глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы(пентозофосфатныйпуть),

2. Индукциявадипоцитахсинтезаглицеральдегидфосфат-дегидрогеназыисинтазыжирныхкислот.

3. РепрессиясинтезамРНК,например,дляФЕП-карбоксикиназы(глюконеогенез).

4. Обеспечиваетпроцессытрансляции,повышаяфосфорилированиепосерину рибосомального белка S6.

Оченьмедленныеэффекты(часы-сутки)

Оченьмедленныеэффектыреализуютмитогенезиразмножениеклеток.Например,кэтим эффектам относится

1. Повышениевпеченисинтезасоматомедина,зависимогоотгормонароста.

2. Увеличениеростаипролиферацииклетоквсинергизмессоматомединами.

3. ПереходклеткиизG1-фазывS-фазуклеточногоцикла.

Именно группой медленныхэффектовобъясняется"парадокс" наличияинсулинорезистентности адипоцитов(присахарномдиабете2типа)иодновременноеувеличениемассыжировойткании запасаниев ней липидов под влиянием гипергликемии иинсулина.

Инактивацияинсулина

Удалениеинсулинаизциркуляциипроисходитпослеегосвязываниясрецептороми последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в

основномвпечениимышцах.Послепоглощениякомплексразрушаетсяибелковыемолекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулинаприпервомпрохождениикрови, оттекающейот поджелудочнойжелезы.

Впочкахинсулинфильтруетсявпервичнуюмочуи,послереабсорбциивпроксимальных канальцах, разрушается.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимыйиинсулиннезависимыйсахарныйдиабет.Длядиагностикиэтихпатологийв клиникеактивно используютнагрузочные пробыиопределениеконцентрацииинсулинаиС-пептида.

Сахарныйдиабет-биохимическоезаболевание

Страница1из3

Сахарныйдиабет(СД)–полиэтиологическоезаболевание,связанное:

• соснижениемколичестваβклетокостровковЛангерганса,

• снарушенияминауровнесинтезаинсулина,

• смутациями,приводящимикмолекулярномудефектугормона,

• соснижениемчисларецепторовкинсулинуиихаффинностивклетках-мишенях,

• снарушениямивнутриклеточнойпередачигормональногосигнала. Выделяют два основных типа сахарного диабета:

  1. Инсулинзависимыйсахарныйдиабет(ИЗСД,диабет1типа)–диабетдетейиподростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всехслучаев СД.

  2. Инсулиннезависимыйсахарныйдиабет(ИНЗСД,диабет2типа)–диабетвзрослых,егодоля – около 80%.

ПодразделениетиповСДнавзрослыйиювенильныйневсегдакорректно,таккаквстречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму.

Причинысахарногодиабета

Недостаточныйсинтезинсулина

РазвитиеИЗСД(СД 1 типа) обусловленонедостаточным синтезом инсулинавβ-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первыйпланвыдвигаютсяаутоиммунныепораженияиинфицированиеβ-тропнымивирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).

Причиныинсулинзависимого сахарного диабета

Помним, что проницаемость стенки кишечника у младенцев выше, чем у взрослых, и это позволяет в первые дни и месяцы жизни сформировать у него пассивный иммунитет за счет перехода антител матери в кровь ребенка.

В связи с этим при использовании коровьего молока или молочных смесей для вскармливания младенцев имеется риск развития ИЗСДиз-за возможного развития иммунного ответа на молочный альбумин и переключенияиммунной атакинаβ-клеткиподжелудочной железы.

Происходит это в результате того, что некоторые пептидные участки альбумина коровьего молока и человеческого инсулина схожи между собой. Поэтому при проникновении их через кишечный барьер у детей-носителей антигенов главного комплекса гистосовместимости D3/D4 может возникнуть перекрестная иммунная реактивность и, как следствие, аутоиммунный ответ против собственныхβ-клеток, что приводит к инсулинзависимому сахарному диабету.

Нечувствительностьклетоккинсулину

ДляИНЗСД(СД2типа)ведущейпричинойявляетсяинсулинорезистентностьиз-заснижения чувствительности клеток-мишеней к гормону. Здесь выделяют две глобальные причины:

• снижениеактивностирецепторов(рецепторныемеханизмы),

• нарушениепроведениясигналаотрецептораквнутриклеточнымферментам (пострецепторные механизмы).

Рецепторныемеханизмы

Функциональныенарушениярецепторов-замедляютсвязываниеинсулинаиответнанего:

• увеличениедиаметраиплощади поверхностижировыхклеток(ожирение)-снижениескорости образования рецепторных микроагрегатов,

• повышеннаявязкостьмембран(снижениедолиненасыщенныхжирныхкислотв фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),

• блокированиеинсулиновыхрецепторовантителами,

• нарушениемембранврезультатеактивациипроцесовПОЛ.

Структурныенарушениярецепторов-непозволяютсвязыватьсясгормономилиотвечатьна его сигнал.

• изменениеконформациирецепторовинсулинапривоздействиисвободных радикалов(продуктов окислительного стресса).

Пострецепторныемеханизмы

Пострецепторные механизмы сопровождаютсяослаблениемпроведениясигнала черезфосфатидилинозитол-4,5-дифосфат-3-киназный путь(ФИ-3-киназный).

В настоящее время ослабление проведения сигнала через IRS-ФИ-3-киназный путьсчитаютглавнойпричиной инсулинорезистентности.

Врезультатеразвиваютсяснижениеактивациибелков этогосигнального пути,

отсутствиебыстрыхэффектовинсулина,аименноактивациитрансмембранныхпереносчиков глюкозы (ГлюТ4) и метаболическихферментов утилизации глюкозы.

ПредложенодвамеханизманарушенияФИ-3-киназногопути:

1. Фосфорилированиесерина(нонетирозина)всоставеIRSуменьшаетегоспособность связываться с ФИ-3-киназой и ослабляет ее активирование. Данный процесс катализируется множеством серин-треониновыхкиназ, активность которых повышается при воспалении, стрессе, гиперлипидемиях, ожирении, переедании, дисфункции митохондрий.

2. НарушениебалансамеждуколичествомсубъединицФИ-3-киназы(p85иp110),т.к.эти субъединицымогут конкурировать за одниитеже участкисвязыванияс белком IRS. Этот дисбаланс меняет активность фермента и снижает передачу сигнала. Причиной патологическогоповышенияотношенияp85/p110 предполагаютвысококалорийное питание.

Причиныразвитияинсулиннезависимогосахарногодиабета

ктивацияинсулиновогорецептора

Рецепторинсулинапредставляетсобойгликопротеин,построенныйиздвухдимеров,каждый из которыхсостоит из α- и β-субъединиц,(αβ)2.Обе субъединицыкодируются одним геном 19 хромосомы и формируются в результате частичного протеолиза единого предшественника.

Периодполужизнирецепторасоставляет7-12часов.Приприсоединенииинсулинаизменяется конформация субъединиц и они связываются друг с другом, образуя микроагрегаты.

Связываниеинсулинасрецептороминициируетферментативныйкаскад

реакцийфосфорилирования.Первымделомаутофосфорилируютсятирозиновыеостаткина внутриклеточном домене самого рецептора. Это активирует рецептор и ведет

к фосфорилированию остатков серина на особом белке, называемомсубстрат инсулинового рецептора(IRSилиСИР).ТакихIRSвыделяютчетыретипа–IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4.Такжек

субстратаминсулиновогорецептораотносятбелкиGrb-1иShc,которыеотличаютсяотIRS аминокислотной последовательностью.

Дальнейшиесобытиямогутразвиватьсяподвумнаправлениям:

1. Процессы, связанные с активациейфосфатидилинозитол-3-киназы– в основном контролируютметаболическиереакцииобменабелков,углеводовилипидов(быстрыеиочень быстрыеэффекты инсулина). Сюда же относятся процессы, которые регулируют активность глюкозныхтранспортеров (ГлюТ) и поглощение глюкозы.

2. Реакции,связанныесактивностьюферментовMAP-киназ–вцеломуправляютактивностью хроматина (медленныеиочень медленныеэффекты инсулина).

Темнеменее,вклеткеприсутствуютферменты,чувствительныекактивацииитогоидругого каскадного пути.

Двапутиреализацииэффектовинсулина

Реакции,связанныесактивностьюфосфатидилинозитол-3-киназы

ПослеактивацииIRS-белокицелыйрядвспомогательныхбелковспособствуютзакреплению на мембране гетеродимерного ферментафосфатидилинозитол-3-киназы,

содержащегорегуляторнуюp85икаталитическуюp110субъединицы.

Эта киназа фосфорилирует мембранный фосфатидилинозитол-4,5-дифосфатпо 3-му положениюдофосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата(PIP3).Считается,чтоPIP3может выступатьвкачествемембранногоякорядлядругихэлементовпридействииинсулина.

Действиефосфатидилинозитолдифосфат-3-киназынафосфатидилинозитол-4,5-дифосфат

После образования фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3) происходит активация протеинкиназыPDK-1, которая вместе сДНК-протеинкиназой(DNA-PK) дважды фосфорилируетпротеинкиназуB(AKT1),котораяприкрепляетсякмембранетакжеблагодаряPIP3.

Фосфатидилинозитол-3-киназныймеханизмдействияинсулина

Фосфорилирование активирует этупротеинкиназу В (АКТ1), она покидает мембрану и перемещаетсявцитоплазмуиядроклетки,гдефосфорилируетмногочисленныебелки- мишени(более100штук), которыеобеспечивают дальнейший клеточныйответ:

• вчастности,именнодействиепротеинкиназыВ(АКТ1)приводитк

перемещениюглюкозныхтранспортеровГлюТ-4наклеточнуюмембрануикпоглощению глюкозы миоцитами и адипоцитами,

• также,например,активнаяпротеинкиназаВ(АКТ1)фосфорилируети

активируетфосфодиэстеразу(ФДЭ),гидролизующуюцАМФдоАМФ,врезультатечего концентрация цАМФ в клетках-мишеняхснижается. Посколькупри участии цАМФ активируетсяпротеинкиназа А, стимулирующаягормон-

чувствительнуюлипазуифосфорилазугликогена,товрезультатедействияинсулинав адипоцитахпроисходитподавление липолиза,ав печени–остановка гликогенолиза.

Реакцииактивациифосфодиэстеразы

• Практически все метаболические эффекты инсулина связаны с инициациейфосфатидилинозитол-4,5-дифосфат-3-киназного пути.

  еще одним примером является действие протеинкиназы В (AKT) накиназу гликогенсинтазы.Фосфорилированиеэтойкиназыинактивируетееиврезультатеонанев состоянии действовать нагликогенсинтазу, фосфорилировать иинактивировать ее. Таким образом,влияниеинсулинаприводитк удержанию гликогенсинтазывактивнойформе ик синтезугликогена.

Реакции,связанныесактивациейMAP-киназногопути

Всамомначалеразвертыванияэтогопутивдействиевступаетещеодинсубстратинсулинового рецептора –белок Shc, связывающийся с активированным (аутофосфорилированным) инсулиновым рецептором. Далее Shc-белок взаимодействует сGrb-белкоми вынуждает его присоединиться к рецептору.

ТакжевмембранепостоянноприсутствуетбелокRas,которыйвспокойномсостояниисвязанс ГДФ.Поблизости отRas-белканаходятся «вспомогательные» белки –GEF,SOSибелокGAP.

ФормированиекомплексабелковShc-GrbактивируетгруппуGEF-SOS-GAPиприводиткзамене ГДФнаГТФ всоставеRas-белка, что вызываетегоактивацию. АктивныйкомплексRas-

ГТФпередаетактивирующийсигналнапротеинкиназуRaf-1.

Приактивациипротеинкиназы Raf-1происходит ееприсоединениек плазматической мембране,фосфорилированиедополнительнымикиназамипоостаткамтирозина,серинаи треонина, а также одновременноевзаимодействиес рецептором инсулина.

ДалееактивированнаяRaf-1фосфорилируетиактивируеткиназуMAPK-K(MEK),котораяв свою очередь фосфорилирует следующую киназуМАPК(ERK).

MAP-зависимыйпутьреализацииэффектовинсулина

1. ПослеактивацииМАP-киназа(МАРК)самостоятельноилиприучастиидополнительныхкиназ запускает фосфорилирование белковцитоплазмы, что изменяет ихактивность, например:

• активацияфосфолипазыА2приводитотщеплениюотфосфолипидоварахидоновой кислоты, которая далее превращается в эйкозаноиды,

• активациярибосомальнойкиназызапускаетпроцесстрансляции белков,

• активацияпротеинфосфатазприводиткдефосфорилированиюмногихферментов.

КпримеруактивируемаявRAS-MAP-путипротеинкиназаpp90S6фосфорилируети активируетпротеинфосфатазу, связанную с гранулами гликогена. Далее указанная протеинфосфатазадефосфорилируетиактивируетгликогенсинтазу,начинаясинтезгликогена, идефосфорилируетиинактивируеткиназуфосфорилазыигликогенфосфорилазу, прекращаягликогенолиз.

2. Весьма масштабной по последствиям является передача инсулинового сигналав ядро. МАP- киназа самостоятельнофосфорилируети этим активирует рядфакторов транскрипции, обеспечиваясчитываниеопределенныхгенов,важныхдляделения,дифференцировкиидругих клеточныхответов.

Однимизбелков,связанныхсэтиммеханизмом,являетсятранскрипционныйфактор CREB(cAMP-response element-binding protein). В неактивномсостояниифактор

дефосфорилированиневлияетнатранскрипцию.Придействииактивирующихсигналовфактор связывается с определеннымиCRE-последовательностями ДНК, усиливая или ослабляя

считывание информации с ДНК и ее реализацию. Кроме MAP-киназного пути фактор чувствителенксигнальнымпутям,связаннымспротеинкиназойАикальций-кальмодулином.

10.БИОХИМИЧЕСКАЯ	ДИАГНОСТИКА		САХАРНОГО
ДИАБЕТА: ТЕСТ	ТОЛЕРАНТНОСТИ	К	ГЛЮКОЗЕ,
КОНЦЕНТРАЦИЯ ГЛИКОЗИЛИРОВАННОГО ГЕМОГЛОБИНА(HBA1C)ИС-ПЕПТИДА.

Диагностикасахарногодиабета

Сравнительнаяхарактеристикатиповсахарногодиабета

	ИнсулинзависимыйСД	ИнсулиннезависимыйСД
Возраст(чащевсего)	Дети,подростки	Средний,пожилой
Проявление симптомокомплекса	Острое(несколькодней)	Постепенное(годы)
Внешнийвид(долечения)	Худощавое	У80%ожирение
Снижение массы тела (долечения)	Обычноесть	Нехарактерно
Концентрация инсулина вкрови	Сниженав2-10раз	Внормеилиповышена
КонцентрацияС-пептида	Резкосниженаилиотсутствует	Внормеилиповышена
Семейныйанамнез	Отягощенредко	Частоотягощен
Зависимостьотинсулина	Полная	Толькоу20%
Склонностьккетоацидозу	Есть	Нет

Диагнозсахарногодиабетаставитсяесли:

1. Имеютсяклассическиесимптомы–полиурия,полидипсия,дляИЗСД–снижение массытела.

2. Концентрацияглюкозы натощакв несколькихповторныханализахкапиллярнойкровиболее6,1 ммоль/л.

3. Обнаруживаетсяглюкозурия,вслучаеИЗСД-дополнительноикетонурия.

4. Изменена концентрацияпроинсулина,инсулинаиС-пептида.Длядиабета 1-го типа характерноснижениеилиполноеотсутствиеэтихпоказателей,придиабете2-готипаонив норме или повышены.

5. Недлядиагностики,нодлямониторингадлительнойгипергликемиииспользуется определениеHbA1c(гликозилированный гемоглобин).

6. В сомнительных(и только!) случаях, т.е. приотсутствиисимптомов в сочетании неоднозначностьюрезультатованализов–рекомендуютсяглюкозотолерантныйтест (ТТГ,нагрузочные пробы с глюкозой):

• самаяраспространеннаяпробазаключаетсявприемеиспытуемымглюкозыper osиз расчета1,5-2,0гнакгмассытела.Пробыкровиотбираютнепосредственнопередприемом глюкозы(нулеваяминута,"тощаковый"уровень)идалеечерез30,60,90и120минут,при необходимости на 150 и 180 минутах.

• в нормевотносительныхединицахповышениеконцентрацииглюкозы составляет 50-75%к60минутеисследованияиснижается доисходныхвеличинк 90-120минутам.

ВабсолютныхединицахпорекомендацииВОЗподъемуровняглюкозыдолженбытьнеболее 7,5 ммоль/л при исходном 4,0-5,5 ммоль/л.

• порезультатамтестатолерантностикглюкозеопределятсятип"сахарнойкривой".Присахарномдиабетенаблюдаетсягипергликемическаякривая,т.е.толерантностькглюкозепонижена.

Типыгликемическихкривых

Гипогликемическиекривые–повышениеконцентрацииглюкозынеболее,чемна25%с быстрым возвращением к исходным значениям. Наблюдаются при аденоме островков Лангерганса,гипотиреозе,гипофункциикорынадпочечников,заболеванияхкишечникаи дисбактериозе,гельминтозе.

Типыгликемическихкривыхпосленагрузкиглюкозой

Гипергликемические кривыепроявляются повышенным в2-3раза уровнем глюкозыкрови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий. Здесь нормализацияпоказателейпроисходиткрайнемедленноизавершаетсянеранее150-180минут. Наиболее частой причиной такихкривыхявляется скрытый сахарный диабет 2 типа или повреждение паренхимы печени.

Избытоккатехоламиновприфеохромоцитомеитрийодтиронинапригиперфункциищитовидной железы,гиперкортицизм,заболеваниягипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемическойкривой.

При измерении уровня глюкозы после еды у больных с хорошо контролируемым сахарным диабетом результаты должны укладываться в диапазон 7,6-9,0 ммоль/л.Величины большие 9,0 ммоль/л означают, что дозировка инсулина неправильна и диабет не компенсирован.

Иногда у взрослых пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежелательно, так как упускается дополнительная информация о состоянии организма. Например, по крутизне восходящей части кривой можно судитьоб активностиn.vagus, отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функциикишечника, о способностипечениусваивать глюкозу. Так, "голодная" печень с истощенными запасами гликогена более активно потребляет глюкозу из кровиворотнойвеныпосравнениюс"сытой",иподъемкривойболееплавный.Аналогичная

криваянаблюдаетсяприухудшениивсасыванияглюкозывследствиезаболеванияслизистой

кишечника.Прициррозе печениотмечаетсяобратнаякартина.

Довольно часто у взрослых вместо глюкозной нагрузки используется обычный завтрак, и кровь отбирают через 1, 2 или 2,5 часа после него. Если уровень глюкозы в указанное время не возвращается к норме, то подтверждается диагноз сахарного диабета 2 типа.

Последствияиосложнениясахарногодиабета

Быстрыепоследствия

Быстрыепоследствия,какправило,характерныдляИЗСД.

1. Высокаягипергликемия–таккакпрактическиотсутствуетвлияниеэндогенногоинсулинаи превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

2. Глюкозурия–в результате превышенияпочечногопорогадляглюкозы,т.е.концентрацииглюкозывкрови,прикоторой она появляетсявмоче (около10,0ммоль/л).Внормевмоче уровеньглюкозыдо0,8 ммоль/лидо2,78ммоль/сут(около0,5г/сут),приСДколичество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

3. Преобладание катаболизмабелков наданаболизмом ведет кнакоплению продуктов азотистогообмена,впервуюочередь,мочевиныиееповышенномувыведению.Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез.

4. Глюкозаимочевинаосмотическиудерживаютводувпросветепочечногоканальцаи возникаетполиурия,объеммочивозрастаетв 2-3раза.Активируется центр жаждыи начинаетсяполидипсия.

5. ПовышенныйраспадТАГвжировойтканиипечениобусловливаетувеличениеконцентрации вкровижирныхкислот ианомальновысокоеокислениеихвпечени.Врезультате усиливается синтезкетоновыхтелиихнакопление в крови, что приводит

ккетонемии,кетонурииикетоацидозу. Придекомпенсациисахарногодиабета1типа концентрациякетоновыхтелвозрастаетв100-200разидостигает350мг%(норма2мг%или 0,1-0,6 ммоль/л).

Приинсулинзависимомсахарномдиабетевгепатоцитеглюкозыможетбытьмного,т.к.глюкоза проникает в негочерез ГлюТ-2без участия инсулина. Однако, поскольку соотношение инсулин/глюкагон низкое, то активенглюконеогенези оксалоацетат очень активно уходит на синтез глюкозы, что тормозит ЦТК и отправляет ацетил-SKoA на образование кетоновых тел. Приинсулиннезависимомсахарном диабетеинсулина достаточно (или даже больше нормы), соотношение инсулин/глюкагон нормальное,и оксалоацетата хватает для поддержания ЦТК. Образуемый здесь ацетил-SKoA либо сгорает в ЦТК, либо используется для реакцийсинтезахолестеринаисинтеза жирных кислот(которые стимулируются инсулином). К тому же при наличииинсулинапопадающиевпеченьжирныекислотыбудутнеокисляться,авовлекаться всинтез триацилглицеролови ЛПОНП. Кетоацидоз для таких больных не характерен и может развиться только при тяжелых инфекционных заболеваниях.

6. Приполиуриисмочойтеряютсяионынатрияикалия,иионыбикарбоната,чтоусугубляетацидоз.

7. В результате полиурии возникаетдегидратацияорганизма (в тяжелыхслучаяхдо 5 л), котораязавершается падениемобъема крови, приводит к обезвоживанию клеток иих сморщиванию (дряблаякожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки,сухость слизистых), уменьшениюартериальногодавления.Ацидозвызываетодышку(дыханиеКуссмауля,Kussmaul) и дополнительную дегидратацию.

8. Дегидратациянеминуемоприводиткнедостаточностикровообращениявтканях– активируетсяанаэробныйгликолиз,накапливаетсялактативдополнениеккетоацидозу возникаетлактоацидоз.

10. Закислениесредыухудшаетвзаимодействие инсулинасрецепторами, клеткистановятся нечувствительными к инсулину – развиваетсяинсулинорезистентность.

11. Ацидозкровиуменьшаетконцентрацию2,3-дифосфоглицератавэритроцитах.Это,повышая сродство гемоглобина к кислороду, создаеттканевую гипоксиюи усугубляет лактоацидоз.

Быстрыеосложненияинсулинзависимогосахарногодиабета

Отдаленныепоследствия

ХарактерныдляобоихтиповСД.

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (вчастности,клеткиартериальныхстенок,эндотелий,клеткиШванна, эритроциты, хрусталик исетчаткаглаза,семенникиигломерулярныеклеткипочек),внихвынужденноактивируются особые пути метаболизма глюкозы – образование сорбитола и гликозилирование белков.

Интенсивностьэтихпроцессовопределяетсятолькодоступностьюглюкозы.

1. Превращениеглюкозы всорбитол.

Сорбитол плохо проникает через клеточныемембраны,его накоплениев цитозолеприводитк осмотическомунабуханиюклетокинарушениюихфункций.Примеромявляетсявозникновение катаракты хрусталика, развитие нейропатий(нарушениеосязания) из-занарушенийвклеткахШванна.

Реакция превращенияглюкозывсорбитол

2. Неферментативноегликозилированиеразличныхбелков,изменениеихсвойствиактивация ихсинтеза:

• увеличиваетсясинтезгликопротеиновбазальноймембраныпочечныхклубочков,что приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации,

• увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле исетчатке глаза, чтовызываетотексетчаткиикровоизлияния(ретинопатии),гликозилированныебелки хрусталикаобъединяются в крупные агрегаты,рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика икатаракту,

• гликозилирование коллагена базальных мембран, повреждение эндотелия мелких сосудов, усилениесинтезагликопротеиновигликозаминогликанов приводитквозникновениюмикроангиопатийипотенциируетразвитиенефро-,ретино-,нейропатий,

• гликозилирование гемоглобина вэритроцитах, образование гликозилированногогемоглобинаHbA1C,

• гликозилированиебелковсвертывающейсистемы,чтоувеличиваетвязкостькровии ухудшает ее текучесть,

• гликозилированиебелковЛПВП,чтоусиливаетихсродствокрецепторамибыструю элиминацию из кровотока,

• гликозилированиебелковЛПНПуменьшаетихсвязываниесрецепторамииповышает концентрациюХС вкрови, чтоприводиткразвитиюатеросклерозаи

вызываетмакроангиопатиимозга,сердца,почек,конечностей.ХарактерновосновномдляИНЗСД.

