32. Рассеянный склероз: этиология, патогенез, клиника, диагностика, диф. Диагностика, лечение

Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации в головном и спинном мозге, рецидивирующим течением на ранних стадиях и проявляется рассеянной неврологической симптоматикой.

РС относится к группе демиелинизирующих заболеваний ЦНС, патогенетической и морфологической основой которых является разрушение миелина.

Несмотря на многолетнюю историю изучения РС, конкретные этиологические факторы его до настоящего времени не установлены. На сегодняшний день сформировалось представление о РС как о мультифакториальном заболевании, возникающем у генетически предрасположенных лиц под влиянием внешних провоцирующих (вероятнее всего – инфекционных) факторов на фоне определённых условий внешней среды.

Роль внешних факторов доказывается различным риском заболевания РС лиц одинаковой этнической принадлежности, проживающих в различных регионах; изменением риска заболевания у мигрантов в зависимости от возраста переезда; более частой встречаемостью РС в крупных городах и у лиц, имеющих многочисленные контакты с другими людьми; увеличением заболеваемости в зонах с плохой экологией; наличием кластеров и микроэпидемий;неполнойконкордантностью монозиготных близнецов по РС.

Среди внешнесредовых факторов, предполагавшихся в качестве причины РС, уже вскоре после описания заболевания в первую очередь стали рассматриваться различные инфекционные агенты. За более, чем столетнюю историю исследования инфекционной этиологии РС в качестве этиологического фактора были изучены практически все известные микроорганизмы: бактерии, спирохеты, вирусы, простейшие, риккетсии, прионы. В пользу роли инфекционных факторов свидетельствуют: наличие периодических эпидемических вспышек РС, данные о наличии воспалительных изменений, а также обнаружение вирусных антигенов в головном мозге больных; выявление иммунологических сдвигов, специфичных к различным инфекционным агентам в крови и ликворе больных.

Среди механизмов повреждения миелина или миелинобразующих клеток при инфекционных поражениях предполагают следующие:

• прямой цитопатический эффект на миелин и/или образующие его клетки;

• неспецифическое поражение миелина иммунными комплексами, токсинами, цитокинами во время ответа на инфекцию;

• повышение уровня поликлональной активации клеток, специфичных к антигенам миелина, вследствие активации иммунной системы в результате контакта с инфекционным агентом;

• преходящая стимуляция антигенпредставляющих клеток;

• механизмы “молекулярной мимикрии” и перекрёстного реагирования;

• включение при иммунном ответе на внешние антигены идиотип-антиидиотипической цепи, причём антитела второго уровня в этом случае могут выступать в качестве нового антигена;

• внешние суперантигенынеспецифически стимулируют аутоиммунные реакции, связывая антигенпредставляющие и хелперные клетки.

В качестве других экзогенных факторов рассматриваются: алиментарный, в частности, преобладание в диете мясных продуктов. Среди механизмов участия животных белков и жиров в реализации повышенной предрасположенности к РС рассматриваются следующие: стимуляция иммунной системы “натуральными антигенами” животных белков с возможной активацией “запрещённых” клонов иммунокомпетентных клеток; регуляция уровней транскрипции генов активационных цитокинов; изменения в липидной и белковой структуре миелина, обмене витаминов и микроэлементов; наличие неизвестных повреждающих субстанций или передача неизвестных инфекционных агентов. Определённую роль могут играть травмы головы, ведущие к повышению проницаемости ГЭБ, срыву толерантности к антигенам ЦНС, нарушению центральной иммунорегуляции, а также воздействие экзотоксинов, вызывающее изменение биохимических и антигенных свойств миелина, угнетение ремиелинизации, токсическое влияние на супрессорные клетки.

В возникновении и поддержании хронического воспалительного аутоиммунного процесса в ЦНС основное значение имеют клеточные реакции на собственные антигены, причины которых во многом связаны с нарушением продукции и баланса посредников межклеточного взаимодействия в иммунной системе – цитокинов. В качестве одного из начальных событий в иммунопатогенезе РС предполагается неконтролируемая активация вне ЦНС «запрещённых» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам собственного миелина, что приводит к срыву толерантности к аутоиммунным реакциям. Причины и механизмы этой активации могут быть различны (молекулярная мимикрия и перекрёстная активация во время инфекций, активация суперантигенами, неспецифическая активация, в том числе – высокой локальной концентрацией провоспалительных цитокинов).

В запуске воспалительных и аутоиммунных реакций решающее значение придаётся повышению уровня экспрессии молекул адгезии и антигенпредставляющих (HLA) молекул на эндотелии сосудов мозга и глиоцитах. На ранних стадиях заболевания под влиянием различных хемокинов небольшое количество сенсибилизированных лимфоцитов периферической крови проникает в ткань мозга. При этом решающую роль может играть повышенная в силу различных факторов проницаемость ГЭБ. Проходя через ГЭБ и контактируя с глиоцитами, лимфоциты активируются и начинают продуцировать провоспалительные цитокины, привлекающие в ткань мозга ещё большее количество лимфоцитов. Наибольшее значение придаётся повышенной продукции следующих провоспалительных цитокинов: γ-интерферона, ФНО-α, лимфотоксина, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15. Одновременно выявлено снижение синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, α и β-интерферонов, ТРФ-β. Одним из проявлений указанного дисбаланса может быть появление в СМЖ больных РС Ig класса G. Специфические и неспецифические иммунные взаимодействия вызывают лавинообразной воспалительный процесс, сопровождающийся повреждением миелина, продукты распада которого также способны поддерживать аутоиммунные реакции. В начальных стадиях заболевания по механизмам обратной связи происходит включение супрессорных клеточных и гуморальных систем подавления аутоиммунных реакций и временное установление контроля над патологическим процессом, что соответствует клинической ремиссии заболевания. Однако этот контроль может быть сорван различными внешними воздействиями или изменениями гомеостаза, что приводит к реактивации болезни. Необходимо иметь ввиду, что иммунологическая активность процесса не всегда соответствует клиническому статусу пациента, в частности многие очаги демиелинизации протекают латентно. С другой стороны, у многих пациентов в стадии клинической ремиссии обнаруживаются иммунологические признаки обострения. Изменения иммунорегуляции имеют стадийный характер, что отражается на иммунологических показателях периферической крови и СМЖ. В запуске и реактивации процесса огромное значение имеет состояние ГЭБ, а хронизации заболевания может способствовать генетически детерминированная или приобретённая недостаточность супрессорных систем и других механизмов поддержания толерантности.

