Экзаменационные задачи

1. У пациента обнаружили отсутствие соляной кислоты в желудочном соке, но способность синтезировать и секретировать пепсиноген у больного сохранена. Как это отразится на пищеварениии переваривании белков пищи?

а) Кислота в просвете желудка изменяет конформацию пепсиногена, таким образом, он может самостоятельно расщепиться и превратиться в активную эндопротеазу – пепсин. Следовательно без HCl не будет образовываться пепсин и будет нарушено расщепление белков, имеющих пептидные связи между ароматическими АК (тирозин, фенилаланин и триптофан) и между аминогруппами и карбоксигруппами лейцина, глутамат и тд.

Из-за накопления белка начнутся бродильные процессы, которые приведут к вспучиванию живота, метеоризмом, болями, вызванными чрезмерным количеством газов в кишечнике.

Белки усваиваются не полностью, оставляя после себя в желудке промежуточные продукты распада, оказывающие на организм токсическое воздействие. Накопление их вместе с другими отходами метаболизма снижает сопротивляемость иммунной системы и способствует возникновению онкологических заболеваний.

б) Кислота в желудке обеспечивает бактерицидный эффект. При недостаточности кислоты защита заметно ослабевает и в кишечник вместе с пищей могут беспрепятственно попадать микроорганизмы, нарушающие его микрофлору.

в) Пониженная кислотность отрицательно влияет на моторику желудка и кишечника, что может проявляться в виде упорных запоров, не устраняемыми нормализацией режима питания и, нередко, гнилостным запахом изо рта.

2. У ребенка обнаружена болезнь Гирке, причиной которой является дефект глюкозо–6– фосфатазы в печени. Какие нарушения метаболизма гликогена при этом наблюдаются? Будет ли происходить в данном случае: синтез гликогена в печени после еды, мобилизация гликогена и выход в кровь глюкозы в постабсорбтивном периоде?

Гликогеноз I типа (болезнь фон Гирке) обусловлен аутосомно-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы (еще одно название – гепаторенальный гликогеноз). Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени.

Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия, и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

При болезни Гирке сохраняется способность к преобразованию глюкозы в гликоген и депонированию последнего в тканях различных органов, в основном печени. Однако теряется способность к обратному переходу гликогена в глюкозу.

Дефосфорилирование с участием глюкозо-6-фосфатазы является ключевой реакцией не только гликогенолиза, но и глюконеогенеза, который при болезни Гирке также прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата. Возникновение устойчивой гипогликемии приводит к постоянной повышенной секреции глюкагона как стимулятора гликогенолиза.

Глюкагон оказывает сильное инотропное и хронотропное действие на миокард вследствие увеличения образования цАМФ. Результатом является повышение артериального давления, увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Высокие концентрации глюкагона вызывают сильное спазмолитическое действие, расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности кишечника, не опосредованное аденилатциклазой.

В итоге печень увеличивается, развиваются почечная и печеночная недостаточность

Какие ещѐ гликогенозы вы знаете?

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, 10% всех гликогенозов) – поражаются все гликогенсодержащие клетки из-за отсутствия лизосомальной α1,4-глюкозидазы (мальтазы). Происходит накопление гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание является наиболее злокачественным. Больные умирают в грудном возрасте из-за кардиомегалии и тяжелой сердечной недостаточности.

Гликогеноз III типа (болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз) – это аутосомнорецессивный дефект амило-α1,6-глюкозидазы, "деветвящего" фермента, гидролизующего

α1,6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Характерна гепатомегалия, умеренная

задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия. При гликогенозе IV типа (болезнь Андерсена, 1% всех гликогенозов), связанного с

дефектом ветвящего фермента - амило-α-1,4-α-1,6-гликозилтрансфераза, образуется гликоген с короткими цепочками и резко уменьшается скорость гликогенолиза.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля, 1% всех гликогенозов) – отсутствие мышечной фосфорилазы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, 25% всех гликогенозов), связан с дефицитомпеченочной фосфорилазы гликогена. При этом отсутствует мобилизация гликогена, развивается гепатомегалия и гипогликемия.

3. Какие тесты используются в клинике для ранней диагностики сахарного диабета? Как связанопостроение сахарной кривой с толерантностью к глюкозе? Как проводят этот тест?