11.СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН: РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА И СЕКРЕЦИИ, ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА, ОРГАНЫ-МИШЕНИ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, РОЛЬСОМАТОМЕДИНОВ, ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ – РЕГУЛИРУЕМЫЕ ПРОЦЕССЫ, ГИПО- И ГИПЕРФУНКЦИЯ– МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, СВЯЗЬ ФУНКЦИИ ГОРМОНА С ХАРАКТЕРНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ. ОСНОВЫ ЛЕЧЕНИЯ.

Соматотропныйгормон

Строение

Представляетсобойполипептид,включающий191аминокислотусмолекулярноймассой22кДа и периодом полураспада 20-25 мин.

Синтез

Осуществляетсявацидофильныхклеткахгипофиза – подкласссоматотрофовс волнообразной секрецией и пиком каждые 20-30 мин.

Регуляциясинтезаисекреции

Активируют:

• гипогликемия (прифизическойнагрузкеикраткомголодании),

• гормоны–эстрогеныиандрогены,трийодтиронин(особенноудетей,через высвобождение соматолиберина),вазопрессин,инсулин,

• аминокислоты(например,аргинин),

• медленнаяфазасна(вскорепослезасыпания,особенноудетей).

Такжекфакторамактивацииможноотнести

СвозрастомспособностьгипофизасекретироватьСТГвответ нафизиологическиестимулыснижается.

Уменьшают:гипотиреоз,глюкокортикоиды,ИФР-1,соматостатин,свободныежирныекислоты.Дополнительноможноназвать гипергликемию, ожирение,β-адреномиметики.

Механизмдействия

Рецептор,связанныйстирозинкиназнойактивностью(подробно).

Существенную роль в рост-стимулирующих эффектах гормона играетинсулиноподобный фактор роста-1(ИФР-1,соматомединС),вырабатываемыйвклеткепослевоздействиянанееСТГ.

Мишенииэффекты

Ксоматотропномугормонучувствительнывсеклеткиорганизма,внихонстимулируетобщий рост клетки, но не ее дифференцировку. Наиболее предпочтительными мишенями

являютсякостная,хрящевая,мышечнаяижироваяткани,ипечень.Гормонвсостоянии действоватькакнапрямую,таки через индукцию синтезаИФР-1вихклетках.

СинтезируемыйвпечениИФР-1отвечает,преждевсего,заингибированиесекрецииСТГвгипофизе.

Белковый обмен:вызывает положительный азотистый баланс, повышает транспорт аминокислотвпечень,мышечную,хрящевуюикостнуюткани,активируетвсестадиибиосинтезабелка. Рост-активирующее действие гормона на кости и мышцы наиболее отчетливо проявляется в детском и подростковом возрасте.

Нуклеиновыйобмен:активируетсинтезРНКиДНК.

Углеводныйобмен:

• снижаетчувствительностькинсулину,подавляетпереходглюкозывпериферические ткани, что вызывает гипергликемию,

• стимулируетглюконеогенезвпечени,чтотакжевызываетгипергликемию.

• впечениповышаетзапасыгликогена(вместесглюкокортикоидамииинсулином),

• вмышцахподавляетгликолизистимулируетсинтезгликогена,

• удетейстимулируетобразованиехондроитинсульфатавкостнойткани.

Липидныйобмен:активируетлиполиз,чтовызываетнакоплениежирныхкислотвкровии,при недостаткеинсулина,кетогенез.ВцеломСТГпереводиттканинаиспользованиежирныхкислот.

Минеральныйобмен:СТГстимулируетгидроксилированиеиактивациювитаминаDвпочках. Формирует положительный баланс ионов Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺, К⁺, Cl^–, SO4^2–, фосфатов.

ЭффектыИФР-1

Вместе с тиреоидными гормонами ИФР-1 отвечает за рост-стимулирующие эффекты соматотропного гормона. Он синтезируется клетками в ответ на действие СТГ и опосредует его тканевые эффекты.

Белковый обмен:однонаправленно с СТГ вызывает положительный азотистый баланс, повышает транспорт аминокислот в ткани.

Углеводный обмен:в отличие от СТГ повышает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует поглощение глюкозы и подавляет глюконеогенез, т.е. усиливаетгипогликемию.В печени совместно с СТГ повышает синтез гликогена.

Липидныйобмен:вотличиеотСТГуменьшаетлиполиз.

Патология

Гипофункция

1. ПриснижениисинтезаСТГиегоконцентрациивкровивозникаетгипофизарныйнанизм (карликовость).Проявляетсяв раннемдетстве(на1-4году),критериемслужитснижение скорости роста до 4 см в год и менее.

2. Приналичии в мишеневыхклеткахдефектов рецепторной и пострецепторной передачи сигнала(резистентностькСТГ)развиваетсясиндромЛарона(карликовостьЛарона,частота 0,5-1 на 1млн).КонцентрацияСТГприэтом высокаиз-за отсутствияобратнойотрицательной связи со стороны ИФР-1.

3. При наследственном уменьшении в клеткахпродукции ИФР-1снижаются рост- стимулирующие эффекты гормона – тело развивается пропорционально, но не достаточно. ПримеромвыраженнойнехваткиИФР-1могутслужитьпигмеи,племенаЦентральнойАфрики.

4. Принарушениисинтезаувзрослыхотмечаетсяснижениемышечноймассыитенденциякгипогликемии.

Гиперфункция

ВозникаетврезультатеаденомыгипофизаилиСТГ-продуцирующейопухолигипофиза (соматотрофинома), также вследствие избыточной секреции соматолиберина.

• удетей–гигантизм,таккакещенетзарастанияэпифизарныхщелейивозможен ускоренный рост кости,

• увзрослых–акромегалия(греч.ἄκρος-конечность,крайний). Происходит непропорциональноеувеличениекостейувзрослых(увеличениекистейистоп,носаинижней челюсти, промежуткимеждузубами), огрубление черт лица. Из-заростамягкихтканей возникают толстые кожные складки, лобные и носогубные морщины.

Биохимияпечениикрови

1. Участие печени в обмене белков и азотистых веществ. Оценка данной функции, нормальные показатели, клинико-диагностическое значение. Белковые фракции крови: альбумины, α1- и α2- глобулины, β-глобулины, γ-глобулины. Белки острой фазы, ихпредставители.

12. Участие печени в углеводном обмене: обеспечение гомеостаза глюкозы крови, его гормональная и метаболическая регуляция. Оценка углеводного обмена, нормальные показатели, клинико- диагностическое значение.

12. Участие печени в липидном обмене: основные этапы синтеза триацилглицеролов, холестерола,фосфолипидов,ихгормональная и метаболическая регуляция, липопротеины, образуемые в печени, их строение и роль, жировой гепатоз, оценка липидного обмена (холестерин, ТАГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, коэффициент атерогенности), нормальные показатели, клинико-диагностическоезначение.

Желчьпредставляетсобойсложнуюжидкостьсощелочнойреакцией.Внейвыделяютсухой остаток –около 3%и воду–97%. Всухом остаткеобнаруживаетсядвегруппывеществ:

• попавшиесюдапутемфильтрацииизкровинатрий,калий,бикарбонат-ионы(HCO3¯), креатинин, холестерол (ХС), фосфатидилхолин (ФХ),

• активносекретируемыегепатоцитамибилирубинижелчныекислоты.

ВнормемеждуосновнымикомпонентамижелчиЖелчныекислоты:Фосфатидилхолин: Холестеринвыдерживается соотношение равное65 : 12 : 5.

Всуткиобразуетсяоколо10млжелчинакгмассытела,такимобразом,увзрослогочеловека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

Рольжелчи

1. Нарядуспанкреатическимсокомнейтрализациякислогохимуса,поступающегоизжелудка. При этом ионы HCO3¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.

2. Обеспечиваетперевариваниежиров:

• эмульгированиедляпоследующеговоздействиялипазой,необходимакомбинация [желчныекислоты+жирныекислоты+моноацилглицеролы],

• уменьшаетповерхностноенатяжение,чтопрепятствуетсливаниюкапельжира,

• образованиемицелл,способныхвсасываться.

3. Благодаряп.п.1и2обеспечиваетвсасываниежирорастворимыхвитаминов(витаминA,витамин D,витамин K,витамин E).

4. Усиливаетперистальтикукишечника.

5. ЭкскрецияизбыткаХС,желчныхпигментов,креатинина,металловZn,Cu,Hg,лекарств.Для холестеринажелчь –единственный путь выведения, с нейможетвыводиться 1-2г/сут.

Формированиежелчи(холерез)идетнепрерывно,непрекращаясьдажепри голодании.Усилениехолерезапроисходитподвлияниемn.vagusиприприемемяснойижирной пищи.Снижение– под влиянием симпатической нервной системы и повышения гидростатического давления в желчных путях.

Желчевыделение (холекинез) обеспечено низким давлением в двенадцатиперстной кишке, усиливаетсяподвлияниемn.vagusиослабляетсясимпатическойнервной системой. Сокращение желчного пузырястимулируетсябомбезином,секретином,инсулиномихолецистокинин-панкреозимином.

Расслаблениевызываютглюкагоникальцитонин.

Синтезжелчныхкислот

Образованиежелчныхкислотидетвэндоплазматическомретикулумеприучастиицитохрома Р450, кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемогов печени, участвует в синтезе желчных кислот.

РеакциисинтезажелчныхкислотнапримерехолевойкислотыВ печени синтезируютсяпервичныежелчные кислоты:

• холевая(3α,7β,12α,гидроксилированапоС³,С⁷,С¹²),

• хенодезоксихолевая(3α,7α,гидроксилированапоС³,С⁷).

Затемониобразуютпарныежелчныекиcлоты–конъюгатысглицином(гликопроизводные)и стаурином(тауропроизводные),в соотношении 3:1 соответственно.

Строениежелчныхкислот

ВкишечникеподдействиеммикрофлорыэтижелчныекислотытеряютOH-группуприС^{7и превращаются во}вторичныежелчные кислоты:

• холеваявдезоксихолевую(3α,12α,гидроксилированапоС^3иС¹²),

• хенодезоксихолеваявлитохолевую(3α,гидроксилированатолькопоС³)и7- кетолитохолевую(7α-ОН-группа преобразуется вкетогруппу)кислоты.

Такжевыделяюттретичныежелчныекислоты.Книмотносятся

• образованнаяизлитохолевойкислоты(3α)–сульфолитохолевая(сульфонированиепоC³),

• Урсодезоксихолеваякислота является действующим компонентом лекарственного препарата "Урсосан" и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие.

  образованнаяиз7-кетолитохолевойкислоты(3α,7-кето)привосстановлении7- кетогруппыдоОН-группы –урсодезоксихолевая(3α, 7β).

Регуляциясинтеза

Регуляторнымферментомявляется7α-гидроксилаза.Имеютсядваспособарегуляции

1. Коваалентнаямодификацияпутемфосфорилирования-дефосфорилирования.Глюкагон, по аденилатциклазному механизму, ведет к фосфорилированию и активации

фермента.инсулиноказываетпротивоположный эффект.

2. Генетическаярегуляция,т.е.изменениеколичествафермента:

   • онаможет бытьгормональной:тиреоидные гормоныиндуцируюттранскрипциюи повышаютсинтезфермента,эстрогенырепрессируютиподавляютсинтезэтогофермента.

   • приучастииметаболитов:холестеролувеличивает,ажелчныекислотыснижают синтез фермента.

Кишечно-печеночнаяциркуляция

Циркуляцияжелчныхкислотзаключаетсявихнепрерывномдвиженииизгепатоцитоввпросвет кишечникаиреабсорбция большейчастижелчныхкислотвподвздошнойкишке, чтосберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10таких циклов. Таким образом, небольшое количествожелчныхкислот(всего3-5г)обеспечиваетперевариваниелипидов,поступающихв течение суток. Потери в размере около 0,5г/сут соответствуют суточномусинтезу

холестеролаdenovo.

Кишечно-печеночнаярециркуляцияжелчныхкислот

Причинынарушенийперевариваниялипидов

1. Снижениежелчеобразованияврезультатенедостаточногосинтезажелчныхкислоти фосфолипидов при болезнях печени, гиповитаминозах.

2. Снижениежелчевыделения(обтурационнаяжелтуха, билиарныйцирроз,желчнокаменная болезнь).Удетейчастопричинойможетбытьперегибжелчногопузыря,которыйсохраняетсяи во взрослом состоянии.

3. Снижениеперевариванияпринедостаткепанкреатическойлипазы,которыйвозникаетпри заболеванияхподжелудочнойжелезы(острыйи хроническийпанкреатит, острыйнекроз, склероз).Можетвозникатьотносительнаянедостаточностьферментаприсниженномвыделениижелчи.

4. Избытоквпищекатионовкальцияимагния,которыесвязываютжирныекислоты,переводят их в нерастворимое состояние и препятствуют их всасыванию. Эти ионы также связывают желчные кислоты, нарушая их работу.

5. Снижениевсасыванияприповреждениистенкикишечникатоксинами,антибиотиками(неомицин, хлортетрациклин).

6. Недостаточностьсинтезапищеварительныхферментовиферментовресинтезалипидовв энтероцитах при белковой и витаминной недостаточности.

Нарушениежелчевыделения

Нарушениежелчеобразованияижелчевыделениячащевсегосвязанысхроническим избытком ХСворганизмевообщеив желчивчастности,таккакжелчь

являетсяединственнымспособомеговыведения.

Избыток ХС в печени возникает при увеличении количестваисходного материала для его синтеза(ацетил-SКоА)ипринедостаточномсинтезежелчныхкислотиз-засниженияактивности 7α-гидроксилазы (гиповитаминозы С и РР).

Причинынарушенияформированияжелчии возникновенияхолелитиаза

ИзбытокХСвжелчиможетбытьабсолютнымврезультатеизбыточногосинтезаипотребления илиотносительным.Так как соотношение желчныхкислот, фосфолипидов и холестерола должно составлять 65:12:5, то относительный избыток холестерина возникает

принедостаточномсинтезежелчных кислот(гиповитаминозыС,В3,В5)

и/илифосфатидилхолина(недостаток полиненасыщенныхжирныхкислот,витаминов В6,В9, В12).В результатенарушениясоотношенияобразуетсяжелчь, из которой холестерол,как плохо растворимоесоединение,кристаллизуется.Далееккристалламприсоединяютсяионыкальция и билирубин, что сопровождается образованиемжелчных камней.

Застойвжелчномпузыре,возникающийпринеправильномпитании,приводитксгущению желчииз-за реабсорбции воды. Недостаточноепотребление водыили длительный

приеммочегонныхсредств(лекарства,кофеин-содержащиенапитки,этанол)существенно усугубляет эту проблему.

15.Биотрансформация ксенобиотиков в организме. Роль печени вобщей схеме превращения чужеродных соединений, ее взаимодействие с другими органами. Схема процесса микросомального окисления.Роль цитохрома Р450. Индукторы и ингибиторы микросомального окисления. Процесс конъюгации. Реакции образования прямого билирубина и животного индикана.

16.СТРОЕНИЕ И СИНТЕЗ ГЕМА. ХИМИЗМ ОБРАЗОВАНИЯПОРФОБИЛИНОГЕНА, СХЕМА СИНТЕЗАПРОТОПОРФИРИНА IX И ЕГО ПРЕВРАЩЕНИЯ В ГЕМ. РОЛЬ ФЕРРОХЕЛАТАЗЫ (ГЕМСИНТАЗЫ). РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА – РОЛЬ ГЕМА, ИОНОВ ЖЕЛЕЗА, ГИПОКСИИ. НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА ГЕМА И ГЕМОГЛОБИНА: ПОРФИРИИ И ТАЛАССЕМИИ.

Гемоглобин входит всостав группы белковгемопротеины, которые входят вклассхромопротеинов, иподразделяются нанеферментативныебелки(гемоглобин,миоглобин)иферменты(цитохромы,каталаза, пероксидаза).Небелковой частью ихявляется гем –

структура,включающаявсебяпорфириновоекольцо(состоящееиз4пиррольныхколец)ииона Fe²⁺. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентнымисвязями.

Строениегемоглобина

СтроениегемоглобинаА

Гемоглобинпредставляетсобойбелок,включающий4гемсодержащиебелковыесубъединицы. Между собой протомеры соединяются гидрофобными, ионными, водородными связями, при этом они взаимодействуют не произвольно, а определенным участком – контактной поверхностью.Этот процессвысокоспецифичен, контакт происходит одновременновдесятках точекпо принципу комплементарности. Взаимодействие осуществляют разноименно заряженные группы,гидрофобные участки, неровностина поверхностибелка.

Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типамиполипептидныхцепей:α,β,γ,δ,ε,ξ(соответственно,греч.-альфа,бета,гамма,дельта, эпсилон, кси).В состав молекулыгемоглобина входят подвецепидвухразныхтипов.

Гемсоединяетсясбелковойсубъединицей,во-первых,через

остатокгистидинакоординационнойсвязьюжелеза,во-вторых,черезгидрофобные

связипиррольныхколецигидрофобныхаминокислот.Гемрасполагаетсякакбы"вкармане" своей цепи и формируется гемсодержащий протомер.

Нормальныеформыгемоглобина

Существуетнескольконормальныхвариантовгемоглобина:

• HbР(primitive)–примитивныйгемоглобин,содержит2ξ-и2ε-цепи,встречаетсяуэмбриона между 7-12 неделями жизни,

• HbF(foetal)–фетальныйгемоглобин,содержит2α-и2γ-цепи,появляетсячерез12 недель внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев,

• HbA(adult)–гемоглобинвзрослых,долясоставляет98%,содержит2α-и2β-цепи,уплодапоявляетсячерез3месяцажизниикрождениюсоставляет80%всегогемоглобина,

• ^HbA2^{–гемоглобинвзрослых,долясоставляет2%, содержит2α-и2δ-цепи,}

• ^HbO2^{–оксигемоглобин,образуетсяприсвязываниикислородавлегких,влегочныхвенах}его 94-98% от всего количества гемоглобина,

• ^HbCO2^{–карбогемоглобин,образуетсяприсвязыванииуглекислогогазавтканях, в}венозной крови составляет 15-20%от всего количествагемоглобина.

Патологическиеформыгемоглобина

HbS–гемоглобинсерповидно-клеточнойанемии.

MetHb–метгемоглобин,формагемоглобина,включающаятрехвалентныйионжелезавместо двухвалентного. Такая форма образуется спонтанно, привзаимодействиимолекулы O2и гемового Fe²⁺, но обычно ферментативныхмощностей клетки хватает на его восстановление (НАДН- и НАДФН-зависимые метгемоглобин-редуктазы иглутатионоваяантиоксидантнаясистема).

Прииспользованиисульфаниламидов,употреблениинитританатрияинитратовпищевых продуктов, при недостаточностиаскорбиновой кислоты ускоряется переход Fe^2+вFe³⁺.

ОбразующийсяmetHbне способен связывать кислород и возникает гипоксия тканей.Для восстановленияFe^3+вFe^2+вклиникеиспользуютаскорбиновуюкислотуиметиленовуюсинь.

Hb-CO–карбоксигемоглобин,образуетсяприналичииСО(угарныйгаз)вовдыхаемомвоздухе. Он постоянно присутствует вкровив малыхконцентрациях, но его доляможет колебаться от условий и образа жизни.

Угарныйгазявляетсяактивнымингибиторомгем-содержащихферментов,в частности,цитохромоксидазы, 4-го комплекса дыхательной цепи.

Карбоксигемоглобин присутствует и в норме в количестве 0,5-1,5%, в сельской местности меньше, чем в городе. У курильщиков концентрация Hb-CO возрастает, в зависимости от количества сигарет в день, до 8-9%.

^HbA1С^{–гликозилированныйгемоглобин. Концентрацияегонарастает при хронической}гипергликемиииявляетсяхорошимскрининговымпоказателемуровняглюкозыкровиза длительный период времени (время жизни эритроцита, 3-4 месяца).

Гемнеобходимдлямногихферментов

Гемявляетсянебелковойчастьюмногихгемопротеинов:

• гемоглобин(до85%общегоколичествагемаорганизма),локализованныйвэритроцитах и клетках костного мозга,

• миоглобинскелетныхмышцимиокарда(до17%),

• цитохромыдыхательнойцепи,

• ферментыцитохромоксидаза,цитохром

^P450^{,гомогентизатоксидаза,миелопероксидаза,каталазаиглутатионпероксидаза,тиреопероксидаза}и т.д. – менее 1%.

Строениеисинтезгема

Гем–структура,включающаявсебяпорфириновоекольцо(состоящееиз4пиррольныхколец)и иона Fe²⁺. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентнымисвязями.

Строениегема

Синтезгема восновном идетв предшественникахэритроцитов,в клеткахпечени, почек, слизистой кишечника и в остальныхтканях. Перваяреакция синтеза с участиемδ- аминолевулинат-синтазы(греч.δ-"дельта")происходитвмитохондриях.Следующаяреакцияпри участииаминолевулинатдегидратазы(порфобилиноген-синтазы)протекаетв цитозоле,здесь из двух молекул δ-аминолевулиновой кислоты образуется

циклическийпорфобилиноген(монопиррол).

Синтезпорфобилиногена

Послесинтезапорфобилиногеначетыреегомолекулыконденсируютсявгидроксиметилбилан, которыйдалеепревращаетсявуропорфириногентипа Iиуропорфириногентипа III.Всинтезе обоихвидов порфиринов принимает участиеуропорфириноген I-синтаза, в образовании уропорфириногена IIIдополнительнопринимает участиеферментуропорфириноген III-косинтаза.

Судьба обоихтипов уропорфириногенадвояка: онимогут окисляться до уропорфирина (на рисункенепоказано)илидекарбоксилироватьсядокопропорфириногенасоответствующеготипа.

Синтезгемаизпорфобилиногена

КопропорфириногенIIIвозвращаетсявмитохондриииокисляетсявпротопорфириногенIXи далеевпротопорфирин IX.Последнийпослесвязываниясжелезомобразуетгем,реакцию катализируетферрохелатаза(гемсинтаза).

Скоростьсинтезаглобиновыхцепейзависитотналичиягема,онускоряетбиосинтез"своих"белков.

Названияпигментов(уропорфириныикопропорфирины) былиданывеществампоисточникуих первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называютпорфириногенами.

Для порфиринов характерно наличиеизомериивследствие различного расположения радикалов, что нашло отражение в порядковыхномерах изомеров.

Регуляциясинтезагема

Основнымрегуляторнымферментомсинтезагемаявляетсяаминолевулинатсинтаза.

1. Гем:

• напрямуюоказываетотрицательныйаллостерическийэффектнафермент,

• влияет на транскрипцию фермента. После взаимодействия с молекулой белка- репрессораформируетактивныйрепрессорныйкомплекс,связываетсясДНКиподавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается.

Регуляциясинтезааминолевулинатсинтазы

2. Ионыжелеза.Ихдостаточноеколичествооказываетположительныйэффектприсинтезе молекулы аминолевулинатсинтазы.

Вклеткеимеетсяжелезосвязывающий белок(англ.IRP,iron-responsive element-binding proteins–белок,связывающийжелезочувствительныйэлемент),которыйприотсутствииионов

железаобладаетсродствомкжелезочувствительномуучасткуIRE(англ.iron-responsiveelement) наматричной РНКфермента. Это связывание блокируеттрансляциюмРНК в рибосоме, т.е. подавляет синтез белковой цепи.

Приналичииионовжелезаонисвязываютсясжелезосвязывающимбелком,образуяс нимнеактивный комплекс, и это инициирует синтез фермента.

3. Положительныммодуляторомаминолевулинатсинтазыслужитвнутриклеточнаягипоксия, которая вэритропоэтическихтканях индуцирует синтез фермента.