Наряду с иммунопатологическими механизмами в патогенезе процесса демиелинизации при РС большое значение имеют метаболические нарушения, в частности – окислительный стресс, сопровождающийся повышенным синтезом свободнорадикальных соединений и недостаточностью или дефектностью систем антиоксидантной защиты.

Механизмы неврологического дефицита при РС связаны прежде всего с нарушением проведения нервного импульса по повреждённым аксонам, при этом большое значение придаётся перифокальным реакциям в виде воспаления, сосудистых нарушений, отёка, изменениям электролитного баланса. Повреждённые нервные проводники становятся крайне чувствительными к колебаниям параметров гомеостаза и внешней среды, с чем может быть связана лабильность клинических проявлений РС.

На ранних стадиях РС разрушенный миелин может частично восстанавливаться, однако по мере развития повреждения олигодендроцитов процесс ремиелинизации затухает. В более поздних периодах заболевания всё большее значение приобретает развивающееся необратимое повреждение аксонов, исчезновение олигодендроцитов, появление астроглиальных рубцов, иммунодефицит, нарушения гормонального статуса.

У большинства больных РС начинается в возрасте от 18 до 45 лет, однако в последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению числа случаев начала заболевания как в более раннем (в том числе и детском) возрасте, так и у лиц старше 50 лет. Среди больных преобладают женщины.

В связи с тем, что основным патоморфологическим субстратом болезни является поражение миелина в ЦНС, симптоматика обусловлена прежде всего поражением проводящих путей головного и спинного мозга. Первыми симптомами может быть поражение как одной, так и нескольких проводниковых систем (моно- и полисимптомное начало). По данным эпидемиологического анализа больших групп больных, в РФ преобладает полисимптомный вариант начала РС.

Клиническая симптоматика заболевания очень разнообразна, выделяют часто встречающиеся признаки и более редкие клинические проявления, менее характерные для данного заболевания. Целесообразно сгруппировать встречающиеся симптомы в соответствии с нарушением основных функциональных систем ЦНС.

Симптомы поражения пирамидного тракта.

Встречаются наиболее часто, клиническая картина зависит от уровня поражения и может быть представлена пара-, геми-, реже – монопарезами. Как правило, больше и раньше страдают нижние конечности. Отмечается колебание степени выраженности пареза в зависимости от времени суток, колебаний гомеостаза и внешних факторов. Характерно раннее снижение, асимметрия или выпадение кожных брюшных рефлексов, повышение проприоцептивных рефлексов, наличие клонусов, патологических пирамидных рефлексов. Состояние мышечного тонуса может быть разнообразным – от спастического повышения до гипо- или дистонии, последнее зависит от сопутствующего поражения мозжечковых или спинальных проприоцептивных проводников.

Симптомы поражения мозжечка и его связей.

Входят в классические диагностические симптомокомплексы при РС («триада» Шарко, «пентада» Марбурга – в настоящее время представляют лишь исторический интерес). Больные предъявляют жалобы на нарушение равновесия, походки. При осмотре выявляются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, промахивание при выполнении указательных проб, интенционное дрожание, скандрованная речь, макрография. В тяжёлых случаях дрожание конечностей и туловища выявляется даже в покое, резко затрудняя самообслуживание больного. Часто мозжечковая симптоматика сопровождается мышечной гипотонией.

Симптомы поражения черепных нервов.

Встречаются более чем у половины больных. Наиболее часто поражаются глазодвигательный, тройничный, отводящий, лицевой нервы, реже – нервы бульбарной группы. В силу возможности вовлечения как ядерного или надъядерного, так и корешкового уровней в стволе головного мозга может наблюдаться картина периферического и центрального поражения соответствующих нервов. Наиболее часто возникают глазодвигательные нарушения в виде диплопии, косоглазия. Весьма характерным является синдром межъядерной офтальмоплегии, возникающий вследствие поражения волокон медиального продольного пучка и проявляющийся дискоординацией движений глазных яблок, их разностоянием по вертикали или горизонтали, недоведении глазных яблок в стороны и кнутри. Нистагм также является почти постоянным симптомом РС. Нистагм может быть вертикальным при поражении верхних отделов ствола; причинами горизонтального нистагма могут быть поражения разнообразной локализации; нередко имеется монокулярный нистагм, обычно являющийся частью картины межъядерной офтальмоплегии. При поражении лицевого нерва развивается парез мимических мышц, чаще периферического типа. Возможны односторонние расстройства чувствительности в области лица, связанные с поражением тройничного нерва. Нередко ранним симптомом является головокружение, снижение слуха, связанные с поражением преддверноулиткового нерва. Реже встречаются элементы бульбарного и псевдобульбарного синдромов.

Значительное место среди клинических проявлений РС занимают зрительные нарушения. Чаще всего имеет место снижение остроты зрения и сужение поля зрения. Нередко внезапное значительное снижение остроты зрения является первым признаком заболевания. Данный синдром обычно обозначается как «ретробульбарный» или «оптический» неврит и характеризуется резким, обычно острым односторонним снижением остроты зрения, длительностью не менее 24 часов, болезненностью движений глазного яблока, с полным или частичным восстановлением зрительной функции.

