13. Пенетрантность и экспрессивность проявления патологических признаков, понятия о гетерогенности, плейотропии и усилительном тропизме

Пенетрантность — частота проявления фенотипа (признака или болезни), детерминируемого доминантным аллелем или рецессивным аллелем, но в гомозиготном состоянии.показатель фенотипического проявления аллеля в популяции. Определяется как отношение (обычно — в процентах) числа особей, у которых наблюдаются фенотипические проявления наличия аллеля, к общему числу особей, у которых данный аллель присутствует в необходимом для фенотипического проявления количестве копий (в зависимости от характера доминирования, для фенотипического проявления может быть достаточно только одной копии аллеля или двух, если для фенотипического проявления необходимо, чтобы особь была гомозиготна по данному гену).

Экспрессивность — степень фенотипической выраженности (проявления) генетически детерминируемого признака. Количественные показатели экспрессивности измеряются на основе статистических данных.

Для большинства моногенных наследственных заболеваний характернагенетическая гетерогенность. Это означает, что одно и то же по клиническим проявлениям заболевание может быть обусловлено различными генетическими дефектами. Это могут быть мутации в нескольких генах (локусная гетерогенность), или разные мутации в одном и том же гене (аллельная гетерогенность).

Плейотропность— влияние одного гена на развитие двух или более фенотипических признаков.

Усилительный тропизм — это когда другие наследственные факторы усиливают эффект проявления патологически измененного гена, поскольку имеют сходнонаправленное действие.

14. Прогрессирующая мышечная дистрофия Эрба-Рота, Ландузи-Дежерина: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

Прогрессирующие мышечные дистрофии характеризуются первичной прогрессирующей мышечной дегенерацией при отсутствии первичной патологии периферическогомотонейрона.

Клинические маркеры ПМД — преимущестенное поражение мышц лица, туловища и проксимальных отделов конечностей, утомляемость, частые падения, медленное моторное развитие и специфические двигательные ограничения («утиная» походка, подъем с пола лесенкой, специфические движения при подъеме по лестнице), лицо миопата (амимия, поперечная улыбка Джоконды, псевдогипертрофия и слабость круговой мышцы рта (губы тапира), слабость круговой мышцы глаза), крыловидные лопатки, симптом свободных надплечий, осиная талия, лягушачий живот, поза павлина, псевдогипертрофии икроножных, ягодичных, дельтовидных мышц, мышц языка.

Существуют различные формы ПМД в зависимости от первичной локализации и дальнейшего распространения патологических изменений.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Эрба-Рота (конечностно-поясная форма) генетически гетерогенна, в ней выделяют 2 типа и 10 подтипов (1А и В типы – аутосомно-доминантное наследование,2А-Н тип — аутосомно-рецессивное). Аутосомно-рецессивный тип передачи встречается чаще всего (в 90-95% случаев).

Генетический дефект приводит к дефициту саркогликана, присоединяющего белок дистрофин (участвует в формировании цитоскелетамиоцита, в акте мышечного сокращения, поглощении энергии, транспорте кальция). В результате миоцитынекротизируются, в дальнейшем замещаясь соединительной тканью. Кроме того, мышечные белки погибших миоцитов попадают в кровь, где на них формируется иммунный ответ, усугубляющий некроз. Формируется прочный круг.

Клиника: первые признаки — в 3-5 лет или 16-17 лет (чем раньше, тем белее тяжелое течение). Процесс локализуется преимущественно в поясе верхних и нижних конечностей, захватывая туловище и проксимальные отделы конечностей. В зависимости от локализации первичной слабости ПМД Эрба-Рота может носить восходящий или нисходящий характер. Выявляется мышечная слабость в соответствующих отделах, атрофия мускулатуры. Затрудняется ходьба (утиная походка), подъем с пола и по лестнице, подъем рук. Псевдогипертрофические изменения мышц конечностей не характерны. Постепенно формируются и другие признаки: крыловидные лопатки, осиная талия, поясничный лордоз, симптом свободных надплечий, лицо миопата. Далее — дыхательная и сердечная недостаточность, снижение моторики ЖКТ, редко — кардиомиопатии.

Диагностика: на основании клинической картины, ЭНМГ (миопатический тип: поражаются мышцы, но проведение импульса по нервам сохраняется), молекулярно-генетическое исследование, биопсия мышц. При БХ-исследовании уровень КФК умеренно повышен только в начальный период, далее цифры приходят в норму.

Лицелопаточно-плечевая мышечная дистрофия Ландузи-Дежеринанаследуется по аутосомно-доминантному типу. Первичные биохимические дефекты в данное время неизвестны.

Первые признаки появляются преимущественно в возрасте 10—20 лет. Мышечная слабость, атрофии затрагивают мимическую мускулатуру лица, лопаток, плеч. Вследствие атрофии лицо становится гипомимичным, типичны «полированный» лоб,лагофтальм, «поперечная» улыбка, толстые, иногда вывороченные губы(«губы тапира»). Атрофии двуглавой и трехглавой мышц плеча, большой грудной, передней зубчатой, трапециевидной мышц обусловливают возникновение симптомов «свободных надплечий», «крыловидных»лопаток, появление широкого межлопаточного промежутка, уплощения грудной клетки, сколиоза. В ряде случаев атрофии распространяются на мышцы тазового пояса и ног, тогда псевдогипертрофии отмечаютсяв икроножных и дельтовидных мышцах. Мышечный тонус в раннихстадиях заболевания снижен в проксимальных группах мышц, затемдиффузно. Сухожильные рефлексы длительно сохраняются и снижены преимущественно с двуглавой и трехглавой мышц плеча. Контрактуры выражены умеренно. Кардиомиопатии встречаются редко. Заболевание медленно прогрессирует,больные долго сохраняют работоспособность.

Диагностика: см. выше. Уровень КФК умеренно повышен на всех стадиях.

Лечение:бемитил (0,25х3р.д. №15, перерыв 10 дней-до 3 мес) – активация глюконеогенеза и повышение энергопродукции в метохондриях; цитохром С (10-20 мг+ 5% р-р. глюкозы в/в,№12) — потенцирует глюконеогенез; леводозин –(в/в №5,затем в/м и сублингвально) – смесь нуклеотидов и нуклеозидов; энкард (1-1,5мл 3,5% р-ра в/м –в 3-5 лет,1,5-2 мл – в 5-8 лет,4мл-в 9-14 лет, №15-20) – комплекс олигонуклеотидов дрожжевой РНК; преднизолон (0,35-0,75 мг/кг/сут.). Клеточная терапия (одноядерные клетки, выращенные invitro — в миобласты и миофибриллы), ЛФК, массаж исключить (может еще больше навредить мышечной ткани), физиотерапия, ортопедическое лечение, наблюдение у кардиолога и пульмонолога, психотерапия, антидепрессанты.