4. В печени повышению активности аминолевулинатсинтазы способствуютразличные соединения, усиливающие работумикросомальной системы окисления(жирорастворимые вещества,стероиды)– приэтомвозрастаетпотреблениегемадляобразованияцитохрома Р450,и

снижаетсявнутриклеточнаяконцентрациясвободногогема.Врезультате происходитусилениесинтеза фермента.

Угемоглобинаестьмолекулярныеболезни Серповидно-клеточнаяанемия

HbS–гемоглобинсерповидно-клеточнойанемии. При этом нарушениивДНК врезультате точковоймутациитриплетЦТТзамененнатриплетЦАТ,чтовлечетзасобойвключениев6-м положенииβ-цепивместоглутаматааминокислотывалина.Изменениесвойствβ-цепивлечет изменение свойств всей молекулы и формирование на поверхности гемоглобина "липкого" участка.Придезоксигенации гемоглобина участок"раскрывается" исвязывает однумолекулу дезоксигемоглобина S с другими подобными. Результатом является полимеризация гемоглобиновых молекул и образование крупных белковых тяжей, вызывающих деформацию эритроцитов и, при прохождении имикапилляров, гемолиз.

СхемаотличиягемоглобинаSотгемоглобинаАиегополимеризация

Нарушениесинтезагемоглобина

Порфирии

Порфирии–этогруппагетерогенныхнаследственныхзаболеваний,возникающихврезультате нарушения синтеза гема и повышения содержания порфиринов и ихпредшественников в организме. Выделяютнаследственныеиприобретенныеформы порфирии.

Приобретенныеформыпорфирийносяттоксическийхарактеривызываютсядействием гексахлорбензола, солей свинца и других тяжелых металлов

(ингибированиепорфобилиногенсинтазы,феррохелатазыидр.),лекарственнымипрепаратами (антигрибковый антибиотик гризеофульфин).

Принаследственныхформах дефект фермента имеется во всех клетках организма, но проявляетсятольководномтипеклеток.Можновыделитьдвебольшиегруппыпорфирий:

1. Печеночные–группазаболеванийсаутосомно-доминантныминарушениямиферментов различных этаповсинтеза протопорфирина IX.

Наиболееяркимзаболеваниемэтойгруппыявляетсяперемежающаясяостраяпорфирия,при которойугетерозиготактивностьуропорфириноген-I-синтазысниженана50%.Врезультате больные экскретируют с мочой большие количества порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты. На свету порфобилиноген окисляется в окрашенные соединения и моча темнеет.

Симптомамизаболеванияявляютсяострыеболивживоте, нервно-психическиерасстройства (полиневриты, тетрапарез, галлюцинации), сердечно-сосудистые нарушения.

Заболевание проявляется после достижения половой зрелости из-за повышенной потребности гепатоцитов вцитохроме Р450для обезвреживания половых стероидов, обострение состояния также часто бывает после приема лекарственных препаратов, метаболизм которых требует участия цитохрома Р450. Снижение концентрации гема, используемого для синтеза цитохрома Р450, активируетаминолевулинат синтазу.

2. Эритропоэтические– аутосомно-рецессивные нарушения некоторых ферментов синтеза протопорфиринаIXвэритроидныхклетках.ПриэтомприсинтезеуропорфириногеновбалансреакцийсмещаетсявсторонусинтезауропорфириногенаI.Примеромможетслужитьболезнь Гюнтера(частота<1:1000000),прикоторойразвиваютсявысокаяфоточувствительностькожи (ожогиподсолнечным светом)иеепоражение,гемолиз,эритродонтия(окрашиваниезубовв красный цвет), разрушение хрящей, в том числе носа и ушей.

Талассемии

Дляталассемийхарактерноснижениесинтезаα-цепейгемоглобина(α-талассемия)илиβ-цепей (β-талассемия). Это приводит к нарушению эритропоэза, гемолизу и тяжелым анемиям.

17.РАСПАДГЕМОГЛОБИНАИОБРАЗОВАНИЕБИЛИРУБИНА ВРЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙСИСТЕМЕ.ТРАНСПОРТ
БИЛИРУБИНА	В	ПЕЧЕНЬ.	ЭТАПЫ МЕТАБОЛИЗМА
БИЛИРУБИНА	В	ПЕЧЕНИ.	РОЛЬ ФЕРМЕНТА УДФ-
ГЛЮКУРОНИЛ-ТРАНСФЕРАЗЫ. ЭТАПЫ МЕТАБОЛИЗМА БИЛИРУБИНАВКИШЕЧНИКЕ.

Распадгема-многостадийныйпроцесс

Засуткиучеловекараспадаетсяоколо9ггемопротеинов,восновномэтогемоглобинэритроцитов.

Эритроцитыв норме живут 90-120 дней, после чего лизируются вклетках ретикулоэндотелиальнойсистемы–макрофагахселезенки(главнымобразом),купферовских клеткахпечени имакрофагахкостного мозга. При разрушенииэритроцитов вкровеносном руслевысвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-

переносчикомгаптоглобином(фракцияα2-глобулиновкрови)итакжепереноситсявклеткиРЭСселезенки, печени и костного мозга.

Синтезбилирубина

В клеткахРЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцамигемасихвосстановлением,отщеплениемжелеза и белковой части иобразованием оранжевогопигментабилирубина.Высвобождаемоежелезоможетлибозапасатьсявклеткев комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Реакциираспадагемоглобинаиобразованиябилирубина

Билирубин–токсичное,жирорастворимоевещество,способноеразобщатьокислительноефосфорилированиевклетках. Особенно чувствительны к немуклеткинервной ткани.

Строениебилирубина

Выведениебилирубина

Изклетокретикуло-эндотелиальнойсистемыбилирубинпопадаетвкровь.Здесьоннаходитсяв комплексесальбуминомплазмы,вгораздоменьшем количестве–в комплексахсметаллами, аминокислотами, пептидами идругимималымимолекулами. Образование такихкомплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином

называетсясвободный(неконъюгированный)илинепрямойбилирубин.

Этапыметаболизмабилирубинаворганизме

Изсосудистогоруславгепатоцитыбилирубинпопадаетспомощьюбелка-

переносчика(транспортныйбелокорганическиханионов)илипомеханизмуфлип-флоп.Далее при участии цитозольногосвязывающегобелкалигандина(Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой,приэтомобразуютсямоно-идиглюкурониды.Кромеглюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронидполучилназваниесвязанный(конъюгированный)илипрямойбилирубин.

Реакциисинтезабилирубин- диглюкуронида

Строение билирубин-диглюкуронида(прямой билирубин)

После образования билирубин-глюкуронидыАТФ-зависимым переносчикомсекретируютсявжелчные протоки идалеевкишечник,где при участиибактериальнойβ-

глюкуронидазыпревращаютсявсвободный билирубин. Одновременно, даже в норме(особенно увзрослых),некотороеколичество билирубин-глюкуронидов можетпопадатьиз желчив кровь по межклеточным щелям.

Такимобразом, вплазмекровиобычноприсутствуютдве формыбилирубина:свободный (непрямой),попадающийсюдаизклетокРЭС(80%иболеевсегоколичества),исвязанный (прямой),попадающийиз желчныхпротоков (внормене более20%).

Термины "связанный", "конъюгированный", "свободный", "несвязанный" отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты(но не билирубина и альбумина!).

Термины "прямой" и "непрямой" введены, исходя из возможности химической реакции билирубинасдиазореактивомЭрлиха.Связанныйбилирубинреагируетс реактивомнапрямую, без добавления дополнительных реагентов,т.к.является водорастворимым.Несвязанный(жирорастворимый)билирубинтребуетдобавочныхреактивов, реагируетне прямо.

Превращениевкишечнике

Вкишечникебилирубинподвергаетсявосстановлениюподдействиеммикрофлоры

домезобилирубинаимезобилиногена(уробилиногена).Частьуробилиногенавсасываетсяи с кровью портальной вены попадает в печень,гделибо распадаетсядо моно-,ди- и трипирролов,либоокисляетсядо билирубинаисноваэкскретируется.При этомпри здоровой печенивобщийкругкровообращенияивмочумезобилирубин и уробилиногенне попадают,

аполностьюзадерживаютсягепатоцитами.

Оставшаясявкишечникечастьпигментовферментамибактериальнойфлорытолстого кишечника восстанавливается достеркобилиногена. Далее

• малаячастьстеркобилиногенаможетвсасыватьсяикатаболизироватьвпечени,подобноуробилиногену,

• незначительноеколичествостеркобилиногеначерезгеморроидальныевеныпопадаетв большойкругкровообращения,отсюдавпочкиивмочу.Послеокислениянавоздухеиз стеркобилиногена образуетсястеркобилин мочи,

• однакоосновноеколичествостеркобилиногенадостигаетнижнихотделовтолстогокишечникаивыделяется.В прямойкишкеи навоздухестеркобилиногенокисляется

встеркобилин,окрашиваякал,

• 

  Оченьчастостеркобилиноген,содержащийсявнормальноймоче,называютуробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент –урохромы(уробилиноиды), что может создаватьнекоторую путаницупри оценке результатованализа.

  аналогичноуробилиноген,появляющийсявмочеприпатологиипечени,окисляетсявуробилин.

Существуюттритипанарушенийобменабилирубина

Ситуации,прикоторыхвкровинакапливаетсябилирубин,взависимостиотпричиныделятсяна три вида:

1. Гемолитические–врезультатегемолизаприизбыточномпревращениигемоглобинавбилирубин,

2. Печеночно-клеточные–когдапечень невсостоянииобезвредитьбилирубин,

3. Механические–еслибилирубиннеможетпопастьизпеченивкишечникиз-за механического перекрытия желчевыводящих путей.

Внормебилирубиниегофракциинаходятсявкровивконцентрациинеболее20мкмоль/л,но накопление билирубина в кровисвыше 43 мкмоль/л ведет ксвязыванию его эластическими волокнамикожии конъюнктивы, что проявляетсяввидежелтухи. Посколькусвободный билирубинлипофилен, тоонлегконакапливаетсявподкожном жиреинервной ткани.

Последнееоченьопаснодлядетей,особеннодляноворожденнных,т.к.происходитрезкое нарушение окислительного фосфорилирования и образования АТФ в нейронах.

Гемолитическаяжелтуха

Гемолитическая(надпеченочная)желтуха–ускоренноеобразованиебилирубинаврезультате усиления внутрисосудистого гемолиза любого происхождения –сепсис, лучевое поражение, несовместимость крови по AB0 или резус-фактору, дефект глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназыпентозофосфатногопути,отравлениегемолитическимиядами (хлорбензол,яд кобры), малярия. У новорожденныхжелтуха может развиться как симптомгемолитической болезни новорожденного.

Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируютеговжелчь,врезультатевкалеувеличиваетсясодержаниестеркобилина, интенсивно его окрашивая.

Схемапатогенезагемолитическойжелтухи

Гемолитическиесостояния,независимоотпричины,имеютхарактерныепроявления–синдром гемолиза. Биохимическими маркерами синдрома являются:

1. Гипербилирубинемиязасчетповышениясодержаниявкровисвободного(непрямого) билирубина.

2. Интенсивнаяокраскамочи,обусловленнаянакоплениемвней пигментастеркобилина(билирубина и уробилина нет).

3. Насыщенныйцветкалазасчетувеличенногосодержаниявнемстеркобилина.

4. Низкийуровеньгаптоглобинавкрови.

5. Повышениевсывороткекровиактивностилактатдегидрогеназы-5(изэритроцитов).

Механическаяжелтуха

Механическая(подпеченочная)желтуха развиваетсявследствие сниженияоттока желчипринепроходимостижелчногопротока(закупоркажелчногопротокаопухолями,желчнымикамнями).Приэтомпроисходитрастяжениежелчныхкапилляров,увеличиваетсяпроницаемостьихстенок инеимеющийоттокав кишечникпрямой билирубинпоступаетв кровь,

развиваетсягипербилирубинемия.

Схемапатогенезамеханическойжелтухи

Биохимическимимаркерамисиндромахолестаза(в"чистом"виде,безповреждения гепатоцитов) являются:

1. Гипербилирубинемиязасчётсвязанного(прямого)билирубина.

2. Вмочевысокийуровеньбилирубина(коричневыйцвет,цветтемногопива)иснижено количество стеркобилина, уробилина нет.

3. Вкалепрактическиотсутствуетстеркобилин(обесцвеченность,серовато-белоеокрашивание).

4. Повышениевсывороткекровиактивностиферментов,специфичныхдляжелчных канальцев–щелочная фосфатаза(желчный изофермент),5′-нуклеотидаза,γ-глутамилтранспептидаза.

5. Уменьшениеконцентрацииальбуминовиувеличениесодержанияα2-,β-иγ- глобулиновв сыворотке крови (протеинограммадлямеханической желтухи).

Паренхиматознаяжелтуха

Паренхиматозная(печеночно-клеточная)желтуха– причинойможет быть нарушениенавсехтрех стадиях превращения билирубина в печени:

• извлечениебилирубинаизкровипеченочнымиклетками,

• конъюгированиебилирубина,

• АТФ-зависимаясекрециявжелчь.

Наблюдаетсяприразличныхформахгепатитов(вирусные,токсические)ииныхпораженияхпечени.

Схемапатогенезапаренхиматознойжелтухи

Умладенцеввариантамипаренхиматознойжелтухиявляютсяфизиологическиежелтухиноворожденныхи недоношенных:

• физиологическаяжелтуха,

• желтуха,вызываемаямолокомматериит.п.

Наследственныежелтухипеченочногопроисхожденияпредставляютсобой синдромы Жильбера-Мейленграхта, Дубина-Джонсона, Криглера-Найяра.

Биохимическимимаркерамисиндромацитолизаявляются:

1. Гипербилирубинемиязасчётобеихфракцийбилирубина–прямойинепрямой.Их концентрацияв крови возрастает из-заодновременного нарушениясекрециив желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени.

2. Вмочеимеетсябилирубин(коричневыйцвет, цветчерногочая),появляетсяуробилин.

3. Вкалестеркобилинснижениливнорме.

4. Повышение всывороткекровиактивностиферментов,специфичныхдлягепатоцитов–

ЛДГ-5,АЛТ,АСТ,γ-глутамилтранспептидаза,глутаматдегидрогеназа.

5. Уменьшениеконцентрацииальбуминовиувеличениесодержанияβ-иγ-глобулиновв сыворотке крови (протеинограммадля гепатитов).

Желтухичастовстречаютсяуноворожденных

Гемолитическаяболезньноворожденного

Причины

Несовместимость крови матери и плода погруппеили порезус-фактору. Накопление гидрофобнойформыбилирубинавподкожномжиреобусловливаетжелтушностькожи.Однако реальную опасность представляетнакоплениебилирубинавсером вещественервнойткани и ядрахствола с развитием "ядерной желтухи" (билирубиновая энцефалопатия).

Клиническаядиагностика

Проявляетсясонливостью, плохимсосанием, умственнойотсталостью,ригидностьюзатылочных мышц, тоническими судорогами, тремором конечностей, изменением рефлексов с возможным развитием глухоты и параличей.

Лабораторнаядиагностика

В крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитоз, эритро- и нормобластоз. Гипербилирубинемияза счет непрямой(свободной)фракции от100до 342мкмоль/л, в дальнейшемприсоединяетсяипрямаяфракция.Уровень билирубинавкровибыстронарастает и к 3-5 дню жизни достигает максимума.

Основылечения

• переливаниекрови,

• фенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцитахувеличениеактивностиУДФ- глюкуронилтрансферазы и цитохрома Р450,

• аскорбиноваякислота.

Физиологическая(транзиторная)желтухановорожденных

Причины

• относительное снижениеактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазыв первые днижизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина,

• абсолютноеснижениеактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазывпервыеднижизни(недостаточный синтез фермента),

• дефицитлигандина,

• слабаяактивностьжелчевыводящихпутей.

Клиническаядиагностика

• окрашиваниекожина3-4деньпослерождения,

• гемолизаианемиинет.

Симптомыисчезаютспустя1-2неделипослерождения.

Лабораторнаядиагностика

Увеличениеконцентрациисвободного(непрямого) билирубинав сывороткедо140-240 мкмоль/л.

Основылечения

• фенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцитахувеличениеактивностиУДФ- глюкуронилтрансферазы и цитохрома Р450,

• аскорбиновая кислота,глюкоза,

• желчегонныесредства.

Желтуханедоношенных

Причины

• относительное снижениеактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазыв первые днижизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина,

• абсолютноеснижениеактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазывпервыеднижизни(недостаточный синтез фермента),

• дефицитлигандина,

• слабаяактивностьжелчевыводящихпутей.

Клиническаядиагностика

• окрашиваниекожи,

• гемолизаианемиинет.

Исчезаетспустя3-4неделипослерождения.

Лабораторнаядиагностика

Увеличениеконцентрациисвободного(непрямого)билирубинавсывороткедомаксимумана 5-6днипосле рождения, более выражено по сравнению с физиологическойжелтухой.

Основылечения

• фенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцитахувеличениеактивностиУДФ- глюкуронилтрансферазы и цитохрома Р450,

• аскорбиновая кислота,глюкоза,

• желчегонныесредства,

• фототерапия-подвлияниемсветапроисходитобразование"люмирубина"-изомерной формы билирубина, легко выводимой с мочой и желчью.

Негемолитическая гипербилирубинемия новорожденных, вызываемая молокомматери

Заболеваниетакженоситназвания"желтухагрудногомолока"и"синдромЛюцея-Ариаса". Встречается у 1% вскармливаемых грудью новорожденных.

Причины

Снижениеконъюгациибилирубинаиз-заподавленияактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазы эстрогенами материнского молока.

Клиническаядиагностика

Проявляетсяжелтухой,иногдасявлениямипораженияЦНС.

Лабораторнаядиагностика

Резкоеувеличениеконцентрациисвободногобилирубинавсывороткекрови(втяжелых случаях более 370 мкмоль/л).

Основылечения

• фототерапия–подвлияниемсветапроисходитобразование"люмирубина"–изомерной формы билирубина, легко выводимой с мочой и желчью,

• временныйперевод(до3-хсуток)наискусственноепитание,

• иногдафенобарбитал, которыйстимулирует вгепатоцитахувеличениеактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазы и цитохрома Р450,

• втяжелыхслучаяхплазмаферез,гемосорбция,переливаниекрови.

Встречаютсянаследственныепеченочныежелтухи

СиндромЖильбера-Мейленграхта

Причины

К причинам заболевания относятся аутосомно-доминантное нарушение внутриклеточного переноса билирубинаотмембраныв ЭПР,связанноесоснижениемколичествалигандина,и понижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Клиническаядиагностика

Выявляетсявюношескомвозрастеипродолжаетсявтечениемногихлет,обычновсюжизнь. Наблюдаетсяу 2-5% населения, мужчиныстрадают чаще женщин(соотношение 10:1).

• иктеричностьсклер(отлат.icterus-желтый),

• желтушноеокрашиваниекожи(толькоуотдельныхбольных),особеннолица,иногда наблюдаетсячастичноеокрашиваниеладоней,стоп,подмышечныхобластей,носогубноготреугольника.

• диспепсическиежалобыотмечаютсяв50%случаев,выражаютсявтошноте,отсутствии аппетита, отрыжке, нарушении стула (запорили понос), метеоризме.

Лабораторнаядиагностика

Периодическоеповышениесодержаниесвободного(непрямого)билирубинаплазмы, вызванноес провоцирующимифакторами(стресс,мышечноенапряжение,инфекции).

Возникновению или усилению иктеричности при синдроме Жильбера могут способствовать нервное переутомление (например, во времяэкзаменационнойсессии) или сильное физическое напряжение(кросс, занятиясо штангой). В числе прочихфакторов, усиливающихжелтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, повторную рвоту, голодание, погрешности в диете, прием алкоголя и некоторых лекарств.

В диагностике пользу может принести проведение пробы с голоданием: после 24-часового голоданиясодержание билирубина в сыворотке крови возрастает в 2 и более раз.

СиндромДубина-Джонсона

Причины

Аутосомно-доминантнаянедостаточностьвыведенияконъюгированногобилирубинаиз гепатоцитов в желчные протоки.

Клиническаядиагностика

Болезнь протекает длительно, с периодическими обострениями. Встречается чаще у мужчин, выявляется в молодом возрасте, реже после рождения. Характерны повышенная утомляемость, плохойаппетит,боливправомподреберье,поносы,желтуха,сопровождающаясякожнымзудом. Иногда встречается увеличенная печень и селезенка.

Лабораторнаядиагностика

Увеличениесодержаниясвободного(непрямого)исвязанного(прямого)билирубинав плазме. Характерны билирубинурия, понижение содержания уробилинав кале и моче.

ОсновылеченияНеразработано.

СиндромКриглера-Найяра

Причины

ТипI

Полное отсутствиеактивности УДФ-глюкуронилтрансферазы вследствие аутосомно- рецессивногогенетическогодефекта(частота-0,6человекна1миллионноворожденных).

Клиническаядиагностика

Симптомы поражения нервной системы: повышение мышечного тонуса, нистагм, опистотонус, атетоз,тоническиеиклоническиесудороги.Детиотстаютвпсихическомифизическомразвитии. Развитие ядерной желтухи и гибель ребенка.

Лабораторнаядиагностика

Гипербилирубинемияпоявляетсявпервыедни(часы)послерождения.Характернаинтенсивная желтуха, в большинстве случаев сопровождающаяся ядерной желтухой. Непрерывное возрастание содержаниясвободногобилирубина в плазме до200-800 мкмоль/л (в 15-50 раз выше нормы). Отсутствие конъюгированного билирубина в желчи.

Основылечения

• ограничениефизическихинервныхнагрузок,

• применяютфототерапиюсиспользованиемлампыдневногосветаилипрямого солнечного света, что превращает билирубин в хорошо растворимый люмирубин,

• внутривенно вливаютрастворыальбумина,

• производятзаменныепереливаниякрови.

ТипII

Причины

Присиндроме Криглера-Найяра IIтипа отмечаетсячастичное снижениеактивностиУДФ- глюкуронилтрансферазы. Относительно типа наследования II типа синдрома существуют определенныепротиворечия,нобольшинствосклонносчитатьегоаутосомно-рецессивнымзаболеванием.

КлиническаядиагностикаЖелтухаменееинтенсивна.

Лабораторнаядиагностика

Содержаниенепрямогобилирубинавкровив5-20развышенормы.Вжелчиестьбилирубинглюкуронид.

Основылечения

• ограничениефизическихинервныхнагрузок,

• использованиепрепаратов,индуцирующихактивностьглюкуронилтрансферазы–

фенобарбитал,зиксорин.

19.ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ: ПОТРЕБНОСТЬ, ПИЩЕВЫЕ ИСТОЧНИКИ, МЕХАНИЗМ ВСАСЫВАНИЯ, ТРАНСПОРТ В КРОВИ, МЕХАНИЗМ ПЕРЕНОСА ЧЕРЕЗ КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ, ЗАПАСНАЯ ФОРМА. ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА. РОЛЬ ГЕПСИДИНА И ЦИТОКИНОВ.ПРИЧИНЫ, БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИЗБЫТКА И НЕДОСТАТОЧНОСТИЖЕЛЕЗА. ГЕМОХРОМАТОЗ. ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕСОСТОЯНИЯ.

20. КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ СОСТОЯНИЕ КРОВИ. РОЛЬ ПОСТОЯНСТВА КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ H+ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТОК. ИСТОЧНИКИ ИОНОВ H+ ВКЛЕТКЕ. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИКИСЛОТНООСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ (PH, PCO2, PO2, HBO2, SO2, БУФЕРНЫЕ ОСНОВАНИЯ И ИЗБЫТОК ОСНОВАНИЙ, АНИОННАЯ РАЗНИЦА), ИХ НОРМАЛЬНЫЕ ВЕЛИЧИНЫ.ВЛИЯНИЕПЕЧЕНИ,СЕКРЕЦИИЖЕЛУДКА,

20. Химические механизмы регуляции кислотно- основного состояния. Буферные системыкрови – фосфатная, белковая, бикарбонатная, гемоглобиновая.Физиологическиесистемы

КОМПЕНСАЦИИ НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ – РОЛЬ ЛЕГКИХ, ПОЧЕК И КОСТНОЙ ТКАНИ. МЕХАНИЗМ ИХ УЧАСТИЯ.