Нарушения функций тазовых органов.

Наиболее ранними признаками являются императивные позыва на мочеиспускание, их учащение, задержка, являющиеся следствием гиперрефлексии и диссинергии мышц, обеспечивающих мочеиспускание. Для более поздних стадий заболевания характерно недержание мочи, запоры, импотенция. Нередко тазовые нарушения являются причиной урологических инфекционных осложнений.

Расстройства чувствительности.

Нарушения чувствительности представлены обычно в виде дизестезий, онемения, парестезий, иногда – болей. Часто пациенты затрудняются при описании характера и локализации чувствительных расстройств. При объективном исследовании выявляется снижение и асимметрия вибрационной чувствительности, снижение болевой чувствительности с нечёткими границами, мозаичного характера. В более поздних стадиях могут наблюдаться нарушения проводникового типа, расстройства суставно-мышечного чувства, приводящие к афферентным парезам и атаксии. Болевой синдром при РС встречается у 40% больных, часто имеет хроническое течение. Среди причин болей отмечают: болезненные спазмы мышц конечностей; дизестезии; нарушения ликвороциркуляции (головные боли); миофасциальные и вертеброгенные боли в спине; артралгии; сопутствующую патологию.

Нейропсихологические и когнитивные нарушения.

Возможность нарушений психики у больных РС была отмечена ещё Шарко. В течение последних десятилетий, благодаря использованию современных методов нейропсихологической диагностики, было показано, что эта группа расстройств отличается значительным полиморфизмом. У большей части больных выявляются неврозоподобные нарушения различной направленности. Особое место в спектре аффективных нарушений занимает депрессия (20-25% больных), выраженность которой коррелирует с массивностью очагового поражения головного мозга. Реже встречается эйфоричность, недооценка тяжести своего состояния. У значительной части пациентов развиваются когнитивные нарушения (снижение внимания, памяти, способности к абстрактному мышлению, познавательной деятельности), а в более поздних стадиях – умеренная органическая деменция. Постоянным симптомом является хроническая астения, часто не связанная с депрессией и очаговым неврологическим дефицитом.

При длительном течении заболевания могут развиваться различные вегетативные нарушения: акроцианоз, нарушения потоотделения, кардиоваскулярные расстройства, которые однако во многих случаях остаются субклиническими и выявляются специальными методами исследования.

Редкие клинические проявления РС.

К числу редко встречающихся симптомов при РС (не более, чем у 10% больных) относятся:

• признаки поражения периферической нервной системы (моно- и полинейропатии, атрофии, резко выраженные боли);

• резко выраженные психические нарушения (раннее развитие деменции, психотические эпизоды, признаки очагового поражения коры);

• острая поперечная миелопатия;

• пароксизмальные состояния (тонические спазмы мышц конечностей и лица, эпизоды дизартрии и атаксии, вегетативные пароксизмы, синдром Лермитта);

• эпилептические припадки.

Для РС считается характерным ряд симптомокомплексов, которые могут иметь определённое диагностическое значение, в частности:

- синдром клинического расщепления (диссоциации) (Д.А.Марков, А.Л.Леонович), проявляющийся в несоответствии степени функциональных нарушений степени поражения соответствующих анатомических систем. Например, при выраженной атрофии зрительных нервов у больного может сохраняться высокая острота зрения или наоборот, при нормальной картине глазного дна может иметь место значительное снижение остроты зрения.

- феномен непостоянства клинических симптомов проявляется в лабильности клинических проявлений заболевания, иногда даже в течение нескольких часов, зависящей от разнообразных экзо- и эндогенных факторов.

- синдром горячей ванны проявляется во временном ухудшении самочувствия больного, проявлении ранее субклинической симптоматики после нагревания пациента, что связано с повышенной чувствительностью демиелинизированных нервных проводников к изменению различных внешних и внутренних параметров, в частности – температуры.

Для более детальной оценки тяжести имеющихся у больных РС функциональных нарушений предложен ряд оценочных шкал, наибольшее распространение из которых получила шкала клинической оценки функционального состояния проводящих систем J. Kurtzke (FS-scale). Шкала содержит семь разделов, в каждом из которых имеется условная классификация изменений функции каждой системы от менее до более выраженных. Для оценки степени повреждения проводящих систем учитывается сумма баллов по всем разделам. Кроме того, широкое распространение получилди другие шкалы оценки тяжести состояния больных РС, учитывающие возможность самостоятельного передвижения, самообслуживания, наличие координаторных, бульбарных и других нарушений. Наиболее распространённой является шкала EDSS (Expanded Disability Status Scale), предполагающая градации от 0,0 баллов (отсутствие нарушений) до 10,0 (летальный исход от РС).