□

Рутинные лабораторные тесты:

●глюкоза (кровь, моча)

●кетоны

●глюкозотолерантный тест

●HbA1c

●Фруктозамин

●Микроальбумин

●Креатинин в моче

●Липидный профиль

Дополнительные лабораторные тесты:

●определение АТ к инсулину

●определение С-пептида

●определение АТ к островкам Лангенгарса

●определение АТ к тирозинфосфатазе (IA2)

●определение АТ к декарбоксилазе глутаминовой кислоты

●определение лептина, грелина, резистина, адипонектина

●HLAтипирование□

Глюкозотолерантный тест

Тест толерантности к глюкозе заключается в приеме внутрь или внутривенном введении глюкозы натощак. Существуют три разновидности перорального теста — прием 50г или 100г

глюкозы и двойная сахарная нагрузка. Для более точной дозировки рекомендуется давать нагрузку, исходя из соотношения 1 г глюкозы на 1 кг веса больного. При отсутствии глюкозы можно давать сахарозу (пищевой сахар).

При оценке теста исходят из следующих представлений:

●начальный подъем сахарной кривой отражает интенсивность рефлекторного возбуждения симпатической нервной системы при попадании глюкозы в пищеварительный тракт. Он характеризует как возбудимость этих отделов иннервации, так и интенсивность гликогенолиза в печени,

●дальнейший подъем содержания глюкозы обусловлен ее всасыванием из кишечника

иопределяется быстротой всасывания углеводов, гликогенсинтезирующей функцией печении всех остальных периферических органов,

●нисходящее колено гликемической кривой (гипогликемическая фаза) является следствием возбуждения блуждающего нерва, контролирующего продукцию инсулина, зависит от функции поджелудочной железы, отражает усиление утилизации глюкозы и гликогенообразования. Последняя точка на гликемической кривой обусловлена состоянием равновесия всех участвующих систем организма.

При проведении глюкозотолерантного теста необходимо соблюдать следующие условия:

●обследуемые в течение не менее трех дней до пробы должны соблюдать обычный режим питания (с содержанием углеводов > 125—150 г в сутки) и придерживаться привычных физических нагрузок;

●исследование проводят утром натощак после ночного голодания в течение 10-14 часов (в это время нельзя курить и принимать алкоголь);

●во время проведения пробы пациент должен спокойно лежать или сидеть, не курить, не переохлаждаться и не заниматься физической работой;

●тест не рекомендуется проводить после и во время стрессовых воздействий, истощающих заболеваний, после операций и родов, при воспалительных процессах, алкогольном циррозе печени, гепатитах, во время менструаций, при заболеваниях ЖКТ с нарушением всасывания глюкозы;

●перед проведением теста необходимо исключить лечебные процедуры и прием лекарств (адреналина, глюкокортикоидов, контрацептивов, кофеина, мочегонных тиазидного ряда, психотропных средств и антидепрессантов);

●ложнопозитивные результаты наблюдаются при гипокалиемии, дисфункции печени, эндокринопатиях.

4. При сахарном диабете усиливается β-окисление жирных кислот, что приводит к избыточному образованию и накоплению ацетил-КоА. Какова дальнейшая судьба ацетилКоА? Как утилизируетсяэтот продукт? Недостаток действия какого гормона вызывает этот процесс?

Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обусловливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление ацетил-SКоА, что при нехватке инсулина стимулирует образование кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При сахарном диабете концентрация кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает 350 мг% (норма 2 мг% или 0,1-0,6 ммоль/л).

Понимание такого способа регуляции позволяет понять причину синтеза кетоновых тел и кетоацидоза при декомпенсации сахарного диабета I типа и при голодании. При указанных нарушениях в печени активирован процесс глюконеогенеза, т.е. образования глюкозы из оксалоацетата и других метаболитов, что влечет за собой снижение количества оксалоацетата. Одновременная активация окисления жирных кислот и накопление ацетил-SКоА запускает резервный путь утилизации ацетильной группы – синтез кетоновых тел. В организме при этом развивается закисление крови с характерной клинической картиной: слабость, головная боль, сонливость, снижение мышечного тонуса, температуры тела и артериального давления

5. У больного нарушен отток желчи из желчного пузыря вследствие желчно-каменной болезни. К нарушению каких процессов это приводит? Укажите роль желчных кислот в метаболизме липидов. Какой гиповитаминоз сопровождает недостаток желчных кислот?