25.ВТОРИЧНЫЙ	ГЕМОСТАЗ.	ПЛАЗМЕННЫЕ	БЕЛКИ
СИСТЕМЫ	СВЕРТЫВАНИЯ	КРОВИ.	ОБЩАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА. ОБРАЗОВАНИЕ ТРОМБИНА.ФУНКЦИИ ТРОМБИНА. ПРЕВРАЩЕНИЕ ФИБРИНОГЕНА В НЕРАСТВОРИМЫЙФИБРИН.РОЛЬТРОМБИНАИ ФАКТОРАXIII.

26.Клеточная модель свертывания крови, основные процессы, происходящие на каждой стадии. Стадии: инициация, амплификация, распространение (образование фибрина).

29.СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА. ОСНОВНЫЕ УЧАСТНИКИ ИИХ ХАРАКТЕРИСТИКА (ПЛАЗМИНОГЕН, ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОРПЛАЗМИНОГЕНА,УРОКИНАЗА).ОСНОВНОЙ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ	МЕХАНИЗМ	ЗАПУСКА.
ДЕГРАДАЦИЯ ФИБРИНА	ПЛАЗМИНОМ,	ПРОДУКТЫ
ДЕГРАДАЦИИ.

Биохимияполостирта

Фибриллярные белкиимеют соотношение осей более 10. Они состоят из пучков полипептидныхцепей,спиралью навитыхдруг на друга и связанные междусобойпоперечными ковалентнымииводороднымисвязями.Выполняютзащитнуюиструктурнуюфункции.Например: кератин, миозин,коллаген.

Коллаген

Коллаген–фибриллярныйбелокс уникальнойструктурой, составляетосновумежклеточноговеществасоединительнойтканисухожилий, кости, хряща,кожи,ноимеется, конечно, ивдругих тканях.

Полипептиднаяцепь коллагенавключает1000 аминокислоти носит названиеα-цепь. Насчитывается около 30 вариантов α-цепи коллагена, но всеони обладают одним общим признаком–вбольшейилименьшейстепенивключаютповторяющийсятриплет[Гли-Х-Y],гдеX иY–любые,кромеглицина,аминокислоты.ВположенииXчащенаходитсяпролинили,гораздо реже,3-оксипролин,вположенииYвстречаетсяпролини4-оксипролин.Такжев

положенииYчастонаходитсяаланин,лизини5-оксилизин.Надругиеаминокислоты приходится околотрети от всего количества аминокислот.

Жесткая циклическаяструктура пролина и оксипролинане позволяетобразоватьправозакрученнуюα-спираль,нообразуетт.н. "пролиновыйизлом".Благодарятакому

изломуформируетсялевозакрученнаяспираль,гденаодинвитокприходится3аминокислотныхостатка.

Присинтезеколлагенапервостепенноезначениеимеетгидроксилированиелизинаипролина, включенныхв состав первичной цепи, осуществляемое при участииаскорбиновой

кислоты.Такжеколлагенобычносодержитмоносахаридные(галактоза)идисахаридные(глюкоза-галактоза)молекулы,связанные сОН-группаминекоторыхостатковоксилизина.

Этапысинтезамолекулыколлагена

Синтезированнаямолекулаколлагенапостроенаиз3полипептидныхцепей,сплетенныхмежду собойвплотныйжгут –тропоколлаген(длина300нм,диаметр1,6нм). Полипептидныецепи прочносвязанымеждусобой черезε-аминогруппыостатковлизина.Тропоколлагенформирует крупныеколлагеновыефибриллыдиаметром10-300нм.Поперечнаяисчерченностьфибриллы обусловленасмещением молекул тропоколлагена друг относительно друга на 1/4 ихдлины.

Эластин

По строению в общих чертахэластин схож с коллагеном. Находится в связках, эластичном слое сосудов. Структурной единицейявляетсятропоэластинсмолекулярноймассой72кДа и длиной 800 аминокислотныхостатков. В нем гораздо больше лизина,валина,аланинаименьшегидроксипролина.Отсутствие пролина обусловливает наличие спиральных эластичныхучастков.

Характерной особенностью эластина является наличие своеобразнойструктуры–десмозина,которыйсвоими4-мя

Строениедесмозина

группамиобъединяетбелковыецепивсистемы,способныерастягиватьсявовсехнаправлениях.

α-Аминогруппыиα-карбоксильныегруппыдесмозинавключаютсявпептидныесвязиоднойили нескольких белковых цепей.

Рольдесмозинавсоединениибелков

Внутриклеточный этапсинтеза коллагена. На рибосомах эндоплазматической сети синтезируется пре-про-α-цепьколлагена,наN-концекоторойрасположенгидрофобныйсигнальныйпептид,которыйоблегчает перемещениебелка в просветэндоплазматическойсети. Послеотщепления сигнального пептида образуется про-α-цепь коллагена (Рис. 2).

Рис. 2.Внутриклеточный этап синтезаколлагена[15].

Вполостиэндоплазматическойсети происходитгидроксилированиеостатков пролина илизина с образованием гидроксипролина игидроксилизина поддействиемгидроксилаз, содержащихвкачестве кофактора ионы Fe²⁺. Для сохраненияжелеза в восстановленнойформенеобходим витаминС.При дефицитевитаминаС нарушаетсягидроксилирование пролина илизина, что приводитк хрупкостии ломкости кровеносных сосудов, разрушению ивыпадению зубов. Гликозилированиеостатковгидроксилизина происходит под действием гликозилтрансфераз: кОН-группам радикала гидроксилизинаприсоединяются остаткигалактозы илиглюкозы. Послезавершения гидроксилирования и гликозилированиятрипро-α-цепиколлагена соединяются между собойводородными связями, в С- концевыхучасткахобразуютсядисульфидныесвязиипроисходитформированиемолекулпроколлагена, которые перемещаются во внеклеточное пространство.

Внеклеточныйэтапсинтезаколлагена.ПоддействиемпротеазпроисходитчастичныйпротеолизN-иС- концевыхфрагментов проколлагена(Рис.3). Три полипептидныецепи спирально навиваютсядругна друга собразованием молекулы тропоколлагена.Гидроксилирование игликозилирование лизина необходимодля сборки измолекултропоколлагена коллагеновыхмикрофибрилл имакрофибрилл – коллагеновых волокон.

Рис.3.Внеклеточныйэтапсинтеза коллагена[5].

Прочность соединения молекултропоколлагена в микрофибриллах обеспечивается поперечными сшивкамимежду радикаламиаминокислотлизина игидроксилизина собразованием поперечнойисчерченности. Молекулы тропоколлагена располагаются параллельными рядами, которые смещеныдруготносительнодругана67нм,расстояниемеждуотдельнымиволокнамитропоколлагена35нм.

Катаболизм коллагена происходит поддействием коллагеназы,гидролизующей пептидные связимежду остаткамиглицина илейцина (изолейцина).Под действием пептидгидролазпептиды расщепляютсядотрипептидов и дипептидов, содержащихгидроксипролин,и далее – доотдельных аминокислот. Приэтом вкровьивмочупопадаетгидроксипролин.Таккакколлагенявляетсяосновным источником гидроксипролина, то по скоростиеговыделениясмочойсудят опроцессахкатаболизма белка коллагена ивсех соединительно-тканных структур. У лицв возрасте10-20 летэкскретируетсяс мочойдо 200 мг/суткигидроксипролина. Свозрастом его экскрецияс мочой снижается(менее15-20 мг/сутки), что свидетельствуетоб интенсивномобменесоединительнойтканиворганизмемолодых и уменьшении этого процесса улюдей старшеговозраста. Снижениекатаболизмаколлагена приводит к увеличениюегосодержанияикфиброзуоргановитканей(печени,легких).Усилениераспадаколлагена происходитврезультатеизбыточногосинтеза коллагеназы приаутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке).

Синтез и распад коллагена регулируетсяразными способами. Приэтом сам коллаген и N-пропептиды послесвоего отщеплениятормозят трансляцию коллагена по принципу отрицательнойобратнойсвязи.Стимулируютсинтезколлагенавитамины,вчастности,витаминС,белковаядиета, гормон роста, половыегормоны, глюкокортикоиды тормозят его образование.

В медицинефермент коллагеназа используется для лечениязаболеваний, связанных счрезмерным образованием фибрознойткани,котораянарушает циркуляцию крови, приток метаболитов,кислорода, оттоктоксических продуктов. Коллагеназа, расщепляяизбытокобразовавшихсяфибрилл, восстанавливает кровоснабжениевране, очищение изаживлениераны приэтомускорятся.

Нарушение структуры или синтезаколлагенавследствие мутацийв генах,кодирующихэтотбелок или ферментов, участвующихвегообразовании, приводят кразвитию заболеваний.Так, присиндромеЭлерса-Данло, наблюдается дефект лизилгидроксилазы,поэтому количество гидроксилизина в структуреколлагенауменьшается. Следствием этогоявляетсяобразованиеменеепрочныхфибрилл коллагена, которые легко разрушаются.

Источники

Свежиеовощиифрукты(поубываниюколичества):шиповник,смородина,клюква, брусника,перецсладкий, укроп,капуста,земляника,клубника, апельсины, лимоны, малина.

При составлении рациона необходимо учитыватьреальные условия. Например, несмотря на высочайшее содержание аскорбиновой кислоты вшиповнике(около 500 мг на 100 г свежейягоды),напрактикеоннесущественныйисточник,т.к.малоктоестсвежийшиповниккактаковой,а при температурной обработке, длительном хранении и на свету большая часть витамина разрушается.Такаяжеситуацияслимонами(400мгна100г,одинлимонсреднегоразмера)и1 долькавкружкегорячегочая),различнойзеленью,вареньемизягод.

Суточнаяпотребность

• младенцы–30-35мг,

• детиот1до10лет–35-50мг

• подросткиивзрослые–50-100мг.

Строение

Витаминявляетсяпроизводнымглюкозы.Егосинтезосуществляютвсеорганизмы,кроме приматов и морских свинок.

Строение аскорбиновойкислоты

Биохимическиефункции

Витамин С не является коферментом в привычном понимании. Он используется как донор электронов,например,длявосстановленияионовметаллов(железо, медь),входящихвсостав активного центра оксидоредуктаз,послеосуществления ферментом своей реакции.

Окислениеаскорбиновойкислоты вбиохимическойреакции

1. Реакциигидроксилирования:

• пролинаилизинавихгидроксиформыпри"созревании"коллагена,

• при синтезегиалуроновой кислотыихондроитинсульфата,желчныхкислот,

• при синтезегормоновнадпочечников(кортикостероидовикатехоламинов)итиреоидныхгормонов,

Примерреакциисучастиемаскорбиновойкислоты

• присинтезебиогенногоаминанейромедиаторасеротонина,

• присинтезекарнитина(витаминоподобноевеществоВт),необходимогодляокисления жирныхкислот.

2. ВосстановлениенеорганическогоионажелезаFe^3+вионFe^2+вкишечникедля улучшениявсасыванияи вкрови(высвобождение из связи с трансферрином).

3. Участиевиммунныхреакциях:

• повышает продукциюзащитныхбелковнейтрофилов,

• Видимо,именноданнаяфункцияповышаетпотребностьорганизмаваскорбиновойкислотепри

  простудныхиинфекционныхзаболеванияхдо1,0-1,5г.

  высокиедозывитаминастимулируютбактерициднуюактивностьимиграциюнейтрофилов.

4. Антиоксидантнаярольсводитсяк:

• восстановлениюокисленноговитаминаЕ,

• лимитированиесвободнорадикальныхреакцийблагодарявзаимодействиюссупероксид- анион-радикалом, гидроксил-радикалом, синглетным кислородом,

• Показано,чтоприемаскорбиновойкислотывдозе300мг/сутпонижаетрисквозникновения сердечно-сосудистых заболеваний на 30%.

  снижаетокислениелипопротеиноввплазмекровии,такимобразом, оказываетантиатерогенный эффект.

ГиповитаминозС

Причина

Пищеваянедостаточность,тепловаяобработкапищи(потериот50до80%),длительноехранениепродуктов(каждые2-3месяца количество витаминасокращаетсянаполовину).

В весенне-зимнийпериоддефицитвитамина захватывает, в зависимости от региона,25-75% населенияРоссии.

Клиническаякартина

Таккакособенноинтенсивноаскорбиноваякислотанакапливаетсявнадпочечникахитимусе, то ряд симптомов связана со сниженной функцией этих органов. Отмечаетсянарушение иммунитета, особенно легочного, развивается общая слабость, быстрая утомляемость, похудание,одышка,боли всердце, отек нижнихконечностей.Умужчинпроисходитслипание сперматозоидов и возникаетбесплодие.

Снижается всасываемость железа в кишечнике, что вызывает снижениесинтеза гемаи гемоглобинаижелезодефицитнуюанемию.Уменьшаетсяактивностьфолиевойкислоты–это приводит кмегалобластической анемии.

УдетейдефицитаскорбиновойкислотыприводиткболезниМеллера-Барлоу,проявляющуюся в поражении костей: разрастание и минерализация хряща, торможение рассасывания хряща, корытовидное западение грудины, искривлениедлинныхтрубчатых костей ног,выступающие четкообразныеконцыребер.Цинготные четки,в отличиеотрахитических, болезненны.

Полноеотсутствие витамина приводит кцинге–самомуизвестному проявлению недостаточности аскорбиновой кислоты. При этом наблюдается нарушение синтеза коллагена,гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата, чтоприводит к поражениюсоединительной ткани,ломкости и проницаемости капилляров и к ухудшению заживления ран. Сопровождается дегенерацией одонтобластов и остеобластов, ухудшается состояние зубов.

Все животные способны синтезировать витамин С самостоятельно, только приматы и морскиесвинки утратили этуспособность идолжны получать аскорбиновую кислотус пищей.

Лекарственныеформы

Аскорбиноваякислотачистаяилисглюкозой.Аскорутин(вкомплексе сбиофлавоноидомрутином).

2. ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ, ВИДЫ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ,СВОЙСТВА, ФУНКЦИИ. ГЛИКОПРОТЕИНЫ ИПРОТЕОГЛИКАНЫ. НЕКОЛЛАГЕНОВЫЕ БЕЛКИСОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ. ФИБРОНЕКТИН, СТРОЕНИЕ, ФУНКЦИЯ, ЛИГАНДЫ, МЕСТА СВЯЗЫВАНИЯ.

Угликопротеиновразнообразныефункции

Классподназваниемгликопротеиныили,болеекорректно,гликоконъюгаты–этобелки, содержащиеуглеводныйкомпонент,ковалентноприсоединенныйкполипептиднойоснове. Содержание углеводов в нихварьирует от 1 до 85% по массе.

Выделяютдваподклассабелков,содержащихуглеводы:протеогликаныигликопротеины. Между этими подклассами имеются существенные отличия:

Гликопротеины Протеогликаны

доляуглеводов15-20%,

не содержатуроновых кислот, углеводные цепи содержат не

более15звеньев,

углевод имеет нерегулярноестроение.

доля углеводов 80-85%,имеютсяуроновые кислоты, углеводные цепи крайне велики,

углевод имеет регулярноестроение.

Гликопротеины

Длясобственно гликопротеинов характернонизкоесодержание углеводов.Углеводный остаток являетсяолигосахаридом, имеет нерегулярное строение и содержит маннозу, галактозу, глюкозу,иихаминопроизводные,такжеN-ацетилнейраминовуюкислоту.Олигосахаридныецепи участвуютвгликопротеинах вобразовании высокоспецифичныхучастков узнаванияи центров связывания.Ониприсоединены каминокислотам белков либо N-гликозиднойсвязью- к амидномуазотуаспарагина,либоО-гликозидной связью- кгидроксигруппеостатковсерина, треонина,гидроксилизина.

Способыприсоединенияуглеводакбелку

Функциейгликопротеиновявляются:

1. Структурная–клеточнаястенкабактерий,костныйматрикс,например,коллаген,эластин.

2. Защитная–например,антитела,интерферон,факторысвертываниякрови(протромбин,фибриноген).

3. Рецепторная–присоединениеэффектораприводиткизменениюконформациибелка- рецептора, что вызывает внутриклеточный ответ.

4. Гормональная–гонадотропный,адренокортикотропныйитиреотропныйгормоны.

5. Ферментативная–холинэстераза,нуклеаза.

6. Транспортная–переносвеществвкровиичерезмембраны,например,трансферрин, транскортин, альбумин, Na⁺,К⁺-АТФаза.

Протеогликаны

Другаягруппагликоконъюгатов,протеогликанысостоятизбелковойчасти,ккоторойковалентноприсоединено несколько десятков полисахаридных цепей, состоящих из повторяющихся дисахаридныхостатков.

Дисахариды включаютв себя какую-либо уроновую кислоту иаминосахар. Многократно дублируясь,дисахаридыобразуютолиго-иполисахаридныецепи–гликаны.Дляуглеводной частивстречаютсядругиеназвания –кислые гетерополисахариды(т.к.имеютмного кислотныхгрупп),гликозаминогликаны(содержатаминогруппы).Избытоканионныхгрупп (сульфатных, карбоксильных) придает молекулам гликозаминогликанов

высокийотрицательныйзаряд.

Основными представителями структурных гликозаминогликанов являютсягиалуроноваякислота,хондроитинсульфаты,кератансульфатыидерматансульфаты. Эти молекулывходят в состав протеогликанов, функциейкоторыхявляется заполнение межклеточного пространстваиудержаниездесь воды, такжеони выступаюткаксмазочныйиструктурный компонент суставов и других тканевых структур.

Строениегиалуроновойкислотыихондроитинсульфата

Углеводнаячасть,аналогичносгликопротеинами,связываетсясбелкомчерезостаткисерина, треонина и аспарагина.

Схемастроенияпротеогликанов межклеточного вещества

Пофункцииструктурные протеогликаны значимыдлямежклеточного пространства, особенно соединительнойткани,в котороепогруженыколлагеновыеволокна.При помощиэлектронной микроскопии выяснено, чтоониимеютдревовидную структуру –в центре находится гиалуроноваякислота,котораячерезсвязующиебелкиприсоединяетмногочисленные"веточки" из хондроитинсульфатов, кератансульфатов, дерматансульфатов.Молекулы гликанов весьма гидрофильны, создают сетчатый желеподобный матрикс и заполняют пространство между клетками, являясь преградой для крупныхмолекул и микроорганизмов.

Ещеоднимкомпонентомпротеогликановявляетсягепарин,представлящийизсебяполимерную сульфатированную цепь гетерополисахарида, связанную с белковым ядром через остатки серина.Вкровигепарин,взаимодействуясантитромбиномIII,образуеткомплекс, блокирующий факторысвертываниякрови IIа, IХа,Ха,XIaиХIIа,чтоприменяетсядляпрофилактикитромбозов у больных различного профиля.

Фибронектины(от латинского fibra (волокно) иnectere (связывать,соединять)) экспрессируютсяв соединительнойтканипочтиувсехживотных.Этибелкиобразуютсявклеткахнесколькихтипов,включая фибробласты,гепатоциты,клеткиэндотелия,атакженекоторыеклеткинервнойсистемы,выполняющие структурныефункции.У человека по меньшеймере20 разных фибронектинов образуютсяза счет альтернативного сплайсинга по четырем сайтам первичного транскрипта единственного фибронектиновогогена. Образующиесяварианты обладаютспецифичностью, взависимостиоттипаклеток.

Фибронектины подразделяют на двегруппы: растворимые(илифибронектины плазмы),которые присутствуютвразличныхтканевыхжидкостях (например, вплазме, цереброспинальной иамниотической жидкости) и нерастворимые (или клеточные), образующие волокна во внеклеточномматриксе почти во всех тканях.

Втканях фибронектины скрепляют клетки свнеклеточным матриксом, регулируют их форму и организациюцитоскелета,способствуютсвертываниюкрови,атакжеконтролируютфункционирование многих клетокв процессеразвития и заживления ран. Впроцессесвертывания кровифибронектин связываетсястромбоцитами наместеповреждения, апозже, при заживлениираны, онподдерживает миграцию новыхклеток, померетого, как они покрывают раневуюповерхность. Многиеопухолевые клеткитакже экспрессируют фибронектины,выполняющиерольсубстрата для миграцииклеток приобразованииметастазов. Фибронектины необходимы для нормального протекания процессов развития:мыши с выключенной функцией соответствующего гена погибают в раннем эмбриогенезе.

Скелетчеловеканасчитываетболее200костей,увзрослых людей весит около 12 кг, т.е. составляет 18% общей массы человека.

Скелет выполняет механическую функцию, т.е. является опорой тела и способствует передвижению. Вся архитектоника костной ткани идеально соответствует опорной функции скелета и обеспечивает ему высокую прочность; бедренная кость, составляющая основу нижней конечности в вертикальном положении, выдерживает давление 1,5 т., а также другие важные для организма функции. Скелет активно участвует в обмене веществ, в частности в поддержании гомеостаза минерального состава крови. Костная ткань является мощным депо неорганических соединений и служит буфером, стабилизирующем ионный состав внутренней среды: в скелете сосредоточено 99% кальция, 87% фосфора и 58% магния, минеральная часть кости, представляет систему с огромной поверхностью, находящуюся в постоянном контакте с окружающей тканевой жидкостью. Биологическая функция костной системы определяется ее участием в процессах кроветворения, причем кроветворная функцияпринадлежит не только костному мозгу, но и всей кости в целом. Защитная функция скелета осуществляется путем образования из отдельных костей каналов и полостей. Так, костный канал позвоночника защищает спинной мозг, череп – головной мозг.

Строениекостнойткани

Как и любая ткань, костная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества. Остеобласты – клетки созидатели костной ткани; остеокласты

– гигантские клетки, участвующие в процессе резорбции костной ткани; остеоциты – замурованные в минеральном веществе, слабо функционирующие остеобласты, поддерживающие структуру костнойткани.

Межклеточное вещество костной ткани состоит из органического матрикса (20-25%), минеральной фазы (60-70%) и воды (15-20%).

Органический матрикс костной ткани занимает ¾ ее объема и на 9095% состоит из фибриллярного белка коллагена и 5% неколлагеновых белков, липидов, органических кислот и др.

Коллагеновые фибриллы костного матрикса образованы коллагеном типа І ([a1(І)]2a2). Аминокислотный состав коллагена высокоспецифичен. 1/3 всех аминокислот, входящих в его состав, приходится на глицин, в нем также высокое содержание оксилизина и оксипролина; около 75% аминокислот остатков коллагена имеют гидрофобные радикалы, что и обусловливает его нерастворимость, метаболическую инертность и устойчивость к действию различных агентов. Костный коллаген содержит больше свободных аминогрупп лизиновых и оксилизиновых остатков, а также остатков фосфорной кислоты,которыеявляютсяинициальнымифакторамиминерализации.

Неколлагновые белки, которые составляют 5% органического матрикса кости, представлены протеогликанами и гликопротеинами.

Гликопротеины – это белково-углеводные комплексы, углеводная часть которых представлена аминосахаридами, состоящими из 2-15 моносахаридных единиц: гексозамины, гексозы, сиаловые кислоты,фукоза.

Гликопротеины, специфические для костной ткани, характеризуютсяналичиемсвязанныхссериномфосфатныхостатков. Костный сиалопротеин, который характеризуется высоким содержанием сиаловых кислот, в отличие от других гликопротеинов, содержит углеводы не в виде олигосахаридов, прикрепленных к разным частям молекулы белка, а в виде разветвленного полисахарида. Наряду с коллагеном и хондроитинсульфатом гликопротеины костной ткани играют важнейшую роль в фиксации минеральных компонентов органическим матриксом. ¾ гликозаминогликанов кости представлены хондроитин-сульфатом и кератансульфатом; преобладающий гликозаминогликан костной ткани

–хондро-итин-4-сульфат.