СИМПТОМЫПОРАЖЕНИЯПИРАМИДНОГОПУТИ 85-97%	1 – патологические рефлексы без нарушения функций 2 – незначительное снижение силы 3 – незначительный или умеренный геми- или парапарез; тяжёлый монопарез 4 – отчётливый геми- или парапарез; умеренный тетрапарез 5 – геми- или параплегия; выраженный тетрапарез 6 – тетраплегия
НАРУШЕНИЯКООРДИНАЦИИ 62-87%	1 – незначительные с-мы без нарушения функций 2 – незначительныя атаксия или тремор 3 – умеренная атаксия 4 – выраженная атаксия 5 – невозможность выполнения целенаправленных движений
НАРУШЕНИЯФУНКЦИЙ ЧЕРЕПНЫХ НЕРВОВ 31-81%	1 – симптомы без нарушения функций 2 – умеренный нистагм и другие незначительные нарушения 3 – выраженный нистагм; с-мы поражения III, IV, VI, VII и др. черепных нервов 4 – выраженная дизартрия или др. с-мы 5 – невозможность глотания, речи
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙТАЗОВЫХОРГАНОВ 20-63%	1 – незначительно выраженные 2 – умеренно выраженные задержки, императивные позывы, редкие эпизоды недержания 3 – частые эпизоды недержания 4 – необходимость в постоянной катетеризации 5 – полное недержание мочи 6 – полное недержание мочи и кала
НАРУШЕНИЯЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ 65-92%	1 – снижение глубокой чувствительности на 1- 2-х конечностях 2 – некоторое снижение поверхностной и/или глубокойчув-сти на 1-2-х или снижение глубокойчув-сти на 3- 4-х конечностях 3 – отчётливое снижение поверхностной и глубокойчув-сти на 1- 2-х конечностях или незначительное снижение на 3 - 4-х конечностях 4 – значительное снижение поверхностной или глубокой чув-сти на 1- 2-х или умеренное снижение более, чем на двух конечностях 5 – анестезия в обл. 1- 2-х конечностей или умеренная гипестезия на всём теле ниже головы 6 – анестезия ниже уровня головы
ПОРАЖЕНИЯЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА 36-66%	1 – скотома, острота зрения >0,6 2 – скотома, острота зрения на худший глаз 04 - 0,6 3 – скотома, острота зрения 0,2 - 0,4 на худший глаз 4 – острота зрения на худший глаз 0,1 - 0,2, значительное сужение полей зрения, острота на лучший глаз 0,4 или меньше 5 – острота зрения худшего глаза < 0,1 лучшего глаза – 0,4, сужение поля зрения 6 – острота зрения худшего глаза < 0,1, лучшего глаза - < 0,4, значительное сужение полей зрения
ИЗМЕНЕНИЯИНТЕЛЛЕКТА 20-95%	1 – снижение памяти, не влияющее на работоспособность 2 – незначительное снижение интеллекта 3 – умеренное снижение интеллекта 4 – значительное снижение интеллекта 5 – деменция

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ РС

В настоящее время выделяют следующие варианты течения РС:

• Ремиттирующее течение – характеризуется полным или частичным восстановлением функций после обострения и отсутствием нарастания симптомов в период ремиссии. Встречается у 75-85% больных, характрно для начального периода болезни.

• Вторично-прогрессирующее течение - как правило со временем сменяет предыдущий тип течения, при этом отмечается неполное исчезновение симптомов после обострения, постепенное хроническое прогрессипрование с периодами стабилизации.

• Первично-прогрессирующее течение – встречается в 10-15% случаев, при этом болезнь с самого не имеет обострений и ремиссий, а неуклонно прогрессирует.

• Прогрессирующее течение с обострениями – встречается у 5-6% больных, характеризуется прогрессирующим течением с начала заболевания, на фоне которого отмечаются обострения.

• Примерно в 20% случаев бывает затруднительно отнести заболевание к какому-либо из перечисленных типов течения.

Особые формы и варианты течения РС

Благоприятный (мягкий) вариант течения РС характеризуется минимальными функциональными нарушениями (≤1-2 баллов по EDSS) при длительности заболевания 10 и более лет. Наблюдается у 15-20% больных.

Злокачественное течение встречается в 5-10% случаев, характеризуется частыми обострениями, быстрым нарастанием функциональных нарушений, ведущих в течение первых 5 лет болезни к полной беспомощности больных (≥6 баллов по EDSS). Наиболее злокачественным течением отличается болезнь Марбурга – острое начало с преобладанием поражения ствола мозга, быстрое прогрессирование без ремиссий с летальным исходом в течение нескольких недель.

Транзиторно-прогредиентное течение характеризуется наличием единичного обострения и ремиссии, после которого развивается неуклонное прогрессирование заболевания и является вариантом вторично-прогрессирующего течения РС.

Прогредиентно-рецидивирующее течение характеризуется прогрессированием с самого начала заболевания с четко выраженными обострениями с полным или частичным восстановлением до исходного уровня и является вариантом первично-прогрессирующего течения РС.

РС с ранним (до 16 лет) и поздним (старше 50 лет) началом – в течение последних лет число подобных наблюдений увеличилось. В детском возрасте (2-10% больных) более характерно значительное преобладание девочек, ремиттирующее течение, поражение ствола мозга. При начале в возрасте старше 50 лет (5% больных) чаще отмечается первично-прогредиентное течение, преобладание спинальной симптоматики.

Редкими являются варианты с преобладанием мозжечковой симптоматики, течение по типу опухоли головного или спинного мозга (при наличии очагов большого размера).

Спинальная форма РС поражение исключительно спинальной локализации встречается редко, как правило у таких больных выявляются субклинические очаги демиелинизации в головном мозге с помощью МРТ или ВП.

Существует несколько заболеваний, нозологическая принадлежность которых дискутируется: некоторыми авторами они рассматриваются как особые формы РС, другие считают их отдельными нозологическими единицами:

Оптикомиелит Девика – характеризуется сочетанным поражением зрительных нервов и спинного мозга (чаще в нижнешейном – верхнегрудном отделах), злокачественным прогрессирующим течением, чаще встречается в странах Юго-Восточной Азии, Японии, Африке.

Концентрический склероз Бало - встречается чрезвычайно редко, начинается как правило в молодом возрасте, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с образованием больших очагов демиелинизации в полушариях, в которых чередуются участки полной и частичной демиелинизации в виде концентрических областей.

Ретробульбарный неврит – при длительном наблюдении показано, что РС развивается в течение 15 лет у 83% больных, перенесших атаку оптического неврита; выявлена патогенетическая общность РС и ретробульбарного неврита (данные иммунологических и МРТ исследований, а также ВП).

