волосы, голубые глаза, светлая кожа). В первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, характерный «мышиный» запах из-за избытка фенилуксусной кислоты. К 4-6 месяцам отмечается отставание в психомоторном развитии с исходом в умственную отсталость разной степени выраженности, отмечается возбуждение с двигательными стереотипиями – качательными движениями и аутизмом. Пороки развития: spinabifida, заячья губа, волчья пасть, микроцефалия, пороки развития головного мозга. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведёт к снижению уровня тирозина, одно из фенотипических проявлений фенилкетонурии — снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому у больных отмечается уменьшенная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз.

Течение болезни прогредиентное. При отсутствии лечения умственная отсталость может достигать тяжелой степени.

Диагностика: Рентгенологически (+КТ) выявляются мозговые кальцификаты. Лабораторные исследования: дефицит гидроксилазыфенилаланина (I тип ФКУ) дигидрофолатредуктазы (II тип ФКУ), дигидропептидинредуктазы (III тип ФКУ); гиперфенилаланинемия; фенилпировинограднаяацидемия; повышение в моче О-гидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина; гипофосфатемия; гипогликемия; уменьшение щелочных резервов; положительная реакция Феллинга – появление насыщенно-зеленой окраски при добавлении к моче 10% р-ра FeCl2 из-за выделения с мочой повышенных количеств фенил-альфа-кетоновой кислоты; Положительный микробиологический тест Гатри (рост bacillisubtilis при повышении ФА).

Скрининг на ФКУ проводится флюорометрическим методом. При концентрации ФА в сухом пятне крови при первичном обследовании новорожденных выше 2 мг% их берут на учет. Если при повторном анализе (ретесте) уровень ФА в крови превышал 2 мг%, то новорожденному устанавливается диагноз недостаточности ФАГ.

Лечение: Белковые гидролизаты и аминокислотные смеси, обогощенные микроэлементами и витаминами (лофеналак, цимогран, гипофенат и др.). Их количество от содержания естественного белка в рационе, массы тела и возраста ребенка. Если лечение ФКУ проводят начиная со 2-й недели жизни, то интеллект остается сохранным в 90% случаев, если с 4-й недели – интеллект сохраняется лишь у 50% больных. Лечение, начатое в возрасте 1 года, затрудняет развитие процессов мышления уже у 60% детей (40% - N). Лечение ФКУ у ребенка старше 8 месяцев устраняет ряд клинических проявлений болезни, однако интеллект полностью не нормализуется. Диета отменяется к 6-10 летнему возрасту. Женщины, больные ФКУ в период, предшествующий зачатию, и в течение всей беременности должны придерживаться диеты, т.к. метаболические нарушения могут нарушить развитие здорового плода.