Гликоген составляет всего 0,005% органического матрикса кости (5-8мгна100гткани).Минерализацияорганическогоматрикса

костной ткани требует больших энерготрат, главным образом за счет расщепления гликогена. В костной ткани синтез АТФ происходит за счет анаэробного гликолиза, причем этот путь ресинтеза АТФ доминирует в кости даже в условиях хорошей насыщенности кислородом. Более 80% глюкозы, потребляемой зрелой костью, подвергается гликолитическому расщеплению. В процессе гликолиза образуются сложные фосфоэфиры с энергетическими связями,которые отдают фосфат в основное белковое вещество.

Костная ткань содержит огромный запас цитрата (лимонной кислоты). В ней сосредоточено около 90% общего количества этого соединения.Биологическоезначениелимоннойкислотыопределяется ее высокой комплексообразующей активностью сионами кальция. Лимонная кислота принимает участие в регуляции гомеостазакальциявсывороткекрови;взаимодействиееес кальцием находится под гормональным контролем паращитовидных желез. При гипокальциемии паратирин блокирует изоцитратдегидрогеназу цикла Кребса, что приводит к накоплению цитрата и образованию цитрата кальция, который нормализует уровень кальция в крови.

Содержание липидов в костной ткани около 0,61% на сухой вес ткани; из них 33% приходится на неполярные и 0,28% - на полярные липиды. Полагают, что липиды могут играть непосредственную роль в образовании ядер кристаллизации.

Набор ферментов костной ткани включает как энзимы, осуществляющие специфические биосинтетические функции кости,так и катализаторы, необходимые для поддержания жизнедеятельности клеток.

К ферментам, принимающим участие в фосфатном обменекостной ткани, относятся щелочная и кислая фосфатазы ипирофосфатаза.

Щелочнаяфосфатазапринимаетучастиевпроцессахпереноса

ионов фосфатной кислоты (РО4)-3от эфира к компонентам органического матрикса кости, участвуя в образовании ядер кристаллизации, т.е. обеспечивает остеогенез. Щелочная фосфатаза локализована главным образом в остеобластах и обладает свойством освобождать из органических фосфоэфиров неорганический фосфат, используемый для образования и осаждения фосфорнокислогокальция.

Определение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови широко используется в медицине для диагностики остеогенеза. В тех случаях, когда в костной ткани бурно протекают процессы, связанные

с перестройкой костной ткани, в крови отмечается нарастание активности фермента.

Кислая фосфатаза вырабатывается преимущественно остеокластами и принимает участие в резорбции костной ткани. Относится к лизосомальным ферментам. Повышение ее активности усиливает деминерализацию костной ткани.

Пирофосфатаза участвует в процессах минерализации, которая выполняет специальную функцию – снимает в минерализованных тканях ингибирующее действие неорганического пирофосфата на процессы обызвествления коллагеновых волокон.

Минеральная фаза кости существует в двух формах: кристаллическая и аморфная. Кристаллическая фаза – малолабильное депо минеральных компонентов кости, представлена апатитами. Аморфная фаза контактирует с межклеточным веществом; это мобильный пул минеральных веществ; представлена главным образомфосфорнокислымкальцием,неимеющимструктурыапатита – Са3(РО4)2.

В составе костной ткани выявлено около 10 минералов группы апатита,основнымизкоторыхявляетсягидроксиапатит– Са10(РО4)6(ОН)2.

Са10(РО4)6СО3-карбонатныйапатит

Са10(РО4)6Cl2- хлорный апатит Са10(РО4)6F2– фторапатит Са9Sr(РО4)6(ОН)2- стронциевый апатит.

Такие анионы как карбонат или цитрат, адсорбируясь на кристаллах, нарушают их структуру. В отличие от них, фтор-ионы оказывают благоприятное влияние на рост кристаллов.

Особого внимания заслуживает стронций, который выступает как антагонист и конкурент кальцию в физико-химических процессах. Стронций конкурирует с кальцием за места в кристаллическойрешетке гидроксиапатита, однако стронций в скелете удерживается в меньшей степени, чем кальций. При дефиците кальция в рационе стронций поглощается организмом в значительно больших количествах, чем в норме. При пятикратном увеличении содержания кальция в диете включение стронция снижается на 50%.90Sr долгоживущий радионуклид с периодом полураспада 30 лет. При длительном поступлении избыточных количеств стронция, 99% его откладывается в костях.

Сывороткакрови

1.Содержание кальция 2,25-2,75 ммоль/л – общего, 1,15-1,27 ммоль/л – ионизированного2.Содержание фосфора - 0,87-1,32 ммоль/л

3.Активность щелочной фосфатазы - 278-834 нмоль/(с.л)4.Активность кислой фосфатазы - 67-167 нмоль/(с.л)5.Содержание оксипpолина - 43,5-73,3 мкмоль/л.

6. Содержаниелимоннойкислоты-88,5-156,1мкмоль/л

7. СООН-концевойфpагмент-4,6мЕ/мл

8. Содержаниесиаловыхкислот-1,94+0,24ммоль/л; 0,51-1,02г/л.

Моча

1. Суточнаяэкскpецияоксипpолина-15-42мг/сут,0,11-0,32ммоль/сут

2. Кальций - 4,02-4,99 мкмоль/сут3.Гликозаминогликаны-17,0±4,4мкмоль/сут.Минерализация костной ткани

Образование костной ткани схематически может быть представлено как синтез органической матрицы с последующим ее обызвествлением. До настоящего времени не существует единой общепринятой теории минерализации твердых тканей. Сложность вопроса заключается, прежде всего, в том, что при физиологических условиях минерализация происходит только в определенных участках организма – в скелете, хотя подавляющее большинство химических компонентов, входящих в состав кости, содержится и в других н еобызвествленных тканях. Видимо, в кальцифицирующемся матриксе создаются особые условия, способствующие образованию иосаждению минералов. К факторам, контролирующим кристаллообразованиенаволокнахколлагена,относится пирофосфат,которыйингибируетминерализацию.В костной ткани это действие снимается неорганической пирофосфатазой. Отсутствие минерализации в других тканях, богатых коллагеном, объясняют отсутствиемфермента,гидролизующегонеорганическийпирофосфат.

Минерализация – это конечный этап образования костной ткани, которомупредшествуютпроцессысинтезаостеобластамиколлагенаи неколлагеновых белков - протеогликанов и гликопротеинов. Минеральные компоненты поступают из окружающей жидкой фазы, которая является «пересыщенной»; образование кристаллов индуцируется нуклеацией, т.е. образованием поверхности, на которой может легко происходить формирование кристаллической решетки.

Образование кристаллов минерального остова кости индуцирует трехцепочечный коллаген. Формирование минеральной кристаллической решетки начинается в зоне, находящейся между коллагеновыми фибриллами. Определяющим фактором при этом являетсявзаимноерасположениесоседнихтрехцепочечных

спиральных молекул коллагена. Основу структурной организации коллагенового волокна составляют сдвинутые на четверть ступенчато расположенные параллельные ряды тропоколлагеновых молекул. Между концом одной молекулы и началом следующей имеется промежуток около 400 Å. Оказалось, что первые кристаллы откладываются синтерваломпорядка 680Å,что совпадает с периодом коллагенового волокна. Вероятно, промежутки вдоль ряда молекул тропоколлагена играют роль центров отложенияминеральных составных частей кости.

В процессе формирования кости кристаллы образуются сначала в зоне коллагеновых волокон. Первоначально основная частькристаллов фиксируется по ходу фибрилл коллагена с помощью химических связей, в частности фосфосерина, который является центром инициации минерализации.

Следующий механизм минерализации связан с участием гидроксилизина, входящего в состав коллагена:

Наосновекарбоксиглутаминовойкислотытакжеобразуется центринициацииминерализации.ВитаминКявляетсякоферментом g- глутамилкарбоксилазы - фермента, который карбоксилируетостатки глутаминовой кислоты.

Гликоген постоянно содержится в больших количествах в зонах минерализации. Количество его снижается одновременно с осаждением кальциевых солей. Гликоген служит источником сложных фосфорных эфиров, из которых после ферментативного гидролиза образуетсянеорганическийфосфат.Впроцессегидролиза образуются сложные эфиры с энергетическими связями, которые отдают фосфат в основное белковое вещество.

Важную функцию в процессах минерализации выполняют гликозаминогликаны, в частности хондроитин-4-сульфат ихондроитин-6-сульфат, т.к. являясь полианионами, способны кумулировать двухвалентные катионы (Са2+).

Предполагают, что биохимическую основу нуклеации первичных кристаллов составляет реакция образования комплекса между коллагеном, АТФ, кальцием и хондроитин-сульфатом.

Кость не является статическим депо минералов; она находится в динамическом состоянии, при этом активность остеобластов и остеокластов обеспечивает постоянство состава кости, т.е. ееремоделирование.

Паратиреоидныйгормон

Строение

Представляетсобойпептидиз84аминокислотсмолекулярноймассой9,5кДа.

Синтез

Идетвпаращитовидныхжелезах.Реакциисинтезагормона высоко активны.

Регуляциясинтезаисекреции

Активируетобразованиегормонагипокальциемия.

Уменьшаютвысокиеконцентрациикальция

черезактивациюкальций-чувствительнойпротеазы,гидролизующей один из предшественников гормона.

Регуляциясинтезапаратирина

Механизмдействия

Аденилатциклазный.

Мишенииэффекты

Эффектпаратиреоидногогормоназаключаетсявувеличенииконцентрации кальцияиснижении концентрации фосфатовв крови.

Этодостигаетсятремяспособами:

Костнаяткань

• привысокомуровнегормонаактивируютсяостеокластыипроисходитдеструкциякостнойткани,

• принизкихконцентрацияхактивируетсяперестройкакостииостеогенез.

Почки

• увеличиваетсяреабсорбциякальцияимагния,

• уменьшаетсяреабсорбцияфосфатов,аминокислот,карбонатов,натрия,хлоридов,сульфатов.

• такжегормон стимулируетобразованиекальцитриола(гидроксилированиепоС1).

Кишечник

• приучастиикальцитриолаусиливаетсявсасываниекальцияифосфатов.

Гипофункция

Возникает прислучайном удалениижелезы приоперацияхна щитовидной железеили при аутоиммуннойдеструкциитканижелез. Возникающаягипокальциемия игиперфосфатемия проявляетсяввидевысокойнервно-мышечнойвозбудимости,судорог,тетании.Прирезком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.

Гиперфункция

Первичныйгиперпаратиреозвозникаетприаденомежелез.Нарастающаягиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.

Вторичныйгиперпаратиреоз являетсярезультатом почечнойнедостаточности, прикоторой происходитнарушениеобразованиякальцитриола,снижениеконцентрациикальциявкровии компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.

ВитаминD(кальциферол,антирахитический)

Источники

Пищевыеисточники

• печень,дрожжи,жирномолочныепродукты(сливочноемасло, сливки,сметана),желтокяиц (в основном витамин D2),

• рыбийжир,печеньтрески(витаминD3).

Синтезвкоже

• образуется(витаминD3)вэпидермисеприультрафиолетовомоблучении(длинаволны 290-315 нм) из 7-дегидрохолестерола.

Суточнаяпотребность

Потребностьввитаминеможеизмерятьсякакмикрограммах,такивмеждународныхединицах (МЕ) – 25 мкг витамина D соответствует 1000 МЕ.

Физиологическаяпотребностьдлямаленькихдетей–10мкг,длястаршихдетейивзрослых– 10-20мкг, для лиц старше 60 лет – 15 мкг.

Верхнийдопустимыйуровеньпотребления—50мкг/сутки.

ВоздействиеУФ-излучения индуцирующего покраснениекожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно, в зависимости от типа кожи, индуцировать выработку до 250 мкг витаминаD(10000МЕ).ОднакопревращениепровитаминаD3внеактивныеметаболитылюмистеролитахистеролуравновешиваеткожныйбиосинтезвитаминаD3 по механизму обратной связи. Этот механизм эффективно предотвращает “передозировку” витамина D3 при УФ-облучении.

Показано, чтовитаминD2,вырабатываемыйрастениямиигрибами, ипоступающийсзерновыми и молочными продуктами, гораздоменее эффективенпосравнению с витаминомD3.

Dietary Guidelines for Americans (США, 2015–2020гг) рекомендованы суточные нормы потребления витамина D:детями взрослымлицамобоегополас 0до70 лет включительно–15 мкг, пожилым людям, начинаяс 71-гогода –20 мкг

Строение

Витамин представлен двумя формами –эргокальциферолихолекальциферол. Химически эргокальциферолотличаетсяот холекальцифероланаличиемвмолекуледвойнойсвязимежду С22и С23и метильной группой при С24.

СтроениедвухформвитаминаD

Метаболизм

ВитаминыD3иD2вплазмекровисоединяютсясвитамин-D-связывающимбелком(VDBP)

итранспортируютсявпечень.ЗдесьонигидроксилируютсяпоС25иявляютсяосновнойформой хранения.Далеетранспортнымбелком25-гидроксивитаминDпереноситсявпочки,гдеещераз гидроксилируется, уже по С1. Образуетсяактивная формавитамина –1,25- дигидроксихолекальциферолили, по-другому,кальцитриол.

Строениекальцитриола

Реакция гидроксилирования в почкахстимулируется паратгормоном, пролактином, соматотропнымгормономиподавляетсявысокимиконцентрациямифосфатовикальция.

Биохимическиефункции

Наиболееизученнымииизвестнымиявляютсяследующиефункциивитамина:

1. Увеличениеконцентрациикальцияифосфатоввплазмекрови.

Дляэтогокальцитриолвмишеневыхклеткахиндуцируетсинтезкальций-связывающего белкаи компонентовСа²⁺-АТФазы. В результате:

• увеличиваетвсасываниеионовCa^2+втонкомкишечнике,

• стимулируетреабсорбциюионовCa^2+ифосфат-ионоввпроксимальныхпочечныхканальцах.

2. Подавляетсекрециюпаратиреоидногогормоначерезповышениеконцентрациикальцияв крови, но усиливает его эффект на реабсорбцию кальцияв почках.

3. ВкостнойтканирольвитаминаDдвояка:

• стимулируетмобилизациюионов Ca²⁺изкостной ткани, таккакспособствует дифференцировкемоноцитовимакрофаговвостеокласты,разрушениюкостногоматрикса, снижению синтеза коллагена I типа остеобластами,

• повышаетминерализациюкостногоматрикса,таккакувеличивает производстволимонной кислоты, образующей здесь нерастворимые соли с кальцием.

4. Кромеэтого,витаминD,влияянаработуоколо200генов,участвует

впролиферацииидифференцировкеклетоквсехоргановитканей, втомчислеклетоккровиииммунокомпетентныхклеток. ВитаминDрегулируетиммуногенези реакциииммунитета, стимулирует выработку эндогенных антимикробных пептидов в эпителии и фагоцитах, лимитирует воспалительные процессы путем регуляции выработки цитокинов.

Обобщеннаясхема эффектовкальцитриола

ГиповитаминозD

ВнастоящеевремяснедостаточностьювитаминаDсвязываютповышенныйрискразвития

• вирусныхинфекций(!),обычновусловияхРФэтогрипп,

• остеопороза,

• артериальнойгипертонии,

• атеросклероза,

• аутоиммуныхзаболеваний,

• сахарногодиабета,

• рассеяногосклероза,

• шизофрении,

• опухолеймолочнойипредстательнойжелез,

• рака 12-перстнойитолстойкишки.

Приобретенныйгиповитаминоз

Часто встречаетсяприпищевойнедостаточности (вегетарианство),при

недостаточнойинсоляцииулюдей,невыходящихнаулицу,принациональныхособенностяходежды.

Такжепричинойгиповитаминоза может быть снижениегидроксилированиякальциферола(заболеванияпечениипочек)инарушениеперевариванияивсасываниялипидов (целиакия,холестаз).

Клиническаякартина

Наиболее известным, "классическим" проявлением дефицита витамина D являетсярахит, развивающийся удетейот 2 до 24месяцев. При рахите, несмотря на поступление с пищей, кальцийнеусваиваетсявкишечнике,авпочкахтеряется.Этоведеткснижениюконцентрации кальцияв плазме крови, нарушениюминерализациикостной ткании, какследствие,

костеомаляции(размягчение кости). Остеомаляция проявляется деформацией костей черепа(бугристостьголовы),груднойклетки(куринаягрудь),искривлениеголени,рахитическиечеткина

ребрах,увеличениеживотаиз-загипотониимышц,замедляетсяпрорезываниезубови зарастание родничков.

Увзрослыхтоженаблюдаетсяостеомаляция,т.е.остеоидпродолжаетсинтезироваться,ноне минерализуется. Кроме нарушения костной ткани, отмечается общая гипотония мышечной системы, поражение костного мозга,желудочно-кишечного тракта,лимфоидной системы, атопические состояния.

Вирус гриппа определяется в организме человека круглый год, но эпидемии заболевания в северных широтахвстречаются только в зимнее время, когда содержание витамина D в крови достигает минимальных значений. Поэтомунизкое сезонное обеспечение витамином D, а не увеличение вирусной активности, рассматривается некоторыми исследователями как причина эпидемий гриппа в холодные месяцы года.

Наследственныйгиповитаминоз

Витамин D-зависимый наследственный рахит I типа, прикотором имеетсярецессивный дефект почечнойα1-гидроксилазы. Проявляется задержкой развития, рахитическими особенностямискелетаит.д.Лечение–препаратыкальцитриолаилибольшиедозывитаминаD.

Витамин D-зависимый наследственный рахит II типа, при которомнаблюдается дефекттканевыхрецепторовкальцитриола.КлиническизаболеваниесхожесIтипом,но дополнительно отмечаются аллопеция, milia, эпидермальные кисты, мышечная слабость. Лечение варьирует в зависимости от тяжести заболевания, помогают большие дозыкальциферола.

Витамин D-резистентный рахит. Наблюдаетсяпри болезни де Тони-Дебре-Фанкони, аутосомно-рецессивномзаболевании,прикоторомпроисходитпоражениепроксимальных почечных канальцев. Недостаточность витамина D проявляется как рахитоподобные деформации скелета, боли в костях, переломы, диффузная остеомаляция.

Гипервитаминоз

Причина

Избыточноепотреблениеспрепаратами(неменее1,5млнМЕвсутки).

Клиническаякартина

РаннимипризнакамипередозировкивитаминаDявляютсятошнота,головнаяболь,потеря аппетитаивесатела,полиурия,жаждаиполидипсия. Могут бытьзапоры,гипертензия, мышечнаяригидность.

ХроническийизбытоквитаминаDприводиткгипервитаминозу,прикоторомотмечается:

• деминерализациякостей,приводящаякиххрупкостиипереломам.

• увеличениеконцентрацииионовкальцияифосфоравкрови,приводящееккальцификации сосудов, ткани легких и почек.

Лекарственныеформы

ВитаминD–рыбийжир,эргокальциферол,холекальциферол,аквадетрим,детримакс,кальций- Д3 никомед.

АктивныеформывитаминаD(1α-оксикальциферол,кальцитриол)–альфакальцидол, остеотриол, оксидевит, рокальтрол, форкал.

Эргокальциферол (витаминD2), составляющий основу некоторых препаратов, не способен длительно удерживать в крови уровень активной формы витамина D, и плохо подходит пациентам со средним и тяжелым дефицитом.

Кальцитриол

Строение

ПредставляетсобойпроизводноевитаминаDиотноситсякстероидам.

Синтез

Образующийсяв кожеподдействием ультрафиолетаи поступающиеспищейхолекальциферол(витаминD3)и

Строениекальцитриола

эргокальциферол (витамин D2) гидроксилируются вгепатоцитахпо С25ивэпителиипроксимальныхканальцевпочекпоС1.Врезультатеформируется1,25- диоксихолекальциферол (кальцитриол).

Активность 1α-гидроксилазы обнаружена во многих клетках и значение этого заключается в активации25-оксихолекальцифероладлясобственныхнуждклетки(аутокринноеипаракринноедействие).

Регуляциясинтезаисекреции

Активируют:ГипокальциемияповышаетгидроксилированиевитаминаDпоС1впочкахчерез увеличение секреции паратгормона, стимулирующего этот процесс.

Уменьшают:ИзбытоккальцитриолаподавляетгидроксилированиепоС1впочках.

Механизмдействия

Цитозольный.

Мишенииэффекты

СмтакжебиохимическиефункциивитаминаD.

Рецепторыккальцитриолуобнаруженыпрактическивовсехтканях.Эффектыгормонамогут бытьгеномныеинегеномные,эндокринныеипаракринные.

1. Геномныйэффекткальцитриолазаключаетсяврегуляцииконцентрациикальцияифосфоравкрови:

• вкишечникеиндуцируетсинтезбелков,отвечающихзавсасываниекальцияифосфатов,

• впочечныхканальцахповышаетсинтезбелков-каналовдляреабсорбцииионов кальция и фосфатов,

• вкостнойтканиусиливаетактивностьостеобластовиостеокластов.

2. Посредствомнегеномныхпаракринныхмеханизмовгормонрегулируетколичествоионов Ca^{2+в клетке}

• способствуетминерализациикостиостеобластами,

• влияетнаактивностьиммунныхклеток,модулируяихиммунныереакции,

• участвует в проведениинервноговозбуждения,

• поддерживаеттонуссердечнойискелетноймускулатуры,

• влияетнапролиферациюклеток.

3. Такжедействиекальцитриоласопровождаетсяподавлениемсекрециипаратиреоидногогормона.

Патология

Гипофункция

СоответствуеткартинегиповитаминозаD.

Кальцитонин

Строение

Представляетсобойпептид,включающий32аминокислотысмолекулярноймассой3,6кДа.

Синтез

Осуществляетсявпарафолликулярныхклеткахщитовиднойжелезы.

Регуляциясинтезаисекреции

Активируют:ионыкальция,глюкагон.

Механизмдействия

Аденилатциклазный

Мишенииэффекты

Эффекткальцитониназаключаетсявуменьшенииконцентрациикальцияифосфатоввкрови:

• вкостнойтканиподавляетактивностьостеокластов,чтоулучшаетвходкальцияи фосфатов в кость,

• впочкахподавляетреабсорбциюионовCa²⁺,фосфатов,Na⁺,K⁺,Mg²⁺.

4. СОСТАВ И ФУНКЦИИ ЭМАЛИ.ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИИ ЗУБНОЙ ЭМАЛИ. НЕОРГАНИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ЭМАЛИ. МИНЕРАЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЭМАЛИ: КРИСТАЛЛЫ АПАТИТОВ И ДРУГИЕ. СТРУКТУРА КРИСТАЛЛА ГИДРОКСИАПАТИТА, СООТНОШЕНИЕ КАЛЬЦИЙ/ФОСФОР. ОРГАНИЧЕСКИЕКОМПОНЕНТЫ ЭМАЛИ. ОСОБЕННОСТЬАМИНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА БЕЛКОВ ЭМАЛИ. БЕЛКИ ЭМАЛИ (АМЕЛОГЕНИНЫ, ЭНАМЕЛИНЫ, ТАФТЕЛИНЫ И КСБЭ(КАЛЬЦИЙ СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ ЭМАЛИ).НЕСОВЕРШЕННЫЙ АМЕЛОГЕНЕЗ.

Биохимиятканейзуба

В составе зуба выделяют минерализованные и неминерализованные ткани. К первым относятсяэмаль, дентин ицемент.Вообще в организме человека в норме имеетсячетыревида минерализованных тканей:эмаль, дентин,цементи кость, которыеотличаютсяпохимическомусоставуи происхождению.Последние три происходятизстволовыхклетокмезодермы,тогдакакэмальявляетсяпроизводным

эктодермы.Виххимическомсоставе преобладаютнеорганическиекомпоненты,атакжеприсутствуюторганическиесоединенияивода(табл.1).

Мягкая(неминерализованная)тканьвсоставезубаодна,онаназываетсяпульпойинаходится в полостикоронкиикорня зуба.

Таблица1

Химическийсоставэмали,дентинаикости(в%отмассы)

ЭМАЛЬ

Эмаль,покрывающаякоронкузуба,-самаятвердаятканьворганизме(сравнимаяс алмазом),чтообъясняетсявысокойконцентрациейв нейнеорганическихвеществ (до97%),главнымобразом,кристалловапатитов:гидроксиапатита(до75%), карбонатапатита, фторапатита,хлорапатитаидр. Здороваяэмальсодержит 0,8- 1,0%свободнойводыи1,2%органическихсоединений,представленныхбелками, липидами и углеводами. Углеводы эмали восновном представлены глюкозой, маннозойигалактозой.Водазанимаетсвободноепространствовкристаллической решеткеапатитовиорганическойоснове,атакжерасполагаетсямеждукристаллами.