Следует отметить, что в настоящее время практически утрачивает смысл выделение церебральной, спинальной и цереброспинальной форм РС, т.к. при преобладании спинальной или церебральной симптоматики с помощью дополнительных исследований выявляются латентные очаги в головном или спинном мозге, т.е. фактически всегда имеется цереброспинальная форма заболевания.

Диагностика РС

Несмотря на появление в течение последних десятилетий тонких информативных методов, основой диагностики РС остаётся анализ особенностей клинической картины заболевания. Для клинического обоснования диагноза РС наибольшее значение имеет многоочаговый характер поражения ЦНС (вовлечение в патологический процесс нескольких проводящих систем) и волнообразное хроническое течение заболевания, т.е. диссеминация в месте и времени. Поскольку не всегда имеющиеся клинические признаки заболевания удовлетворяют указанным требованиям, предложен ряд диагностических критериев, имеющих в зависимости от вероятности подтверждения диагноза градации “достоверный”, “вероятный” и “возможный” РС. Как правило, современные диагностические критерии включают не только клинические, но и инструментальные данные (МРТ, ВП, иммунологические исследования). К числу наиболее применяемых как в практической, так и в научной работе относятся критерии Ch. Poser (1983), включающие только две градации – «достоверный» и «вероятный» РС (табл. 2).

В то же время в диагностические критерии включены данные исследования СМЖ, ВП, нейровизуализации (МРТ), в связи с чем выделена градация “лабораторно подтверждённого РС”. Отмечается, что при диагностике достоверного РС два обострения должны поражать разные отделы ЦНС, продолжаться не менее 24 часов и их появление должно быть разделено интервалом в месяц. Очаги, выявляемые параклинически, могут не иметь клинических проявлений.

В последние годы предложены обновлённые диагностические критерии РС, также включающие не только клинические данные, но и результаты дополнительных методов диагностики (McDonald et al., 2001, Thompson et al. 2002)

Диагностические критерии по Позеру:

Категория	Количество обострений	Клинически выявленные очаги	Пара- клинически выявленные очаги		Олиго-клональныеIgG в СМЖ
Достоверный РС вариант А вариант В	2 2	2 1 и 1		- -
Лабораторно подтверждённый достоверный РС вариант А вариант В вариант С	2 1 1	1 или 1 2 1 и 1		+ + +
Вероятный РС вариант А вариант В вариант С	2 1 1	1 2 1 и 1		- - -
Лабораторно подтверждённый вероятный РС	2	-	-		+

Диагностические критерии по Макдональду:

Клинические проявления(атаки)	Объективные очаги на МРТ	Дополнительные данные, необходимые для постановки диагноза PC
2 и более	2 и более	Не требуются; достаточно клинических проявлений (дополнительные признаки желательны, но должны соответствовать рассеянному склерозу)
2 и более	1	Рассеянность очагов в пространстве на МРТ или положительные данные ликвора и 2 и более очагов на МРТ, соответствующие рассеянному склерозу или ожидать следующей клинической атаки с другими клиническими проявлениями
1	2 или более	Рассеянность очагов во времени на МРТ или вторая клиническая атака
1 (моносимптомный дебют)	1	Рассеянность очагов в пространстве на МРТ или положительные данные ликвора и 2 или более очагов на МРТ, соответствующие рассеянному склерозуИ Рассеянность очагов во времени на МРТ или вторая клиническая атака
0 (прогрессирующая симптоматика2)	1	Положительный ликвор И Рассеянность очагов в пространстве на МРТ: 9 и более очагов в режиме Т2 - или 2 или более очагов в спинном мозге - или 4-8 очагов в головном мозге и 1 очаг в спинном мозге - или положительные ЗВП в сочетании с 4-8 очагами в головном мозге и 1 спинальным очагом И Рассеянность очагов во времени на МРТ или продолжающееся в течение года прогрессирование заболевания

Дополнительные методы в диагностике РС.

Лабораторные методы

Среди иммунологических показателей значение придаётся исследованию уровня Ig класса G в ликворе, а также индексу IgG, характеризующему состояние проницаемости ГЭБ, включающему соотношение IgG в СМЖ и сыворотке крови и альбумина СМЖ и сыворотки, отнесённым друг к другу (в норме ≤ 0,7).

Характерным считается выявление олигоклональных IgG в СМЖ (у 85-95% больных с достоверным РС), а также лёгких (λ-типа) цепей Ig. Определённое значение для оценки фазы заболевания имеет выявление клонов Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина, активированных Т-клеток, растворимых молекул адгезии, определение цитокинов, продуктов распада миелина и других маркеров воспалительного и аутоиммунного процесса. Однако при оценке результатов любых иммунологических исследований следует иметь ввиду их неспецифический характер – аналогичные изменения могут наблюдаться при различных нейроинфекциях, СПИДе и других заболеваниях.

МР-томография и спектроскопия.

МРТ является наиболее информативной для подтверждения многоочагового характера поражения ЦНС (диссеминация в месте), хотя выявляемые при этом изменения также не являются специфическими для РС и могут наблюдаться при различных других заболеваниях. Очаги демиеленизации выявляются как участки, имеющие пониженную плотность (гипоинтенсивные) на Т1-взвешенном изображении и повышенной плотности (гиперинтенсивные) – на Т2-взвешенном изображении. Очаги могут иметь различные размеры, чаще овальную форму, иногда - сливаться друг с другом. Для диагностического использования данных МРТ при многоочаговом поражении головного мозга применяются критерии F.H.Fazekas (1988): наличие не менее 3-х областей с повышенной интенсивностью сигнала на Т2-взвешенных изображениях, две из них должны находиться в перивентрикулярном (супратенториальном) пространстве и по крайней мере одна – субтенториально, при этом размеры очагов должны быть более 5 мм в диаметре.