К нарушению каких процессов это приводит?

●Приводит к нарушению переваривания жиров Укажите роль желчных кислот в метаболизме липидов.

●эмульгирование для последующего воздействия липазой

●уменьшает поверхностное натяжение, что препятствует сливанию капель жира

●образование мицелл, способных всасываться

●усиливает перистальтику кишечника

●обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов

Какой гиповитаминоз сопровождает недостаток желчных кислот?

● гиповитаминоз витамина C, поскольку аскорбиновая кислота вместе с 7alpha-гидроксилазой участвует в синтезе желчных кислот

6. После еды внешний вид сыворотки крови изменяется, она выглядит мутной, что объясняется присутствием большого количества липопротеинов. Как они называются, где они образуются и что эти липопротеины переносят? Почему их липидный состав отличается от липидного состава пищи?

Как они называются, где они образуются и что эти липопротеины переносят?

1. Хиломикроны- синтезируются клетками кишечника и секретируются в лимфатические сосуды, после чего попадают в кровь

2. Хиломикроны и ЛПОНП ответственны, в первую очередь, за транспорт жирных кислот в составе ТАГ.

Почему их липидный состав отличается от липидного состава пищи?

1. Так как внутри энтероцита происходит ресинтез ТАГ

9. При хронической патологии печени и кишечника у больных нарушено всасывание продуктов переваривания липидов. Дефицит каких витаминов сопровождает нарушение этого процесса?

Произойдет нарушение всасывание жирорастворимых витаминов - A, D, E, K. Они будут проходить транзитом и выводится с калом.

Почему? Жирорастворимые витамины не будут всасываться в кишечнике (из-за патологии кишечника). Из-за этого у нас не будет происходить накопление жирорастворимых витаминов в печени (они локализуются в печени совместно с ТАГ).

10. Снижение концентрации карнитина в клетках скелетных мышц возникает в результате дефекта ферментов участвующих в его синтезе. При этом у таких пациентов снижена способность выполнять физическую работу. В каком ключевом метаболическом процессе участвует карнитин? Какая связь между концентрацией карнитина и уровнем образования АТФ в клетках скелетных мышц? Предложите способ коррекции данного нарушения.

Карнитин участвует в переносе жирных кислот через мембрану митохондрий, активируя бетаокисление жирных кислот. При его недостатке уменьшается выработка АТФ и страдает энергообеспечение мышечной ткани.

Коррекция: Терапия представляет собой специальную диету с низким содержанием жирных кислот с длинной цепочкой. Терапия кортикостероидами может активировать транспорт жирных кислот. В некоторых случаях специфическая терапия большими дозами L-карнитина перорально позволяет преодолеть интестинальный барьер. У некоторых пациентов улучшение наступает на фоне приема рибофлавина, в некоторых случаях эффективен пропранолол (бета-адреноблокатор)

11. Больной перенес операцию аортокоронарного шунтирования из-за масштабного атеросклероза коронарных артерий. При выписке из стационара врач рекомендовал ему препараты, размыкающие энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот. Объясните биохимические механизмы, лежащие в основе эффекта такого лечения.

Энтеропатическая циркуляция - заключается в непрерывном движении желчных кислот из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбции большей части желчных кислот в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток.

При атеросклерозе наблюдается повышение уровня холестерина, триглицеридов. В интиме сосудов происходит отложение липидов, среди них много холестерина.

Пациенту назначили препараты, размыкающие энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот для того, чтобы увеличить выведение желчных кислот из организма. Это необходимо, потому что для синтеза желчных кислот необходим холестерин (следовательно, чем больше желчных кислот будет выводиться из организма, тем больше холестерина потребуется для синтеза новых молекул ЖК и тем меньше холестерина будет откладываться на внутренней стенке сосудов).

Для размыкания энтерогепатической циркуляции жирных кислот использую препараты, которые в кишечнике адсорбируют желчные кислоты, тем самым выводя их с фекалиями.