Неорганическийкомпонентэмали.Мельчайшимиструктурнымиединицамиэмалиявляютсякристаллыапатитоподобноговещества,формирующиеэмалевые призмы.Минеральную основу составляют кристаллы апатитов и восьмикальциевый^{фосфат-Са}8^Н2^(РО4⁾6^*5Н2^{О;формулаосновногогидроксиапатита-Са}10^(РО4⁾6^(ОН)2^{,в этом случае молярное соотношение Са/Р равно около 1,67. Однако, как это}установлено внастоящеевремя, соотношение этихкомпонентов можетизменяться как в сторону уменьшения(1,33), так и в сторону увеличения (2,0). При соотношении Са/Р 1,67 разрушение кристаллов происходит при выходе 2 ионов Са²⁺, при соотношении2,0гидроксиапатитспособенпротивостоятьразрушениюдозамещения 4ионовСа,тогдакак присоотношении1,33его структураразрушается. Посовременнымпредставлениямданный параметрможноиспользовать дляоценки состоянияэмализуба.Гидроксиапатитимеетгексагональнуюформу (рис.1).

Длиннаяоськристаллов-призмрасположенапоосновномунаправлениюдавлениянакостьилизуб.Каждыйкристаллпокрытгидратнойоболочкойоколо1нм.

Связанная вода, образующаяэтуоболочку, составляет примерно 3,0-3,3% массы эмали. Кроме связанной воды (гидратная оболочка) в эмали имеетсясвободная вода, располагающаяся в микропространствах. Общий объем воды в эмали составляет3,8%.Первоеупоминаниеожидкости,находящейсявтвердыхтканях зуба, относится к 1928 году. Вдальнейшем стали дифференцировать зубную жидкость,котораянаходитсявдентинеотэмалевойжидкости,заполняющей микропространства, объем которых составляет 0,1-0,2% от объемаэмали. В исследованиях на удаленных зубах человека с использованиемспециальной методикиподогревапоказано,чточерез2-3часапосленачалаопытанаповерхности эмали образуются капельки «эмалевой жидкости». Движение жидкостиобусловленокапиллярныммеханизмом,апожидкостидиффундируютмолекулыи

ионы. Эмалевая жидкость играет важную биологическую роль не только в периодразвитияэмали, но ив сформированном зубе, обеспечивая ионный обмен.

Рис.1.Строениемолекулыгидроксиапатита

СостояниеэмализубавомногомопределяетсясоотношениемСа/Ркак элементов, составляющих основу эмали зуба. Это соотношение

непостояннои можетизменятьсяподвоздействиемрядафакторов.

Здоровая эмаль молодых людей имеет болеенизкий коэффициент Са/Р, чемэмаль зубов взрослых;этотпоказатель уменьшаетсятакже при деминерализацииэмали. Болеетого,возможнысущественныеразличиясоотношенияСа/Рвпределаходного зуба,чтопослужилооснованиемдляутвержденияонеоднородностиструктуры эмализуба,и,следовательно,онеодинаковойподверженностиразличныхучастков эмалипоражениюкариесом.Вкристаллическойрешеткегидроксиапатитаимеются вакантныеместа,поэтомудажевужесформированномкристаллеприхимическихи физическихвоздействиях возможныизоморфные замещения.Приэтомлюбое проникновение веществна поверхность или внутрь кристалласвязанос преодолением гидратной оболочки. Результатом подобных явлений и образования вакансийявляетсяварьированиесвойствкристаллов, чтовыражаетсяв изменении проницаемостиэмали, ее резистентностикрастворению, адсорбционных свойств.

4

положениюХ-НО^-,F^-,Cl^-идругие.

^{Примером}реакцииизоморфногозамещения являетсяследующая:^Са10^(РО4⁾6^(ОН)2^+Mg2+Са9^Mg(РО4⁾6^(ОН)2^+Са2+

Известно,чтоприведенноевышевзаимодействиеявляетсянеблагоприятным,так

какснижаетрезистентностьэмаликдействиюкариесогенныхфакторов.

Замещение в гидроксиапатитах ионов Са на Sr сопровождается формированием^{стронциевых апатитов- Ca}9^Sr(РО4⁾6^(ОН)2^{. При этомстронций, поступая в}избыточномколичестве,хотяивытесняетизкристаллическойрешеткикальций,но самвнейнеудерживается,чтоприводиткпорозностикостей.Этотэффект усугубляется недостаткомкальция.Врезультате проводимых каквнашейстране, так изарубежом, исследований установлено, что микроэлементыв эмали располагаются неравномерно. В наружном слое отмечается большое содержание фтора,свинца,цинка,железаприменьшемсодержаниивэтомслоенатрия,магния, карбонатов.Равномерно послоямраспределяются,как правило,стронций,медь, алюминий, калий.

ТакиеизмененияхарактерныдляболезниКашина-Бека(“уровскаяболезнь”), котораяпоражаетлюдей,преимущественновраннемдетстве,живущихвдолине реки Уров Читинской и Амурской областей.Страданиеначинаетсяс болей в суставах,затемвозникаетпоражениекостнойткани,размягчениеэпифизов, нарушаются процессыокостенения. В эндемичных районах в почве иводе содержитсяв2разаменьшекальцияив1,5-2разабольшестронция,чемвнорме.В настоящеевремясуществуети другая теорияпатогенеза “уровскойболезни”, согласно которой патология развиваетсяв результате дисбаланса фосфатов в окружающей среде.

^{Изоморфное замещение в гидроксиапатите на фтор приводит к образованиюгидроксифторапатитовифторапатитов-Са}10^(РО4⁾6^{F(ОН)иСа}10^(РО4⁾6^F2^:

^Са10^(РО4⁾6^(ОН)2^+F-Са10^(РО4⁾6^{F(ОН)+(ОН)-}

Всвязисэтимнеследуетприменятьвысокиеконцентрациифторидов,особеннов кислых растворах.

^{Вэмализубатакжесодержатсяхлорапатит-Са}10^(РО4⁾6^Cl2^{(4,4%)икарбонатапатиты}

^-Са10^(РО4⁾5^СО3^(ОН)2^{.Онисоставляют19%иихколичествоувеличиваетсяпри}употреблении пищи, богатой углеводами. Рост концентрации карбонатапатитовгрозитснижениемрезистентностиэмали испособствуетразвитиюкариозногопроцесса.

Большая часть кристаллов гидроксиапатита в эмали ориентирована и упорядочена ввидесложныхобразований-эмалевыхпризм.Элементарнаяячейка гидроксиапатита (структура 1 порядка) имеет молекулярную массу около 1000, в составекристаллагидроксиапатита(структура2порядка)находится около2500 таких ячеек (М=2 500 000). Эмалевая призма (структура 3 порядка) в свою очередь составленаиз тысяч и миллионов кристаллов.Эмалевые призмы начинаются у эмалево-дентинной границы и идут к поверхности эмали, многократно изгибаясь ввиде спирали, которые собраны в пучки (структура 4 порядка).

Органическиесоединенияэмали.Впроцентахсухоймассы онисоставляют:белки – 0,25-0,45%, липиды – 0,6%, цитраты – 0,1%. Наибольшее количество протеинов содержится в областиэмалево-дентинного соединения. Белки эмали нельзяпричислитькгруппеколлагеновых,таккаквпротеинахэмалинетгидроксипролина, аколичествопролина составляет166-187аминокислотныхостатковна 1000.

Вэмалиимеютсябелки, участвующиев амелогенезе -амелогениныи не являющиесяамелогенинами(энамелины).Амелогенин(перваягруппабелков эмали)представлен5соединениямисмолекулярноймассой25;15;9,5;7,5и6кДа.Энамелины(втораягруппабелковэмали)такжеявляютсягетерогеннойфракциейисостоятиз5классовс молекулярноймассой,равной72,56,42,30,21кДа.Белки этого семейства способны агрегироваться и дезагрегироваться. Оба класса протеинов относятся ксложным –гликофосфопротеидам, причемамелогенины содержатдо75%органического фосфата,а энамелины – 25%.

Основойформирования ифункционального построения эмалислужит ее белковая матрица,элементарнойфункциональной единицей которой являетсякальций- связывающий белокэмали (КСБЭ). Последний способен к олиго- и полимеризации посредством кальциевых мостиков с образованием трехмернойбелковойсетки, нерастворимойвнейтральнойсреде.Этаструктуравдальнейшемвыступаетвроли

центров кристаллизации, обеспечивая упорядоченность и регулярностьминерализации,наэтапах котороймы подробно остановимся ниже.

По мере созревания меняется белковый профиль эмали. На начальном этапе формированияэтойтканисоотношениеамелогениновиэнамелиновсоставляет9:1, асредиаминокислотпревалируюттакиекакпролинигистидин;взрелойнарядус уменьшениемколичества белка оностановится 1:1 иваминокислотномсоставе начинаютпреобладатьаспартат,серин, глицин и аланин.

Изменение белкового состава эмали связано с различием функций, осуществляемых протеинами наразных стадиях формирования зуба: вначалес транспортомидепонированиемминеральныхкомпонентов,азатемсинициацией минерализации.Ещевэмалиобнаруженуникальныйгидроксипролинсодержащий^{гликофосфопептид с М}r^{=3 кДа, он прочно связан с гидроксиапатитом и возникает в}результатедеградацииколлагеноподобного белка зуба или попадаетвпроцессе выделения его из дентина.

^{Третьягруппабелков эмали– эторастворимые белкисМ}r^{20кДа.Однакоонине}обладаютсродствомкминеральнойфазе,неспособныкобразованиюкомплексовс кальцием иимеютменее регулярнуюструктуру.Рольэтих белковв эмалиив процессеминерализациинеясна. Вполневероятно,чтоониявляютсяостаточными белками “эмалевого органа”.

Процессыминерализации.До восьмого месяца развития плода происходит формирование зачатка зуба, а к моменту рождения ребенка образуется зрелаяэмаль.

Началоминерализациисовпадаетсразрушениемполипептидовэмалевогоматрикса.

Iэтап–протеолизвысокомолекулярныхбелковдонизкомолекулярныхспомощьюкатепсинов (тканевых протеаз) и плазмина.

2. этап–обогащениематриксаионамикальцияинеорганическимфосфатом. Источникомпервогоявляетсяпреимущественноцитрат(см.ниже),авторой поступает засчетактивации щелочнойфосфатазы,котораягидролизует органические эфиры фосфорной кислоты.

3. этап–фосфорилированиеостатковсеринавнизкомолекулярныхбелкахв результате действия протеинкиназы (рис. 2).

4. этап– с фосфорилированными остатками серинареагируют ионы кальция инеорганического фосфата (рис. 2). В конечном итоге формируется первичная ячейкагидроксиапатита (первичный кристалл).

Рис.2.Схеманекоторыхэтаповминерализации.

Дальнейшееформированиерешеткипротекаетпотипуэпитаксии,представляющейсобой ростпоследующих кристаллов на базе предыдущего. При этом вновь образующиесякристаллыориентированыпо первичномуи не связаныс белком.

Наличиебольшогоколичестваглутаматаиаспартатавэмалевыхбелкахидругих протеинахминерализованных тканейпозволяетприсоединятькальций непосредственноккарбоксильнойгруппеэтихаминокислот.Крометого,лизин коллагенаспособентакжевзаимодействоватьснеорганическимфосфатомпутемобразования фосфамидной связи (рис.3). В костной ткани преципитация кальция ифосфатавозможнанетольконабелках,ноинауглеводах и липидах.

Амелогенез во многом определяется белковой матрицей. Ингибированиепротеолиза,согласно гипотезыRobinson иKirkham(1984),способствуетсохранениюбелкаинарушаетамелогенез,чтоможетбытьпричинойгипоплазииэмалиифлюороза.

После прорезывания зубов процесс созревания эмали продолжается и он тесносвязанспоступлениемминеральных компонентовчерезприобретеннуюпелликулузуба из смешанной слюны.

Возможныевариантыформированияпервичногокристалла.

С возрастом происходит накопление Са²⁺в поверхностномслое эмали, приэтом меняется соотношение Са/Р с 1,51 до 1,86.Это процесс динамичный и зависит отанатомической принадлежностизуба, места егорасположения,топографииучастказубаидругихфакторов.Так,наиболеебыстросозреваетэмальвобластирежущих краевибугров(втечение4-6месяцевпослепрорезывания).Отстепенисозревания эмали в определенной мере зависит кариесрезистентность зубов.

^{Регуляция}процессовминерализации.Дляминерализациикостей,твердыхтканей зуба необходимо поддержание определенных концентраций ионов кальция и неорганического фосфата в плазме крови, слюне и надкостнице. В организмевзрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным его депо в организме (99%) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в виде малорастворимой формы кристаллов гидроксиапатита. Другой фонд кальция– это кальций плазмы крови. В плазму крови кальций поступает из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в прцессе резорбции). Нормальное протекание процессов минерализацииобеспечиваетсятем,чтоконцентрацияСа²⁺вкровиварьируетв очень узких пределах (2,12-2,60 ммоль/л – у взрослых; 2,74-3,24 ммоль/л – у детей), болееширокиеколебанияхарактерныдляцифрнеорганическогофосфата(0,64- 1,29 ммоль/л – у взрослых; 1,29-2,26 ммоль/л – у детей). В механизм регуляции гомеостаза этих ионов включены три гормона – паратироидный (паратгормон),^{кальцитонин и кальцитриолы (1,25(ОН)}2^D3^{и 24,25(ОН)}2^D3^).

Паратироидный гормон (ПТГ)продуцируется околощитовидными железами и помеханизмудействияявляетсяантагонистомтирокальцитонина.Паратгормон–это полипептид,состоящийиз84аминокислотныхостатков,синтезируетсяввиде препрогормона(115аминокислот).Отпоследнеговрезультатечастичного

гидролиза вэндоплазматическойсетиотщепляется 25 аминокислотных остатков иобразуетсяпрогормон;далеевкомплексеГольджиотнегоотщепляетсягексапептидиобразуется активный гормон.Паратгормонупаковываетсяихранитсяв секреторныхгранулах(везикулах).Вкровионтранспортируетсявсвязанномс белкомсостоянии.Основнойстимулсекрецииданногогормона–низкийуровень Са²⁺вовнеклеточнойжидкости(менее2,0ммоль/л).Видрецепцииданногогормонатрансмембранный,черезц-3`,5`-АМФ.Органы-мишени:костнаяткань,почкиикишечник. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы,которыевзаимодействуютспаратгормоном,врезультатечегоинициируетсякаскад событий,приводящийкактивацииаденилатциклазы.Внутриклетокорганов мишеней возрастает концентрация молекул цАМФ, действиекоторых стимулируетмобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируюткиназы,которыефосфорилируютособыебелки,индуцирующиетранскрипцию специфических генов.

Биологическиеэффекты.ВкостнойтканирецепторыПТГлокализованына остеобластах иостеоцитах,но не обнаружены наостеокластах. Присвязывании паратгормона срецепторами клеток-мишеней остеобластыначинают усиленно секретировать инсулиноподобный факторроста1 ицитокины.Этивещества стимулируют метаболическуюактивностьостеокластов. Вчастности,ускоряется образование ферментов,таких какщелочнаяфосфатазаи коллагеназа,которыевоздействуютнакомпонентыкостногоматрикса,вызываютегораспад,врезультатечегопроисходитмобилизацияСаифосфатовизкостивовнеклеточнуюжидкость.

ВпочкахПТГстимулируетреабсорбциюкальциявдистальныхизвитыхканальцахи темсамымснижаетэкскрециюкальциясмочой,уменьшаетреабсорбциюфосфатов.

Кроме того, паратгормон способствует гидроксилированию 25-гидроксихолекаль-^{циферола вкальцитриол (1,25 (ОН)}2^D3^{). ПоследнийусиливаетвсасываниеСа в}кишечнике.

Такимобразом,паратгормонвосстанавливаетнормальныйуровень ионовСаво внеклеточнойжидкостикакпутемпрямоговоздействиянакостиипочки,такидействуя опосредованно (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистуюоболочку кишечника, увеличиваяв этом случае эффективностьвсасывания Са.

Снижаяреабсорбциюфосфатовизпочек,паратгормонспособствуетуменьшению концентрации фосфатов вовнеклеточнойжидкости.

^{Кальцитриолы(1,25(ОН)}2^D3^{и24,25(ОН)}2^D3^{)оказываютвоздействиенатонкий}кишечник,костиипочки.Подобнодругимстероиднымгормонам,витаминDсвязываетсяс внутриклеточнымрецепторомклетки-мишени.Образуется комплексгормон-рецептор,которыйвзаимодействует с хроматиномииндуцирует транскрипциюструктурныхгенов,врезультатечегосинтезируютсябелки, опосредующие действие кальцитриола.

Так,вклеткахкишечникакальцитриолиндуцируетсинтезСа-переносящихбелков, которые обеспечивают всасываниеионов кальция и фосфатов из полостикишечника в эпителиальные клетки кишечника и далее транспорт из клетки в кровь,благодарячемуконцентрацияионовкальциявовнеклеточнойжидкости поддерживается на уровне,необходимомдляминерализацииорганического матрикса костной ткани.

Впочкахкальцитриолстимулируетреабсорбциюионовкальцияифосфатов.При недостаткевитаминаDнарушается образованиеаморфногофосфата кальцияи

кристалловгидроксиапатитовворганическомматриксекостнойткани,чтоприводит к развитию рахита и остеомаляции. Обнаружено также, что при низкой концентрации ионовСакальцитриол способствуетмобилизации кальция из костнойткани.

Кальцитриолспособентакжеусиливатьдействиепаратгормонанареабсорбцию кальция в почках.

Кальцитонин-полипептид,состоящийиз32аминокислотных остатковсодной дисульфидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железыилиС-клетками паращитовидных железв виде высокомолекулярногобелка-предшественника.Секрециякальцитонинавозрастает приувеличенииконцентрацииСаиуменьшаетсяприсниженииконцентрацииСав крови.Кальцитонин–функциональныйантагонистпаратгормона.Он ингибирует(черезц-3,5-АМФ)высвобождениеСаизкости,снижаяактивностьостеокластов. Кроме того, кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию ионовкальциявпочках,темсамымстимулируяихэкскрециюпочкамис мочой.Скорость секрециикальцитонинауженщинсильнозависитотуровняэстрогенов.При недостаткеэстрогеновсекрециякальцитонинаснижается.Этовызываетускорение мобилизациикальцияизкостнойткани,чтоприводиткразвитиюостеопороза.

Паротин– гормонбелковойприродыс молекулярноймассой100кДа, вырабатывается в околоушных слюнных железах. Впервыевыделениз бычьихоколоушныхжелез.Белки,сходныеспаротином,выделенытакжеизподчелюстныхслюнныхжелез(S-паротин),слюны(паротинА,ВиС),крови,мочи.Всеэти соединенияспособствуютразвитию и ростумезенхимальных тканей, усиливаютпролиферацию икальцинациюдентина зуба.Паротинснижаетсодержаниекальциявкровизасчетстимуляцииегопоступлениявтканизуба,нарядус фосфатоминатрием.

Врегуляцииростакоститоилииноеучастиепринимаютпочтивседругиегормоны,^{медиаторы и модуляторы.Простагландины, особенно ПГЕ}1^{,снижают}фосфатуритическуюреакциюклетокпочечныхканальцевна

^{паратгормон.}Глюкокортикоидынеобходимы для роста костей. В физиологических концентрациях они стимулируют обмен веществ в костной ткани, повышая чувствительность клеток к паратгормону и кальцитриолам.Инсулинактивирует остеобластыи всасываниекальция вкишечнике.Поэтому присахарномдиабетеI^{типанарушается рост скелета иминерализациякостей.Йодтиронины(Т}3^и

^Т4^{)такженеобходимыдлянормальногоростакостей.Приихизбыткеактивируются}остеокластыивозникаетгиперкальцемия.Эстрогеныиандрогеныпринимают участиев механизмах бурногоростав пубертатномпериоде. Вдетствеи впериодполовогосозревания ониобеспечивают преобладание процессов костеобразованиянад резорбцией.

Процессыминерализациинаходятсятакжеподконтролемнекоторыхвитаминов.

Витамин Сспособствует созреванию коллагена через образованиегидроксипролина. Зрелый протеин способен связывать ионы кальция и фосфатов,формируя кристаллы гидроксиапатита.Витамин Авлияет на скорость биосинтеза гликозаминогликанов – одного из органических компонентов дентина и цемента. Из холестерола вкоже под воздействием ультрафиолетовыхлучей синтезируется провитамин D (кальцитриол).

Функцииэмализуба.Эмаль–этобессосудистаяисамаятвердаятканьорганизма. Крометого, эмальостаетсяотносительнонеизменнойв течениевсей жизни человека.Указанныесвойства объясняются функцией,которуюонавыполняет –

защищает дентин и пульпу от внешних механических, химических и температурныхраздражителей. Только благодаряэтомузубы выполняютсвое назначение – откусывают иизмельчаютпищу.Структурные особенностиэмалиприобретеныв процессе филогенеза.

Явлениепроницаемости эмали зубаосуществляется благодаря омыванию эмалиснаружи ротовой жидкостью, а со стороны пульпы–тканевой и наличию пространстввэмали,заполненных жидкостью.Возможностьпроникновениявэмальводыи некоторыхионовизвестнасконцапрошлогоиначаланынешнегостолетия.Так, C.F.Bedecker (1996) утверждал, что зубная лимфа может проходить через эмаль, нейтрализуямолочнуюкислотуипостепенноувеличиваяплотностьзасчет содержащихся в ней минеральных солей.

В настоящее время проницаемость эмали изучена довольно подробно, что позволило пересмотреть ряд ранее существовавших представлений. Если считалось,чтовеществавэмальпоступаютпопути:пульпа–дентин–эмаль,тов настоящеевремянетолькоустановленавозможностьпоступлениявеществвэмаль из слюны,но идоказано,чтоэтот путь является основным.Эмальпроницаемав обоихнаправлениях:отповерхностиэмаликдентинуипульпеиотпульпык дентину и поверхности эмали. На этом основании эмаль зуба считают полупроницаемоймембраной.Некоторыеавторысчитают,чтопроницаемость–это главный фактор созревания эмали зубов после прорезывания.

Амелогенез

Образованиеэмали зуба (амелогенез) связано с дифференцировкой клеток внутреннего эмалевого эпителия. Преэнамелобласты начинают развиваться параллельноспреодонтобластами.Этиклеткисодержатбольшоеколичество свободныхрибосом,митохондрий,комплексГольджиивключениягликогена. Дифференцировка клетокэмалевого органа регулируется ТФР-(3, инсулиноподобным-1 и эпидермальным факторами роста.

Отложениепервыхслоёвдентинаиндуцируетобразованиесекреторно-активных энамелобластов,которыеначинаютпродуцироватьэмальповерхобразующегося слоя дентина. Амелогенез связан с сек- рецией энамелобластами набора специфических белков исостоит из трёх стадий.

• Первая стадия (секреторная)включает: инициацию формирования внеклеточного матрикса; •постепенную деградацию органического матрикса и рост кристаллов; •упорядочное размещение кристаллов;

• контрользадальнейшимростомкристалловвдлинуиширину;•формированиепризматической структуры кристаллов эмали.

Втораястадия(созревания)состоитиз:

• удаленияостатковбелковых молекул,приэтомсоставкомпонентовприближаетсяктаковымзрелойэмали;•завершенияростакристаллов;•длительногонасыщения ионами магния и фтора;

• Третьястадия(зрелаяэмаль)заканчивается:формированиемэмали;

• деградациейклеточногослояэмалевогооргана.

Напервойстадииформируетсяорганическийматрикс,которыйлишёнминераловисостоитизбелков,располагающихсянанаружнойсторонеклеток.Развитиеи

дальнейшеесуществованиеэмали зависитотсинтетической активности клетоктолько на этапе формирования (рис.4.1).