Для острой фазы или обострения заболевания характерно накопление в зоне активных очагов демиелинизации парамагнитных контрастных препаратов, что свидетельствует о повышении проницаемости ГЭБ, наличии воспаления и отёка.

Диагностические критерии РС по данным МРТ: МРТ-критерии «диссеминации очагов в месте» наличие 3 пунктов из 4 нижеследующих: 1 очаг, накапливающий контраст или 9 гиперинтенсивных очагов в Т2 режиме при отсутствии очагов, накапливающих контраст 1 или более субтенториальный очаг. 1 или более очаг вблизи коры головного мозга. 3 или более перивентрикулярных очага При этом 1 спинальный очаг может заменять 1 церебральный. Очаги должны быть более 3 мм в диаметре. Спинальные очаги не должны вызывать утолщения спинного мозга, распространяться более, чем на 2 сегмента, и занимать весь поперечник спинного мозга. МРТ критерии «рассеянности во времени» накопление контраста через 3 или более месяца в очагах, не соответствующих предшествующей атаке. Или если накопление контраста отсутствует, следует повторить исследование ещё через 3 месяца. Выявление новых очагов в Т2 или накопление контраста свидетельствует о «рассеянности во времени».

МР спектроскопия – перспективный метод, позволяющий выявить содержание различных метаболитов в ЦНС (N - ацетиласпартат, креатин, фосфокреатин, глутамат, глюкоза, лактат, липиды), что даёт представление о фазе патологического процесса, в частности помогает оценить степень повреждения аксонов).

Следует помнить, что МРТ-изменения при РС далеко не всегда коррелируют с клинической картиной заболевания и выраженностью функциональных нарушений.

Вызванные потенциалы головного мозга

ВП – метод регистрации биоэлектрической активности головного мозга в ответ на определённые виды стимуляции, основанный на выделении полезного сигнала из ЭЭГ в результате многократного повторения стимула с параллельной регистрацией ЭЭГ и её математической обработкой. Полученная таким образом кривая, включающая ряд пиков, имеющих определённую латентность, длительность, направление и последовательность, отражает прохождение нервного импульса по различным структурам нервной системы и позволяет оценивать анатомическое и функциональное состояние этих структур. В зависимости от характера стимуляции и способа регистрации сигнала различают зрительные (ЗВП), слуховые (СВП или коротколатентные стволовые ВП - КСВП), соматосенсорные (ССВП) ВП.

Поскольку основной патофизиологических нарушений функционирования ЦНС при РС является нарушение процесса проведения нервных импульсов в результате повреждения миелиновых оболочек, исследование ВП позволяет выявить увеличение латентного периода основных пиков, снижение их амплитуды, деформацию вплоть до полного исчезновения. Показано, что при исследовании всех трёх видов ВП изменения регистрировались у 95,3% больных с достоверным РС и в 60% – при вероятном и возможном РС. Использование ВП позволяет выявить также и клинически бессимптомные очаги у больных РС. Выявить субклинические формы моторного дефицита, связанного с нарушением функционирования пирамидной системы, позволяет изучение мышечного ответа на транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС).

Офтальмологическое исследование

Хотя офтальмологические изменения обычно нельзя отнести к ранним проявлениям РС, это исследование традиционно широко используется при диагностике данной патологии, а при длительности заболевания несколько лет нарушения на глазном дне выявляются практически у всех больных. Снижение остроты зрения различной степени выраженности является одной из наиболее частых жалоб больных. В то же время, нарушение остроты зрения при РС является одним из наиболее нестойких симптомов. Расстройства полей зрения представлены их сужением, проявляющимся ранее всего на зелёный и красный цвета, центральными и парацентральными скотомами. По прошествии определённого времени с момента заболевания развивается картина нисходящей атрофии зрительных нервов, офтальмоскопически проявляющаяся побледнением их диска, как правило, начинающимся с височной половины, а затем сужением артерий и дистрофическими изменениями в макуле.

Более редкими офтальмоскопическими нарушениями, наблюдающимися обычно в острой стадии оптической нейропатии, являются гиперемия дисков зрительного нервов, стёртость их границ, в редких случаях – картина застойного глазного дна вследствие отёка.

Как указывалось выше, часто имеется значительное несоответствие объективно определяющихся офтальмологических нарушений и функционального состояния зрительной системы. Поэтому для более адекватного суждения о степени повреждения зрительных путей целесообразно офтальмологическое исследование сочетать с анализом зрительных ВП, а при картине клинически изолированной оптической нейропатии большую помощь может оказать МРТ – исследование.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Разнообразные симптомы, встречающиеся при РС, не являются патогномоничными и могут встречаться при различных других заболеваниях, также имеющих прогрессирующее или ремиттирующее течение (с этим связано классическое определение РС как “органического хамелеона”). Поэтому при диагностике РС целесообразно придерживаться тактики, заключающейся в первоочередном исключении всех других возможных причин имеющейся симптоматики и лишь после этого предположении о данном заболевании. В клинически сложных случаях необходимо использовать данные дополнительных методов исследования, подтверждающих диссеминацию процесса в месте и времени и его аутоиммунный характер. Однако следует помнить о проблемах, которые могут возникнуть в связи с переоценкой параклинических данных, особенно МРТ, т.к. многоочаговые изменения в головном мозге могут возникать при разнообразной другой патологии.