12. Мужчина 40 лет с нервно-психическим расстройством, и необъяснимыми болями в животе был доставлен в больницу. Моча этого пациента была проверена на наличие порфобилиногенов. Тест оказался положительным. О каком заболевании идет речь?

Скорее всего у больного острая порфирия (самый распространенный вид острой порфирии - острая перемежающаяся порфирия). Развитие острых порфирий обусловлено дефицитом некоторых ферментов биосинтеза гема, это приводит к накоплению в организме предшественников гема, что приводит к возникновению приступов, сопровождающихся болями в животе и нервно-психическими расстройствами.

Диагноз основывается на повышенных уровнях предшественников порфиринов – дельтааминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче во время приступов.

Острые порфирии включают, в порядке уменьшения распространенности:

●Острая перемежающаяся порфирия (ОПП)

●Смешанная порфирия (СП)

●Наследственная копропорфирия (НКП)

●Порфирия вследствие дефицита дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAD) (крайне редкая)

Симптомами острых порфирий являются нейровисцеральные проявления: поражение нервной системы, боли в животе или оба этих явления вместе. Моча имеет красный или красно-коричневый цвет (только во время приступа, до приступа все было в норме).

Боль бывает мучительной и не соответствует напряжению мышц брюшной стенки или другим данным физикального обследования. Она связана с токсическим поражением висцеральных нервов или ишемией органов вследствие местной вазоконстрикции.

Поражаться могут все отделы периферической нервной системы и центральной нервной системы. Повреждения центральной нервной системы могут проявляться судорогами или психическими отклонениями (например, апатией, депрессией, возбуждением и даже явным психозом).

Приступы купируют введением глюкозы или (в более тяжелых случаях) внутривенным введением гема. При необходимости проводят симптоматическую терапию, включая применение анальгетиков.

13. Родители дошкольника обратились к врачу с жалобами на быструю утомляемость ребенка. Гистологическое исследование биопсийной пробы скелетных мышц показало липидные включения и снижение концентрации карнитина в клетках. В чем причина утомляемости ребенка? Какой биохимический процесс нарушен? Предложите пути коррекции данного нарушения.

Причина гипоэнергетического состояния - недостаточная продукция энергии (АТФ). Это происходит изза отсутствия в катаболизме такого звена, как бетаокисление жирных кислот. Нарушен процесс транспорта жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий (из-за сниженной концентрации карнитина в клетке): не образуется ацилкарнитин и не переносится через мембрану митохондрий. Коррекция - пероральное введение препаратов L-карнитина.

14. У больных, страдающих гиповитаминозом В1, наблюдается метаболический ацидоз, вызванный повышением в крови лактата, а также симптомы, характерные для гипоэнергетического состояния (слабость, сонливость). Объясните причину нарушения энергетического обмена при таком гиповитаминозе.

Витамин B1 (коферментная форма - ТДФ) является коферментом таких ферментов, как: ПируватДГ, альфакетоглутаратДГ. ПируватДГ - первый фермент пируватдегидрогеназного комплекса. При его дефекте не утилизируется пируват и не синтезируется АцетилSKoa (=> нет субстрата для цитратсинтазы цикла Кребса => не идет ЦТК (еще и потому что не работает альфакетоглутаратДГ) => нет переносчиков электронов для дыхательной цепи => не синтезируется АТФ => гипоэнергетическое состояние). При этом пируват расходуется на другой метаболический процесс - синтез лактата (фермент - ЛактатДГ) (просто равновесие реакции смещается в сторону лактата, так как пирувата слишком много). В крови накапливается лактат, вызывая метаболический ацидоз.

15. У больного развивается воспалительное заболевание суставов и происходит потемнение мочи при контакте с воздухом. Какие вещества в моче при этом обнаруживаются, и что с ними происходит при контакте с воздухом? Как называется это заболевание?

Алкаптонурия. Дефект гомогентизат-оксидазы (аутосомно-рецессивное). Накапливается гомогентизиновая кислота. При контакте с воздухом окисляется и полимеризуется в меланиноподобное соединение.

С возрастом гомогентизиновая кислота, накапливается в соединительно-тканных образованиях, склерах и коже, вызывает шиферно-глубокий оттенок ушного и носового хрящей (охроноз), окрашивает одежду, контактирующую с потеющими участками тела (подмышки).