Преэнамелобласты превращаются в секреторно-активные энамелобласты. В секреторно-активных энамелобластах происходит следующее. В цистернах гранулярнойэндоплазматическойсетисинтезируются белки, преимущественно амелогенины.Онисоставляют90%отвсехбелков,выделяемыхэнамелобластами, итолько10%протеиновпредставленыэнамелинами,кальций-связывающимии другими белками.

Внастоящеевремяметодомдвухмерногоэлектрофорезаврастворимойклеточной фракции незрелойэмалигрызунов быловыявленодо 34 различных белков, участвующихвамелогенезе.Этибелкираз-личаютсяпоаминокислотномусоставу, мол. массе и подвижности

Строениесекреторногоэнамелобласта.

Секреторныйэнамелобластсодержитбольшоеядро,длянегохарактерно образование отростков Томса и формированиесекреторных пузырьков.

вэлектрическомполе.Некоторыеизних идентифицированы.Этокальций- связывающиебелки:кальбиндин,кальретикулин,аннексинV,кальмодулини связанныеснимкальцинейтриныАиВ,атакжебелки,участвующиевобразовании цитоскелета:тропомиозин,актин,цитокератин(4изоформы),виментин;ферменты: F^-субъединицаАТФ-синтазы,креатинкиназа,эндоплазмин,энолаза, малатдегидрогеназа,фосфоглюкомутаза,энамелизин (ММП-20),калликреин- 4, эмалевая матрикснаясериновая протеиназа-1 и белки, участвующие в формированиимежклеточногоматрикса.Это6фракцийамелогениновсмол.массой

28, 27, 25, 23, 21 и 19 кДа, альбумины, энамелины, амелобластины(шеатлины/амелин).

Помимобелковизсозревающейэмаливыделеныпептиды,липиды,моносахариды.В процессе синтеза белки подвергаются посттрансляционной модификации, котораявключаетфосфорилированиеигликозилированиеполипептидныхцепей.Фосфат присоединяется к остаткам серила (рис. 4.2).

В комплексе Гольджи синтезированные белки подвергаются гликозилированию, тоестьпроисходитприсоединениеостатковгалактозамина,глюкозаминаисиаловых кислот.

Рис.4.2.Посттрансляционнаямодификациябелков:

А-серилвсоставебелка;Б-фосфосерилвсоставебелка.

Амелогенины содержатбольшое количество остатков пролина, лейцина,гистидина и глутаминовойкислоты.Вихсоставеотсутствуютгидроксипролиницистеин,которые характерныдляколлагенаикератинов.Этогетерогеннаяфракция,состоящаяизбелковс различноймол.массой(19-28кДа).Белки,выделенныеуразныхвидовживотных,имеют подобныйаминокислотный состав и не имеютотличий впервых 33 аминокислотных остатках в N-концевой области. По мере созревания происходит расщепление высокомолекулярных амелогенинов и увеличивается доля низкомолекулярных амелогенинов с мол. массой 6 и 13 кДа.

Всинтезеамелогениновнараннейстадииразвития зубаучаствуюткак амелобласты,такиодонтобласты,однакобольшаячастьэтихбелковсинтезируется амелобластамивсоотношении320:1.Настадиисозреванияэмалиэтосоотношение меняется в сторону уменьшения (20:1).

Энамелины,какиамелогенины,относятсякгликофосфопротеинам.Этокислыебелки, богатые аспарагиновой и глутаминовой кислотами, пролином и глицином.Онисильногликозилированыисодержатдо4%гексозаминов,атакже3,8% нейраминовой кислоты.

Энамелин присутствует в развивающемсязубе в нескольких изоформах. Вначале синтезируетсябелок-предшественникс мол. массой130кДа. Наразныхстадиях развитияэмалипоявляютсяегоизоформысменьшеймол.массой.Установлено,что энамелиныс разной мол. массой выполняют различные функции. Изэнамелина с мол. массой 89 кДа образуетсяэнамелин смол. массой 32 кДa,который является амелопротеиназой, участвующей в деградации высокомолекулярныхбелков.

Энамелин с мол. массой 67кДасодержит большое количество аспарагиновой иглутаминовойкислот,аланина,лейцинаилизина.Онпоаминокислотномусоставублизок к сывороточному альбумину.

Помимоэнамелиновиамелогениновэнамелобластамисинтезируютсяидругие белки - амелобластин и тафтелин. Тафтелин - кислый фосфорилированный

гликопротеин с мол. массой 43,8 кДа. В его составе определяется 1 гликозилированный участок и 5 остатков цистеина. Он формируется на короткое время только в процессе развития эмали.

В стадию секреции энамелобласты и преодонтобласты секретируют белок амелобластин, который также называют амелином, или шеатлином. Вначале синтезируетсяамелобластинсмол.массой68кДа,иврезультатеегоограниченного протеолизапоявляютсямножествобелковсмол.массой52,40,37,19,17,16,15,14 и13кДа.Белкис мол. массой 16-17кДа гидрофобныинерастворимывводе. В стадию созревания эмали амелобластин уже исчезает.

Белки, синтезируемые энамелобластами, упаковываются в везикулы, и далее происходитперемещениесекреторныхгранулкапикальнойповерхностиклеток. Гидрофобные молекулы амелогенинаагрегируют междусобой и собираются в наносферы(рис.4.3).СборкананосферосуществляетсявцитоплазмебезучастияАТФ.

Вмоментобразованиянаносферосуществляетсянаправленнаяпоставкаионов октакальция фосфата для формирования кристаллов.

Формирование наносферв процессе амелогенеза:А -образование связи в амелогенинемеждуаминокислотамиN-иС-концевойобласти;Б-собранныеиз6 амелогенинов наносферы выделяются отростками амелобластов и участвуют в процессе созревания эмали.

Неорганические ионы к поверхности эмали поступают из капилляров зубногомешочка.Поступлениесекреторных гранулвовнеклеточноепространство обеспечиваютсократительныебелкицитоскелета-актинитропомиозин.

Содержимоесекреторныхгранулосвобождаетсяираспределяетсяповерх новообразованного слоя дентина.

Взаимосвязь междубелками внеклеточного матрикса обеспечивает белокс мол. массой 39 кДа,сходныйпостроениюс тафтелиноми получивший названиетафтелин-интерактивный белок (TIP-39). Он синтезируется как амелобластами, так иодонтобластами.TIP-39,каки тафтелин,способенкобразованиюдоменов,в

которыхприсутствуютнадвторичныеструктурытипаспираль-петля-спираль.ВС- концевой области располагается домен,обеспечивающий его связываниес клатрином,которыйвыстилаетсекреторныегранулы.Предполагают,чтоTIP-39 участвуетвтранспортесинтезированныхамелобластамибелковвмежклеточный матриксэмалевогооргана.Этотбелоктакжеучаствуетвовнутриклеточном переносеамелогенина.КомплексытафтелинаиTIP-39обеспечиваютсвязьмежду дентином и амелобластами в процессе образования дентино-эмалевой границы.

Первичнаяминерализацияэмали

Первичная минерализация эмали представляет двухступенчатый процесс, включающийинициациюипоследующийросткристаллов(эпитаксию).Дляроста кристаллов необходимы белки с небольшой мол. массой,а в составесекреторных гранул содержатсявысокомолекулярные гликофосфопротеины, поэтомуэтибелки подвергаются ограниченномурасщеплению протеолитическими ферментами -энамелизинами (ММП-20), калликреиномиматрикснымисериновыми протеиназами.Энамелизин секретируется в начальной стадии созревания эмали как амелобластами, так иодонтобластами, а калликреин-4 - только амелобластами.

4

Рис.4.4.Формированиекристаллитовгидроксиапатита.

Костаткамглутаминовойкислоты,аспарагинаифосфосерилаприсоединяютсяионы кальция и фосфата. В процессе дальнейшей преципитации ионов формируется первичный кристалл гидроксиапатита.

Дляобразованиякристалловгидроксиапатита необходима высокаяконцентрация Ca²⁺.ВтранспортеCa²⁺участвуюткальций-связывающие белки.Наличиебольшого количестваглутаматаиаспартатавэмалевыхнизкомолекулярных белкахидругихпротеинахминерализованных тканейпозволяетприсоединятьCa²⁺непосредственнок7-ие-карбоксильнымгруппамэтихаминокислот;Ca²⁺такжесвязываетсяс остатками фосфосерила. Присоединение кальция и фосфата к белкам эмали заканчивается формированием кристаллитов гидроксиапатита.

4

портируютсяотамелобластическогослоявэмалевыйматрикс.Всвоюочередь,потокжидкости,изменяющийсявтечениеразвитияэмали,регулируетэмалевый матрикс.

Врегуляцииростакристаллавдлину,ширинуитолщинуучаствуютамелогенины,упакованные в наносферы (рис. 4.5).

Амелогениныподвижныинесвязываютсяс кристаллами.Считают,что присутствие^{глутаминовойкислотывсоставеамелогениновпозволяетсвязыватьмолекулыH}2^Oи Ca²⁺, тем самым способствуя формированию кристаллов. Предполагают, что амелогенины мигрируют по формирующейсяэмалии по мере роста кристаллов вытесняются в сторонуэнамелобластов. Эмалевые белки обнаруживают во всех участкахново-образованнойэмали,нонаибольшаяихконцентрацияопределяется воболочке эмалевых призм. Вформирующейсяэмали также обнаружены остатки отростков амелобластов, содержащих небольшое количество глицерофосфолипидов, которое сохраняется в зрелой эмали.

Регуляцияростакристалла[поTenCateA.R.,1998]:А-клеточнаямембрана

амелобласта;Б-собранная наносфера;В- начальные кристаллиты;Г- ансамбли из наносфер, располагающиесяна поверхности первичных кристаллов;Д- кристаллиты присоединяютдополнительныеионыкальцияифосфата;Е-минерализованныйматриксдентина.

Вторичнаяминерализацияэмали

Созревание эмали сопровождается значительным снижением содержанияорганических компонентов. Почти 100-200-кратное снижение содержания белков присозревании сопровождается значительнымизменением их аминокислотного состава. Происходит распад амелогенинов и задерживается деградация энамелинов, приэтом энамелины прочно связываются с кристаллами апатита.

Образованная первичная эмаль является незрелой. Она состоит на 30% изорганического матрикса и на 70% - из минеральных солей. Во вторичной минерализации участвуютэнамелобласты стадии созревания,которые содержат большоеколичествокальций-связывающихбелков. Черезэнамелобласты кэмали переносятся неорганические ионы и удаляются из созревающей эмали органическиевещества ивода.Наружнаяповерхность эмали содержит меньше белков,чем её внутренняя часть. Белки и пептиды, расположенные снаружи, более растворимы в воде и участвуют в образовании поверхностного слоя эмали. После прорезываниязубов эмаль покрыта тонким слоем клеток (10 мкм), который быстро разрушается и сменяется органической кутикулой, образуемой белками слюны и продуктамиэпителия слизистой.

Третичнаяминерализацияэмали

Окончательнаяминерализацияэмалипроисходитужепослепрорезываниязуба,иособенноинтенсивно-втечениепервогогоданахождениякоронкизубавполостирта.Частьнеорганическихвеществпоступаетсостороныдентина,ноосновноеих количествопоставляетслюна.Всвязис этимдля полноценной третичной минерализацииочень важен минеральный состав и рН слюны.

Несовершенныйамелогенез–этогенетическидетерминированныенарушения структуры эмали зубов.Основные жалобы сводятся кизменениюцвета зубов,повышениюихчувствительности,появлениюнаповерхностиэмалиуглублений,борозд,ямок. Постановка диагноза «несовершенный амелогенез»базируется на основе собранногоанамнеза,данныхфизикальногоосмотра,результатоврентгенографии.

Лечениенаправленонаустранениеэстетическогоифункциональногодефектов.Принесовершенном амелогенезе показаны реминерализирующая подготовка, восстановление формы и цвета зубов с помощью реставрацийили путемпротезирования.

Несовершенныйамелогенез(коричневаядистрофияэмали)–наследственное заболевание,котороевозникаетвследствиенарушениязакладкииформирования эктодермальныхлистов,проявляетсядефектами эмаливременныхипостоянныхзубов. Различают3типынаследованиянесовершенногоамелогенеза:аутосомно- доминантный,аутосомно-рецессивныйиХ-сцепленный.Популяционнаячастота- 1:7000-1:14000. Извсех наследственных поражений эмали наиболее часто встречается гипокальцификациясаутосомно-доминантнымтипомнаследования,частота диагностированиякоторойдостигает1:20000.Страдаютвравнойстепени представители женского и мужскогопола. Несовершенный амелогенез может быть не толькоизолированнойпатологией,ноисочетатьсясдругимисистемными нарушениями.Частовстречаютсякомбинациинесовершенногоамелогенезассуженной

дугой верхней челюсти, обратной кривой Шпее, вертикальным типом роста, открытым скелетным прикусом.

Несовершенныйамелогенез

Причинынесовершенногоамелогенеза

Несовершенныйамелогенезявляетсянаследственнымпорокомразвитияэмали. ПередачамутантногогенетическогоматериалаосуществляетсякакчерезполовуюХ- хромосому,такичерезаутосомы.Приаутосомно-доминантномтипенаследования вероятностьпроявления заболеванияупотомствасоставляет50%,приаутосомно- рецессивном–25%.Основнойпричинойнесовершенногоамелогенезаявляются мутациигенаамелогенина,которыйсвязансХ-хромосомой.Всегоразличаютдо14 таких мутаций.

ГенKLK4(относитсяксемействугеновкалликреина)расположенвучасткетеломеры19 хромосомы.ПрипатологическойактивностиKLK4формируютсякристаллыэмали меньшей толщины. Ген MMP-20 кодирует образование фермента - кальций-зависимой протеиназы,влияетнаобразованиеорганическогоматриксаэмали.ГенDLX3 регулируетпроцессыостеогенеза,ассоциировансразвитиемнесовершенного амелогенеза,такженаходитсявнепосредственнойсвязисвозникновениемтрихо-денто- оссальногосиндрома,тауродонтизма.Рольгенов,локализированныхв4хромосоме (энамелина,амелобластина,амелотина),впроисхождениинесовершенного амелогенеза остается недостаточно изученной.

Классификациянесовершенногоамелогенеза

Встоматологииразличаютчетыреосновныеформынесовершенногоамелогенеза:

1. Гипопластическийтип.Возникаетпринарушениидифференцировкитканей. Приразвитиигипопластическойформынарушаетсясекреторнаядеятельностьамелобластов.

2. Гипоматурация.Развиваетсяприсбоенаэтапахформированияипервичной минерализацииэмалевойматрицы.Толщинаэмаливпределахнормы,но содержаниеминеральныхвеществснижено.Пригипоматурациинаблюдаются следующиеизменения:патологическоерасщеплениеэмалевыхматричных белков– протеинов, аномальная протеиназная активность.

3. Гипокальцификационная форма несовершенного амелогенеза. Возникает принарушениифазыминерализации.Сопровождаетсяаномальнымростом кристаллитов и уменьшением минеральной составляющей эмали.

4. Гипоматурациясгипоплазией итауродонтизмом.Сбойпроисходитнаэтапах дифференцировки тканей и наслоения эмалевой матрицы.

Симптомынесовершенногоамелогенеза

Выраженностьклиническойкартинызависитотформынесовершенногоамелогенеза. Длявсехчетырехтиповхарактерныследующиепроявления:истончениеэмали, изменениееецвета, нарушениепрозрачности,появлениенащечных поверхностях углублений,частичноеилиполноеотсутствиеэмали,наличиепатологическойстираемости зубов.

Пригипопластическомтипенесовершенногоамелогенезазубынормальнойформы. Наблюдается снижение толщины эмали, вследствие чего развивается дизокклюзия. На щечныхстенкахвпродольномнаправлениирасположеныточечныедефекты. Чашеобразныеуглублениячастовстречаютсяинажевательныхповерхностяхмоляров, чтовпоследующемприводитксколубугров,снижениювысотыприкуса,смещению суставнойголовки височно-нижнечелюстного сустава. Цветзубовварьирует от светло- желтогодотемно-коричневого.Пригипопластическойформенесовершенного амелогенеза происходитзадержкапрорезываниязубовсрезорбцией их корней.

Гипоматурационныйтипнесовершенногоамелогенезахарактеризуетсянормальной толщинойэмалисосниженнымсодержаниемминеральныхвеществ.Этоприводитк низкой рентгеновской плотности эмали. Цвет изменяется от молочного, матово-белого (при«снежнойшапке»)доянтарного.Вестибулярнаяповерхностьзубовпокрыта мелкимиточками,вертикальнымиполосами.Длягипокальцификационнойформы несовершенногоамелогенезахарактерныследующиепризнаки:изменениецвета, утратаблеска,нарушениеструктуры,появлениечастыхсколов.Эмальстановится мягкой, вследствие чего происходит постепенноеотделениеееот дентина.

Принесовершенномамелогенезесохраняетсядостаточнаятолщинаслояэмали,как правило,тольковпришеечнойобласти,чтообъясняетсяболеевысокимуровнем кальцификации. Также часто наблюдается рассасывание непрорезавшихся зубов. При гипоматурации с гипоплазией и тауродонтизмом эмаль временных и постоянных зубов имеет разнообразную окраску, покрытанепрозрачнымикрапинками. Из-засколовзубы принесовершенномамелогенезеприобретаютразличнуюформу:конусовидную, закругленную, цилиндрическую сизъеденными режущими краями.

Москва

Обновлено29/07/2021

Несовершенныйамелогенез

51.7K

Несовершенныйамелогенез–этогенетическидетерминированныенарушения структурыэмализубов.Основныежалобысводятсякизменениюцветазубов, повышениюихчувствительности,появлениюнаповерхностиэмалиуглублений,борозд, ямок.Постановкадиагноза«несовершенныйамелогенез»базируетсянаоснове собранногоанамнеза,данныхфизикальногоосмотра,результатоврентгенографии. Лечениенаправленонаустранениеэстетическогоифункциональногодефектов.При несовершенномамелогенезепоказаныреминерализирующаяподготовка, восстановлениеформыицветазубовспомощьюреставрацийилипутем

протезирования.

• Причинынесовершенногоамелогенеза

• Классификациянесовершенногоамелогенеза

• Симптомынесовершенногоамелогенеза

• Диагностиканесовершенногоамелогенеза

• Лечениенесовершенногоамелогенеза

• Ценыналечение

Общиесведения

Несовершенныйамелогенез(коричневаядистрофияэмали)–наследственное заболевание,котороевозникаетвследствиенарушениязакладкииформирования эктодермальныхлистов,проявляетсядефектами эмаливременныхипостоянныхзубов. Различают3типынаследованиянесовершенногоамелогенеза:аутосомно- доминантный,аутосомно-рецессивныйиХ-сцепленный.Популяционнаячастота- 1:7000-1:14000. Извсех наследственных поражений эмали наиболее часто встречается гипокальцификациясаутосомно-доминантнымтипомнаследования,частота диагностированиякоторойдостигает1:20000.Страдаютвравнойстепени представители женского и мужскогопола. Несовершенный амелогенез может быть не толькоизолированнойпатологией,ноисочетатьсясдругимисистемными нарушениями.Частовстречаютсякомбинациинесовершенногоамелогенезассуженной дугой верхней челюсти, обратной кривой Шпее, вертикальным типом роста, открытым скелетным прикусом.

Несовершенныйамелогенез

Причинынесовершенногоамелогенеза

Несовершенныйамелогенезявляетсянаследственнымпорокомразвитияэмали. ПередачамутантногогенетическогоматериалаосуществляетсякакчерезполовуюХ- хромосому,такичерезаутосомы.Приаутосомно-доминантномтипенаследования вероятностьпроявления заболеванияупотомствасоставляет50%,приаутосомно- рецессивном–25%.Основнойпричинойнесовершенногоамелогенезаявляются мутациигенаамелогенина,которыйсвязансХ-хромосомой.Всегоразличаютдо14 таких мутаций.

ГенKLK4(относитсяксемействугеновкалликреина)расположенвучасткетеломеры19 хромосомы.ПрипатологическойактивностиKLK4формируютсякристаллыэмали меньшей толщины. Ген MMP-20 кодирует образование фермента - кальций-зависимой протеиназы,влияетнаобразованиеорганическогоматриксаэмали.ГенDLX3 регулируетпроцессыостеогенеза,ассоциировансразвитиемнесовершенного амелогенеза,такженаходитсявнепосредственнойсвязисвозникновениемтрихо-денто- оссальногосиндрома,тауродонтизма.Рольгенов,локализированныхв4хромосоме

(энамелина,амелобластина,амелотина),впроисхождениинесовершенного амелогенеза остается недостаточно изученной.

Классификациянесовершенногоамелогенеза

Встоматологииразличаютчетыреосновныеформынесовершенногоамелогенеза:

1. Гипопластическийтип.Возникаетпринарушениидифференцировкитканей. Приразвитиигипопластическойформынарушаетсясекреторнаядеятельностьамелобластов.

2. Гипоматурация.Развиваетсяприсбоенаэтапахформированияипервичной минерализацииэмалевойматрицы.Толщинаэмаливпределахнормы,но содержаниеминеральныхвеществснижено.Пригипоматурациинаблюдаются следующиеизменения:патологическоерасщеплениеэмалевыхматричных белков– протеинов, аномальная протеиназная активность.

3. Гипокальцификационная форма несовершенного амелогенеза. Возникает принарушениифазыминерализации.Сопровождаетсяаномальнымростом кристаллитов и уменьшением минеральной составляющей эмали.

4. Гипоматурациясгипоплазией итауродонтизмом.Сбойпроисходитнаэтапах дифференцировки тканей и наслоения эмалевой матрицы.

Симптомынесовершенногоамелогенеза

Выраженностьклиническойкартинызависитотформынесовершенногоамелогенеза. Длявсехчетырехтиповхарактерныследующиепроявления:истончениеэмали, изменениееецвета, нарушениепрозрачности,появлениенащечных поверхностях углублений,частичноеилиполноеотсутствиеэмали,наличиепатологическойстираемости зубов.

Пригипопластическомтипенесовершенногоамелогенезазубынормальнойформы. Наблюдается снижение толщины эмали, вследствие чего развивается дизокклюзия. На щечныхстенкахвпродольномнаправлениирасположеныточечныедефекты. Чашеобразныеуглублениячастовстречаютсяинажевательныхповерхностяхмоляров, чтовпоследующемприводитксколубугров,снижениювысотыприкуса,смещению суставнойголовки височно-нижнечелюстного сустава. Цвет зубовварьирует от светло- желтогодотемно-коричневого.Пригипопластическойформенесовершенного амелогенеза происходитзадержкапрорезываниязубовсрезорбцией ихкорней.

Гипоматурационныйтипнесовершенногоамелогенезахарактеризуетсянормальной толщинойэмалисосниженнымсодержаниемминеральныхвеществ.Этоприводитк низкой рентгеновской плотности эмали. Цвет изменяется от молочного, матово-белого (при«снежнойшапке»)доянтарного.Вестибулярнаяповерхностьзубовпокрыта мелкимиточками,вертикальнымиполосами.Длягипокальцификационнойформы несовершенногоамелогенезахарактерныследующиепризнаки:изменениецвета,

утратаблеска,нарушениеструктуры,появлениечастыхсколов.Эмальстановится мягкой, вследствие чего происходит постепенноеотделениеееот дентина.

Принесовершенномамелогенезесохраняетсядостаточнаятолщинаслояэмали,как правило,тольковпришеечнойобласти,чтообъясняетсяболеевысокимуровнем кальцификации. Также часто наблюдается рассасывание непрорезавшихся зубов. При гипоматурации с гипоплазией и тауродонтизмом эмаль временных и постоянных зубов имеет разнообразную окраску, покрытанепрозрачнымикрапинками. Из-засколовзубы принесовершенномамелогенезеприобретаютразличнуюформу:конусовидную, закругленную, цилиндрическую сизъеденными режущими краями.