В ряде случаев возникает необходимость дифференцировать РС от других демиелинизирующих заболеваний ЦНС:

1. Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) – острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее как правило, после перенесенной вирусной (реже – бактериальной или микоплазменной) инфекции или иммунизации (чаще против коклюша, кори, краснухи, антирабических прививок). В клинической картине нередко присутствуют явления интоксикации, общемозговые симптомы, менингеальный синдром, эпилептические припадки. Течение обычно монофазное, без обострений. Первая атака РС и ОРЭМ клинически и МР-томографически трудноразличимы (хотя на МРТ более характерно образование крупных сливных очагов, большее вовлечение серого вещества головного мозга, явления отёка); изменения в ликворе при обоих заболеваниях также аналогичны. Решающее значение в установлении диагноза имеет динамического наблюдение, при котором выявляется отсутствие обострений и прогрессирования процесса.

2. Подострый склерозирующий панэнцефалит van Bogaert – редкое заболевание, связанное с длительной персистенцией в организме вируса кори. Болеют чаще дети и лица молодого возраста. Клинические проявления включают вначале астению, личностные и психические нарушения, затем – расстройство высших мозговых функций, гиперкинезы, эпилептические припадки, вегетативную дизрегуляцию, деменцию. В течение нескольких месяцев как правило развивается кома, а затем – летальный исход.

3. Лейкоэнцефалит Schilder (диффузный склероз) – возникает как в детском возрасте, так и у взрослых. Характеризуется распространённой демиелинизацией, иногда с переходом через мозолистое тело на противоположное полушарие, гиперплазией глии и выраженными воспалительными изменениями. Типичным является развитие эпилептического синдрома, изменений поведения, психических нарушений, парезов, гиперкинезов, атаксии, зрительных расстройств, деменции, псевдобульбарных нарушений. Течение неуклонно прогрессирующее, длительность заболевания 1-2 года.

4. Центральный понтинный миелинолиз – возникает на фоне хронических заболеваний печени, почек, алкоголизма и характеризуется распадом миелина в стволе головного мозга. Клинически отмечается тяжёлое коматозное состояние, симптомы поражения

мозгового ствола, заканчивается летальным исходом в течение нескольких недель.

Следует также иметь в виду возможность врождённой дефектности формирования миелина (миелинопатии), его повреждения в результате интоксикаций и метаболических нарушений, соматических заболеваний.

Лечение должно быть комплексным и проводиться в соответствии со следующими принципами:

 В активной фазе лечение должно быть направлено на уменьшение продолжительности обострения и выраженности неврологических нарушений, стабилизацию состояния больного

 Воздействие на патологический процесс для предупреждения возникновения дальнейших возможных обострений

 Симптоматическая терапия. Цель симптоматической терапии – поддержание и коррекция функций повреждённых систем, компенсация имеющихся нарушений.

 Медицинская, психологическая и социальная реабилитация.

Патогенетические лечение включает несколько направлений:

 применение средств, способствующих быстрому выходу из обострения при ремиттирующем и ремиттирующе-прогрессирующем течении (кортикостероиды, плазмаферез, цитостатики, возможно в сочетании с ангиопротекторами, антиагрегантами, антиоксидантами)

 назначение препаратов, уменьшающих частоту и выраженность обострений (иммуномодуляторы: бета-интерфероны, копаксон)

 препараты, замедляющие развитие необратимого неврологического дефицита при первично и вторично-прогрессирующем РС (бетаферон, ребиф).

Лечение обострения РС.

Для лечения активной фазы РС применяются кортикостероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, солумедрол, гидрокортизон, дексаметазон, солу-кортеф, депо-медрол), АКТГ (синактен-депо).

Кортикостероиды оказывают иммуносупрессивное, противовоспа-лительное, противоотёчное действие, снижают проницаемость ГЭБ.

Выбор конкретного препарата, его дозировка и способ введения зависят от тяжести обострения. В настоящее время предпочтение отдаётся назначению высоких доз кортикостероидов в течение короткого времени (“пульс-терапия”), что позволяет достичь максимального эффекта при менее выраженном побочном действии. При обострениях назначают от 500 до 1000-2000 мг метилпреднизолона на 400-500 мл физиологического раствора хлорида натрия ежедневно или через день – в течение 3-5 дней с последующим переходом на пероральный приём преднизолона в дозе 1-1,5 мг/кг через день (4-5 приёмов) и постепенным снижением дозы на 5 мг каждый последующий приём. Возможно внутримышечное введение дексаметазона, начиная с дозы 24-32 мг/сут с постепенным снижением на 4 мг/сут. При ретробульбарной нейропатии возможно парабульбарное введение дексаметазона. Синактен-депо назначают по 1 мл в/м в течение 3-х дней. Затем по 1 мл в/м через два дня на третий, всего 10-20 мл на курс лечения.

При проведении кортикостероидной терапии следует иметь в виду, что для коррекции побочных эффектов необходимо назначать диету, богатую калием, калийсберегающие диуретики, гастропротекторы, препараты кальция, контролировать АД, уровень глюкозы в крови, состояние желудочно-кишечного тракта, костной ткани и др.

Одновременно с кортикостероидами или изолированно от них возможно назначение плазмафереза, сорбционных методов лечения.

При тяжёлом прогрессирующем течении РС и резистентности к другим видам лечения возможно проведение иммуносупрессивной терапии с использованием циклофосфамида, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина А, циклофосфана, тотальное облучение лимфоцитов, однако данный вариант лечения сопряжён с риском развития серьёзных токсических осложнений.

Предупреждение обострений.

В течение последних десятилетий в клиническую прктику были внедрены препараты, достоверно изменяющие течение РС, применение которых приводит к уменьшению количества обострений, их выраженности и длительности, замедлению темпов прогрессирования заболевания и нарастания неврологического дефицита. К препаратам данной группы относятся прежде всего бета-интерфероны и глатирамер-ацетат (копаксон).