Из-за связывания гомогентизата с коллагеном ухудшается состояние соединительной ткани, что делает хрупкими хрящевые образования. После 30 лет развивается дегенеративный артрит позвоночника и крупных суставов (бедренные, коленные), межпозвонковые пространства сужены, снижается минеральная плотность костей. Может наблюдаться поражение почек и сердца.

16. У пациентов с хроническим гранулематозом заболевание проявляется фурункулезом и формированием абсцессов и гранулем во внутренних органах. В основе хронического гранулематоза лежит наследственный дефект NADPH-оксидазы нейтрофилов. Объясните молекулярный механизм развития заболевания.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – генетическое заболевание, связанное с дефектом фагоцитов, клеток иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток, из-за которого снижается их антимикробная активность.

В результате неспособности фагоцитов уничтожать микроорганизмы пациенты с ХГБ восприимчивык инфекциям, возбудителями которых являются некоторые бактерии и грибы. Это состояние также связано с чрезмерным скоплением иммунных клеток, называемые гранулемами (от которых происходит название болезни) в местах инфекции и очагах воспаления. Фагоциты у больных ХГБ могут нормально мигрировать в очаги инфекции, поглощать микробы-возбудители инфекции и даже выделять в фагосомы переваривающие ферменты и другие противомикробные вещества, однако у них отсутствует механизм продукции перекиси водорода и других окислителей. Поэтому фагоциты больных ХГБ могут защитить организм от некоторых видов инфекции, но не от инфекций, для борьбы с которыми совершенно необходима перекись водорода.

Фагоцитоз осуществляется микро- и макрофагами: нейтрофилами, моноцитами, тканевыми макрофагами, купферовскими клетками, остеокластами, клетками микроглии. Ведущую роль играет генерация этими клетками кислородных радикалов (супероксид анион-радикал) и оказываемый им бактерицидный эффект.

После того как микроб свяжется с рецепторами фагоцитирующих клеток, начинается образование пищеварительной вакуоли, или фагосомы. Вскоре с фагосомой сливаются лизосомы, в нейтрофилах их роль выполняют азурофильные гранулы. Микроорганизм разрушается, непереваренные остатки выбрасываются наружу.

Узнавание микроба резко изменяет метаболизм фагоцита, происходит его активация, выражающаяся в усилении поглощения кислорода. Это явление получило название "дыхательного" или "респираторного" взрыва. Потребление кислорода клеткой возрастает в 20-40 раз. При этом 90% потребляемого клеткой кислорода быстро превращается в супероксид анион-радикал под действием мембранного фермента НАДФН-оксидазы (NOX) и выделяется во внеклеточное пространство (цитотоксический эффект) или внутрь фаголизосомы (бактерицидный эффект).

Большая часть супероксид анион-радикала вне клетки спонтанно превращается в пероксид водорода. Другая часть супероксида превращается в H2O2 при участии супероксиддисмутазы (СОД), постоянно присутствующей в межклеточном пространстве, или бактериальной супероксиддисмутазы.

Одновременно, дегрануляция нейтрофила сопровождается высвобождением в фагосому еще одного фермента – миелопероксидазы (МПО), который с участием хлорид-иона атакует перекись водорода H2O2, образуя гипохлорную кислоту (HOCl) и гипохлорит-ион (ClO–).

При наличии в среде H2O2 и ионов Fe2+ может происходить реакция Фентона с образованием чрезвычайно активного гидроксил-радикала. Наличие одновременно железа, H2O2 и супероксид-анион-

радикала запускает реакцию Хабера-Вайса.

Кроме названных кислородных активных форм, фагоциты в состоянии атаковать бактерий при помощи оксида азота и пероксинитрита.

Для постоянного образования непрерывно распадающихся АФК требуется непрерывный приток НАДФН, ресинтез которого связан с окислением глюкозы в пентозофосфатном пути. Таким образом, для полноценного фагоцитоза требуется, чтобы клетка активно дышала (респираторный взрыв) и получала достаточное количество глюкозы.

Естественно, что атакующие бактерий АФК способны повредить и собственные клетки. Для этого в лейкоцитах присутствует глутатионовая антиоксидантная система, включающая глутатионпероксидазу и