Бета-интерфероны подавляют продукцию провоспалительных и стимулируют синтез противовоспалительных цитокинов иммуноцитами, уменьшают проницаемость ГЭБ, повышают уровень нейротрофических факторов, участвующих в ремиелинизации. В настоящее время прошли клинические испытания и разрешены к применению следующие бета-интенрфероны:

Авонекс (бета-интерферон-) – назначается по 6 млн. МЕ (30 мкг) внутримышечно 1 раз в неделю.

Бетаферон (бета-интерферон -1) – вводится в дозе 8 млн. МЕ (250 мкг) подкожно через день.

Ребиф (бета-интерферон-1) – применяется в двух дозировках: 6 млн. МЕ (22 мкг) или 12 млн. МЕ (44 мкг) подкожно 3 раза в неделю.

Копаксон – синтетический препарат, состоящий из 4-х аминокислот: глютамин, лизин, аланин, тирозин. Этот аминокислотный комплекс сходен с одним из фрагментов основного белка миелина. Полагают, что копаксон вызывает подавление аутоиммунного ответа на основной белок миелина, конкурентно связываясь с рецепторами активированных лимфоцитов. Вводится ежедневно подкожно в дозе 20 мг.

Показаниями для назначение бета-интерферонов и копаксона является ремиттирующее или вторично-прогрессирующее течение РС с обострениями при инвалидизации, не превышающей 5-6,5 баллов по EDSS. Авонекс может применяться и после первого эпизода неврологических нарушений, расцененных как дебют РС. При применении бета-интерферонов нередки общие побочные реакции в виде гриппоподобного синдрома, купирующегося приёмом пентоксифиллина, парацетамола или НПВС. Возможны также местные явления в виде покраснения, уплотнения, зуда и боли в месте инъекции. Оптимальной является длительность лечения на протяжении нескольких лет.

Иммуноглобулин G – применяется в дозе 0,2-0,4 г/кг внутривенно капельно в течение 3-5 дней, затем – 1 раз в 1-2 месяца в течение 6-12 месяцев. Считают, что он способствует подавлению деструкции миелина и ремиелинизации.

Изучаются возможности терапевтического применения альфа-интерферонов. Дальнейшая разработка новых методов патогенетической терапии проводится в следующих направлениях: разработка новых препаратов с иммуносупрессивныи и противовоспалительным действием неселективного характера. Другой подход заключается в разработке средств, механизм действия которых специфичен для аутоиммунного процесса при РС:

 модуляция цитокинового статуса

 применение средств, воздействующих на образование тримолекулярного комплекса, т.е. на начальную стадию специфического иммунопатологического процесса;

 снижение уровня экспрессии молекул антигенпредставления и адгезии – ключевых молекул, участвующих в запуске воспалительного процесса в ЦНС;

 селективное подавление роста специфичных к антигенам мозга клонов Т-клеток

 стимуляция процессов ремиелинизации.

Симптоматическая терапия.

Позволяет уменьшить выраженность имеющихся неврологических нарушений, предупредить осложнения, способствует максимально длительному сохранению способностей больного к профессиональной деятельности, самообслуживанию, социальной активности. При проведении симптоматического лечения важно оптимальным образом сочетать фармакотерапию и нелекарственные методы. К числу наиболее часто встречающихся синдромов, требующих коррекции относятся:

• повышение мышечного тонуса. Для коррекции используют миорелаксанты: мидокалм, баклофен, сирдалуд, дантролен. При этом целесообразно использование дозировок, уменьшающих спастичность, не не усиливающих мышечную слабость. Иногда при тяжёлых локальных мышечных спазмах применяют инъекции ботулинического токсина А (ботокс, диспорт).

• интенционное дрожание – относится к числу симптомов, плохо поддающихся коррекции. В определённой степени уменьшить его выраженность может назначение пиридоксина, бета-блокаторов, трициклических антидепрессантов. При постуральном треморе используются гексамидин, клоназепам.

• при головокружении показано назначение бетасерка в дозе 8-16 мг 3 раза в день в течение 6-8 недель.

• при нарушении функций тазовых органов необходимо учитывать тип расстройств функций мочевого пузыря. При гиперрефлексии детрузора (гиперактивный мочевой пузырь) эффективно назначение антихолинэргических препаратов (оксибутинина гидрохлорид, детрузитол, пропантелина бромид), возможно их сочетание с трициклическими антридепрессантами (амитриптилин, имипрамин) и мышечными релаксантами. При превалировании недостаточности сфинктера эффективно использование - адреноблокаторов: альфузозин, доксазозин, тамсулозина гидрохлорид.

• при наличии аффективных расстройств выбор препаратов зависит от направленности нарушений: при депрессии используют антидепрессанты (флуоксетин, золофт, трициклические); при преобладании тревожных расстройств целесообразно назначение транквилизаторов, комплексных растительных седативных препаратов. Астенические нарушения корригируются назначением амантадина, энериона. Во всех случаях целесообразно проведение психотерапии.

• для коррекции нарушений когнитивных функций, двигательных расстройств, астении и другого неврологического дефицита назначают ноотропы, активаторы метаболизма, антиоксиданты (церебролизин, актовегин, карнитин, мексидол, препараты липоевой кислоты, витамины группы В, Е, эссенциале, аскорбиновая кислота и др.).

В комплексном лечении широко используются физиотерапия, ГБО, массаж, ЛФК, водолечение.

У малоподвижных больных большое значение имеет профилактика пролежней, дыхательных нарушений, остеопороза, урологических инфекций.

Большое значение для пациентов имеет возможно более длительное поддержание возможности заниматься активной, в том числе и профессиональной, деятельностью, сохранение способности к самообслуживанию, и функциональной независимости, чему способствует разработка индивидуальной программы медико-социальной реабилитации.