Диагностиканесовершенногоамелогенеза

Весомоезначениеприпроведениидиагностикинесовершенногоамелогенезаотводится сбору анамнеза и выявлению генетически детерминированных факторов заболевания. Вовремяклиническогообследованияврач-стоматологопределяетнарушение структурыэмали в видеборозд, ямок, крапинок. Отсутствует естественный блеск, зубывыглядят«гипсовыми».Прилокализациипораженийвучасткежевательнойповерхностидиагностируютснижениевысотыприкуса.Вследствиеистонченияэмалиоголяется дентин,окрашиваниекоторогоприводиткизменениюцветазубовотжелтогодотемно- коричневого.Частостоматологивыявляютсочетаниенесовершенногоамелогенеза соткрытым прикусом.

Припроведениирентгенографииопределяетсяменьшаятолщинаэмали,накоронках

зубовпроецируютсяучасткиразличнойформынеодинаковойплотности.Вбольшинстве случаевпригипопластическойформенесовершенногоамелогенеза,гипоматурациии гипокальцификациипульповаякамера,корневыеканалы,формакорнейбез патологическихизменений.Изредкавстречаетсяоблитерацияканаловпопричине дистрофическойкальцификациипульпы.Гипоматурациясгипоплазиейи тауродонтизмомимеетхарактерныерентгенографическиепризнаки:расширенная пульповаякамера,укороченныйкорень,увеличенноерасстояниеотокклюзионной плоскости до участка бифуркации.

Несовершенный амелогенез необходимо дифференцировать спроявленияминесовершенногодентиногенеза,атакжестакиминекариозными поражениямизубов,какгипоплазияэмали,флюороз,эрозия,некрозэмали.Для определениянаследственногохарактеранесовершенногоамелогенезаивыявления сочетанной системной патологиипоказанамедико-генетическаяконсультация.

Лечениенесовершенногоамелогенеза

Основойлечениянесовершенногоамелогенезаявляетсясимптоматическаятерапия.На первом этапе проводитсяреминерализирующаяподготовка. С этой цельюиспользуют аппликациифтор-икальцийсодержащихпрепаратов.Процедурыпроводятчерез каждые3месяца. Такжестоматологирекомендуютпокрыватьпораженныеучастки эмалифторидамиивдомашнихусловиях.Хорошегоэффектаудаетсядостичьпри использованиипрепарата,содержащеговкачестведействующеговеществаказеин

фосфопептидиаморфныйкальцийфосфат.Спрофилактическойцелью проводятгерметизациюфиссурбоковыхзубовстеклоиономернымиматериалами, выделяющими фтор.

Устранениеэстетическогодефектапринесовершенномамелогенеземожет осуществлятьсякакспомощьюреставраций,такипутемпротезирования.Таккак кислотноепротравливаниеагрессивновоздействуетнатвердыетканизубов, композиционныематериалырекомендуютиспользоватьпозже.Наначальномэтапедля восстановленияжевательныхповерхностейбоковыхзубовприменяют стеклоиономерныецементы.Этообусловленоихбиосовместимостью,хорошей адгезией к эмали и дентину, приемлемой эстетикой.

Использованиегибридныхкомпозиционныхматериаловстоматологисчитают временноймерой.Приистонченииэмаливдентинепроисходяткомпенсаторные процессы, вследствие чего его структура становится гиперминерализированной. Это в разыснижаетсилухимическогосцепления,таккаквовремяпротравливаниядентинные канальцыостаютсязакрытыми.Оптимальнымметодомвосстановленияэстетикии функции являетсяортодонтическая подготовка с последующим протезированием.

При использованиив качествеосновногометодалечениянесовершенногоамелогенеза прямойреставрациикомпозиционнымиматериаламипрогнознеблагоприятный,таккак зубыидальшепродолжаютразрушаться.Хорошихстойкихрезультатовудаетсядостичь привыравниванииокклюзионныхкривыхсъемнойортодонтическойаппаратуройс последующим покрытием зубов коронками.

5. СОСТАВ И ФУНКЦИИ ДЕНТИНА.ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИИ ДЕНТИНА. НЕОРГАНИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ДЕНТИНА. БЕЛКИ ДЕНТИНА: КОЛЛАГЕН 1ТИПА, ФОСФОСИАЛОПРОТЕИНЫ, ФОСФОРИН.НЕСОВЕРШЕННЫЙ ДЕНТИНОГЕНЕЗ. БИОХИМИЯ ЦЕМЕНТА. ВИДЫ ЦЕМЕНТА: БЕСКЛЕТОЧНЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) И КЛЕТОЧНЫЙ (ВТОРИЧНЫЙ), ИХ СОСТАВ И ФУНКЦИИ. ОРГАНИЧЕСКИЙМАТРИКСЦЕМЕНТА-КОЛЛАГЕНЫI,II,III,V,

XII и XIV типов. Состав и функции пульпы. Коллагеновые и неколлагеновые (остеопонтин, остеонектин, интегрины, амелогенины, щелочная фосфатаза и другие) белки пульпы.

Дентин

Дентинсоставляетосновнуюмассузуба.Егокоронковаячастьпокрытаэмалью, корневая – цементом.

Дентин,какткань,относитсякгруппеспециализированных костных тканей.Поэтомувегоформированиивыделяютдвестадии:1.Образованиемежклеточноговещества –илиорганической фазы,котораяназываетсяпредентином.2.Минерализация предентина ипревращениеегов дентин.Напервойстадиипроцесс начинаетсяс

синтеза сложных углеводов – гликозамингликанов, которые связываются с водой за пределами клетокмежду отросткамиТомса иобразуютосновноегомогенное вещество–обязательнуючастьмежклеточноговещества.Послеэтогоодонтобласты начинают синтезировать молекулы коллагена I типа, которые также выходят вне клеток между отростками Томса. Таким образом,межклеточноевещество, которое выделили одонтобласты, содержит только соединенияорганической природы, является по консистенции мягким, податливым и называетсяпредентином.

4

Образованиедентинапроисходитвтечениевсегопериодафункционированиязуба приналичиижизнеспособнойпульпы.Дентин,образующийсяпослепрорезываниязубов,называютвторичным. Онхарактеризуетсяменьшейстепеньюминерализациии большим содержанием коллагеновых фибрилл.

Вдентинесодержитсядо72%неорганическихвеществиоколо28%органическихиводы.Неорганическиесоединенияпредставлены,нарядус гидроксиапатитамии карбонатапатитами, фосфатом,карбонатомифторидомкальция,органические - коллагеномидругимибелками.Дентинпостроен изосновноговеществаи проходящихвнемканальцев,в которыхрасположеныотросткиодонтобластов иокончания нервных волокон, проникающих из пульпы. Основное вещество содержитколлагеновыефибриллы,собранныевпучки,иаморфноесклеивающеевещество,химическийсоставкоторогоизученнедостаточно,известнолишь,чтооновключаетбольшое количество минеральных солей.

Органическаяосновадентина.Вотличиеотэмалидентинсодержитбольшее количество органических веществ. Восновном это белки:

Белкидентина

нерастворимые(90%)растворимые(10%)

• коллаген–собственнобелкидентина

• структурныегликопротеины–сывороточныебелки

Нерастворимыепротеинывосновномпредставленыколлагеном.Последнийимеет особое строение, он не набухает в воде, устойчив к воздействию коллагеназы, содержит до 12% гидроксипролина, 2,0-3,5% лизина и гидроксилизина. В его составе также присутствует большое количество глутаминовой и аспарагиновой кислот, аргинина,лейцина,изолейцинаивалина,малоциклическихаминокислот, отсутствует триптофан.

Растворимые–этобелкикрови,проникающиечерезкровеносныесосуды.Они представленысывороточными альбуминами,и-глобулинами, ферментами

гликолиза,циклатрикарбоновых кислот,фосфатазамиитрансаминазами.Изсобственных белков дентина следует упомянуть Са-связывающие белки с молекулярной массой 11 кДа.

Физиологическая роль протеинов дентина заключается в инициации минерализации,ее упорядоченности ирегулируемости. Возможностьвлиянияодонтобластов на минерализациюобусловленатем, чтопроксимальныйотростокэтих клетоксодержит митохондрии, эндоплазматический ретикулум, рибосомоподобные гранулы, т.е.элементы,характеризующие метаболическуюактивность.

Уровеньпроницаемостидентинакорнядлябольшинстваминеральныхкомпонентовзначительно ниже, чем дентина коронки. Данное явление можно объяснить с учетомструктурыэтойткани.Известно,чтодентинныхканальцеввобластибугровзубов человека значительно больше, чем в дентине, прилежащим к фиссурам. Ранее существоваломнение,чтожидкостьизпульпыпоступаетвдентинпоотросткам одонтобластов и,выделяясьчерезнихв пространство междуотросткомистенкой трубочки, возвращаетсяобратно.Внастоящее времясчитают,чтоанатомической основыдляподтверждениядентиннойциркуляциинет.Составдентиннойжидкости близоккинтерстициальнойивключаетионыхлора,калия,натрия.

В дентинетакже содержится около1% лимоннойкислоты,роль которой заключается в способностиобразовывать хелатные комплексы с кальцием для передачиего во внутрь гидроксиапатита (рис. 4).

Рис.4.Хелатныйкомплексцитратасионамикальция.

Структурадентина

Дентин- основная составная часть зуба. Он содержит до 70% минеральных веществ, 17% органических веществ и 13% воды. Дентин является сложной гетерогенной структурой, которая граничит с эмалью в области коронки зуба и с цементом в корне зуба.

Самыйглубокийслойдентина,расположенныйнаграницес пульпойзуба,называетсяпредентином.Этотонкийслойнеминера-лизованнойорганическойматрицы, котораясостоитв основномиз коллагеновых белков.

Неорганическиекомпонентыдентина

Неорганическая часть дентина представлена кристаллами гидроксиапатитов,фторапатитов,атакжеаморфнымфосфатомкальция.Содержаниемагнияв дентине в три раза превышает таковое в костях. Количество карбонатов в дентине выше, чем в эмали. Вобласти предентина на границе спульпой зуба определяется самоевысокоесодержаниефтора,котороеувеличиваетсясвозрастом.Несмотряна

то,чтоглавнымминеральнымкомпонентомдентинаявляетсягидроксиапатит, суммарный химический состав его не совпадает с формулой идеального гидроксиапатита.Этообусловленотем,чтовдентинеприсутствуетнебольшое количествоводыиионов,которыеотсутствуютвгидроксиапатите.

Органическиекомпонентыдентина

Поскольку дентин является разновидностью соединительной ткани, то он содержитприсущийэтойтканиорганическийматрикс,сформированныйколлагеновыми белкамиI,III,IV,V,VIтипов,ипротеогликанами,которыепостоянносразной скоростьюсинтезируютсяодонтобластами.Основнойколлагендентина,какив костнойткани,относитсякколлагенуIтипа.Вдентинемеждуколлагеновыми фибриллами расположенылипидныегранулы(липосомоподобныеструктуры),и содержаниелипидовдостигает330-350мгна100гткани.Чтокасаетсядругих органическихсоединений,тоихсодержаниедовольнонизкое.

Протеогликаны, присутствующие в дентине, содержат хондрои- тин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Внутреннюю поверхность дентинных трубочек покрывает гиалуроновая кислота, которая формирует защитную плёнку от проникновения микроорганизмов и регулирует поток воды и ионов.

Особое место среди неколлагеновых белков дентина занимают кислые фосфопротеины,богатые аспарагиновойкислотойифосфо- серином, что придаёт этимбелкамспособностьсвязыватьсяскальцием.Посравнениюскостнойтканьювдентинезначительноменьшебелков,содержащихγ-карбоксиглутаминовуюкислоту.

Ксемействуфосфосиалопротеинов,присутствующихвдентине,относятсякостный сиалопротеин,матриксныйбелокдентина-1,остеопонтин, дентинфосфопротеинидентинсиалопротеин.Впроцессесинтеза одонтобластами они подвергаются множественным посттрансляци-

онным модификациям: гликозилированию сиаловой кислотой, сульфатированию ифосфорилированию. Это необходимо для связывания углеводных групп с коллагенами,а присутствующие отрицательнозаряженныеостаткисульфатов и фосфатов выступают в качестве матриц для связывания Ca²⁺и формирования кристалловгидроксиапатита.Считают,чтоэтибелкиконтролируютучасткии скорость минерализации дентина.Часть белков,синтезируемых одонтобластами (костныйсиалопротеин,остеопонтин,остеонектин,остеокальцинидр.) определяютсякаквдентине,такивкостнойтканиипульпезуба.

Матриксный белок дентина-1- кислый гликофосфопротеин содержит 2 молекулыN-ацетилнейраминовойкислотыи1протеогликановуюцепь,связаннуюсбелком черезостатоксерина.Вегосоставеопределяется8остатковсвязаннойфосфорной кислоты и 20 молекул сульфата, которые способны связывать Ca²⁺. В процессе дентиногенезаматриксныйбелокдентина-1участвуетвформированиииросте кристаллов апатитовдентина. Нарушениесинтезаэтого белкасопровождается дефектами формирования кристаллической основы дентина.

Дентинсиалопротеин-гликопротеинсмол.массой95кДасодержит30% углеводови10%сиаловых кислотисоставляет5-8%отвсех белковдентина.По своейструктуресходенскостнымсиалопротеиномиостеопонтином.Секретируется одонтобластами и преэнамелобластами.

Дентинфосфопротеин(фосфофорин) - главный неколлагеновый белок матрикса дентина.Синтезируетсяодонтобластами,инадолюэтогобелкаприходитсядо50%

всех неколлагеновых протеиновдентина.Имеетвысокуюмол.массу151-167 кДа. Некотороенесоответствиев значениях молекулярного веса и данных аминокислотногосостававдентинфосфопротеинеобъясняетсяспособностьюэтого белка связыватьсяс фрагментами коллагена. В первичной структуре дентинфосфопротеинапреобладают остатки аспарагиновой кислоты и фосфосерина,которыесоставляют 70-80% от общего количествааминокислот.

Поскольку этот белок имеет большое сродство к Ca²⁺, считают, что он действует как нуклеатор в образовании первичных кристаллов гидроксиапатита и влияет на формированиекристалловвпроцессеихроста.Связывание

Ca²⁺дентинфосфопротеином происходитнастадииминерализации дентина.

Впроцессахминерализациитканидентинаучаствуют

белкиостеоадерин,остеокальциниостеонектин.Вдентинетакже

обнаруженамелогенин,секретируемыйодонтобластами.Считают,чтоамелогенин

выступаетвролифактора,регулирующегодифференцировкуклетокиросткристаллов дентина.

На пролиферацию и дифференцировкуодонтобластов, участвующих в формировании иподдержанииструктурыи формыминерализованного матриксадентина,влияютразличныефакторыроста,которыесвязываютсяс компонентамивнеклеточного матрикса.Это ФРФ, инсулиноподобный факторроста-1,ТФР-(3, морфогенетическийбелоккости-2и-4,ФНО-α,ИЛ-1-(3.Приподавлениисинтеза ТФР-(3 снижается синтез фосфосиалопротеинов и, как следствие, развивается гипоминерализация дентина.

Разнообразныйдиапазонбелков дентинахарактеризуетвозможностиэтойтканиактивноучаствоватьнетольковпроцессахдентиногенеза,ноиреминерализации.

Дентиногенез

Образованиедентинаиподдержаниеегосоставанеразрывносвязаноспульпой зуба. Вместе этитканиформируют дентино-пульпарный комплекс.

Пульпа зуба развиваетсяиззубногососочка,образованногоэктомезенхимой. Эмбриологическое развитие пульпы сопровождаетсясинтезом ряда белков цитоскелета-кератина,виментина,десминаиактина.Впроцессеэмбрионального развитиявзаимодействиемеждуэпителиальнымиклеткамивнутреннегоэмалевогоорганаимезенхимальнымиклеткамизубногососочкаприводяткдифференцировкеодонтобластов и фибробластов,которые начинаютсекретироватьколлагеновыебелки.

Образующиеся секреторно-активные одонтобласты характеризуются присутствием обильнойгрубойэндоплазматическойсети,хорошоразвитогоаппаратаГольджи, митохондрийиспециальныхсекреторныхгранул(рис.4.6).Такаяструктураодонтобластовпозволяетосуществлятьактивныйсинтезитранспортбелковиионовво внеклеточный матрикс.

Первоначальносекреторно-активныеодонтобласты синтезируют коллагеновыеинеколлагеновые белки. Синтезированные белки, подвергшиеся посттрансляционноймодификации,упаковываютсяваппаратеГольдживвезикулы,которые

освобождаютсявовнеклеточноепространствопутёмэкзоцитозавапикальных отделах тела одонтобластов и их отростков. Содержимиое везикулформируетвнеклеточный матрикс дентина (предентин), который в последующем подвергаетсяминерализации (рис. 4.7).

Секреторно-активныйодонтобласт[поTenCateA.R.,1998]:

А-аппаратГольджи;Б-митохондрии;В-секреторные гранулы;Г-ядро;

Д-эндоплазматическийретикулум.

Транспортныесистемыводонтобластахдентино-пульпарногокомплекса[поEdwards P. A., 2005].

Впроцессеинициацииминерализации,какполагают,участвуютионы, локализующиесявтелаходонтобластов.Активныйтранспортионовпроисходитпри участиитранспортныхионов Са²⁺,К⁺,Nа⁺-аденозинтрифосфатаз(АТФазы), локализующихсявкомплексеГольджиикристахмитохондрийподистальномукраю телодонтобластов,засчётэнергииАТФ.ИоныNa⁺накапливаетсявцитоплазмеив матриксныхпузырькаходонтобластическихклеток,аСа²⁺вмитохондрияхи цитоплазме.КонцентрацияионовСа²⁺вовнеклеточнойжидкостибольше,чемв самих клетках, поэтому Са²⁺-АТФаза переноситионы Са²⁺засчётэнергии АТФ противградиентаконцентрации.ПриэтомактивируетсяпассивныйпереносионовNа⁺и К⁺в клетки пульпы и из неё. Транспортные Nа⁺, К⁺-АТФазы препятствуют ростуосмотическогодавлениявклеткахпульпызубов.Поступлениеионовпроисходитв процессе дентиногенеза ипродолжаетсяпослепрорезываниязуба,поддерживая минеральный состав зрелого дентина.

Нарушениеструктурытвёрдыхтканейзубавпроцессеразвития

Нарушениеразвитиязубныхтканейнараннихстадияхприводиткразнообразнымдефектам минерализованных тканей зуба.Эти нарушения носят локальный, системный или наследственный характер.К локальным факторам относятся воспалительныеявленияместногохарактера,атакжетравмывременныхзубовв зонезачатковпостоянныхзубов.Системныеповрежденияохватываютцелыйряд зубовивозникаютприразличныхинфекционныхзаболеваниях,метаболических нарушенияхкакуматеривпериодбеременности,такиуребёнкавпроцессеего роста после рождения. Наследственныеформы дефектов твёрдых тканейзубов характеризуютсяихнедоразвитиемипередаютсяизпоколениявпоколение.

Действие повреждающих факторов внешней и внутренней среды на разных этапахморфогенеза зубных тканей приводит к разным формам патологического процесса.Этоможетвыражатьсявуменьшениитолщиныэмалевогослоя,измененииразмера и формы кристаллов гидроксиапатита, отсутствии гидроксиапатитов и увеличении массы органического матрикса.

У человека встречается генетически обусловленый несовершенный амелогенез (amelogenesis imperfecta), связанныйс дефектом гена АМЕLX в хромосомах энамелобластов.Врезультатеизменяетсяаминокислотныйсоставсинтезируемых амелогенинов и нарушаетсярост кристаллов наорганическом матриксе.

Введение ингибиторов матричных синтезов также приводит к несовершенному амелогенезу и дентиногенезу. Так при приёме бере- менными женщинами и детьми младшего возраста антибиотиков тетрациклинового ряда у детей возникает множественнаягипоплазияэмали(тетрациклиновыезубы).Этообусловленотем, что тетрациклины связываются с 30S субъединицей рибосомы и блокируютприсоединениеаминоацил-тРНКвА-центррибосомы,темсамымнарушаяэлонгациюполипептиднойцепи.Нарушениесинтезабелка,всвоюочередь, изменяет процессы образования первичных кристаллов гидроксиапатитов в твёрдыхтканях зуба.

Поступлениеизбыточногоколичествафтораворганизмбеременнойженщиныи младенцасопровождаетсяразвитиемдругойформынесовершенногоамелогенеза- флюорозазубов.Показано,чтовбольшихдозах фторугнетаетпролиферацию амелобластов исоответственноснижаетсинтезактинаидругихбелков.Онтакжеспособенсвязыватьсясгидроксильнымигруппамисеринаполипептидныхцепей,чтоприводиткнарушениюобразованияфосфосерина, участвующегов минерализации зубных тканей.Крометого,фторспособенсвязыватьсяс активнымцентром сериновыхпротеиназитакимобразомингибироватьограниченныйпротеолиз высокомолекулярных белков эмалевого матрикса. Этотакже неспособствует открытиюцентровинициацииминерализации ив дальнейшемобразованию кристаллов гидроксиапатитов,поэтомудля флюороза характерноболеевысокое содержание белкав эмализрелогозубаиуменьшениеколичества кальцияс изменением проницаемости эмали. Для флюороза характерны множественные участкигипоминерализации,которыемогутпроявлятьсяприлёгкойформеввиде меловидныхпятенна поверхностиэмали,апритяжёлой формеввиде изъеденных пигментных пятен.Это объясняетсятем,чтоионыжелеза,пищевыепигменты способны связыватьсяс белковой основой и придают эмалевым дефектам жёлто- коричневую окраску.

Приметаболическихнарушениях,развивающихсяпригипоксииплода,не образуетсядостаточноеколичествоАТФ,чтосказываетсянафосфорилировании

амелогениновыхинеамелогениновыхбелков,авпоследствиинасвязыванииCa²⁺с белковым матриксом эмали.

Важнаярольвпораженииэмали идентинаотводитсяхарактерупитаниябудущей матери иребёнка.Пища должнасодержать большоеколичество витаминов и минеральных веществимало углеводов. Вэксперименте было показано,что при кормлениикрысятвысокосахарознойдиетойвозникаютсдвигивметаболических процессахклетокдентинно-пульпарногокомплекса.Этосопровождается нарушениемтранспортаионовCa²⁺ифосфатовиувеличениемвключенияглицинав белки эмали. Высокосахарозная диета способствует накоплению селена в минерализованных тканях. Введение больших доз селена меняет активность ряда ферментоввпульпезуба,чтотакжеведёткгипоминерализациитвёрдыхтканей зуба, а в дальнейшем и развитию кариеса зубов.

Несовершенный дентиногенез–наследственныйпорокразвитиядентина.При1типезаболевания зубы приобретают серый цвет,форма коронок чащев пределахнормы, наблюдается патологическаястираемость. Дети жалуются на повышенную кровоточивостьдесен,появлениеподвижностизубов.При2типевыявляютзубы янтарного цвета с прогрессирующим стиранием эмали, вследствиечего возникает гиперестезиядентина.Диагностикавключаетсборанамнеза,клиническийосмотр, рентгенографию,ЭОД. Приналичии показанийпроводятэндодонтическоелечениес последующимпокрытием зубовкоронками. Приутратенесколькихзубов целостность зубных рядов восстанавливают с помощью съемных протезов.

Москва

Обновлено22/07/2020

Несовершенныйдентиногенез

35.9K

Несовершенный дентиногенез–наследственныйпорокразвитиядентина.При1типе заболевания зубы приобретают серыйцвет,формакоронок чащевпределах нормы, наблюдаетсяпатологическаястираемость.Детижалуютсянаповышенную кровоточивостьдесен,появлениеподвижностизубов.При2типевыявляютзубы янтарногоцветаспрогрессирующимстираниемэмали,вследствиечеговозникает гиперестезиядентина.Диагностикавключаетсборанамнеза,клиническийосмотр, рентгенографию,ЭОД.Приналичиипоказанийпроводятэндодонтическоелечениес последующимпокрытиемзубовкоронками.Приутратенесколькихзубовцелостность

зубныхрядоввосстанавливаютспомощьюсъемныхпротезов.

• Причинынесовершенногодентиногенеза

  • Классификациянесовершенногодентиногенеза

• Симптомынесовершенногодентиногенеза

• Диагностиканесовершенногодентиногенеза

• Лечениенесовершенногодентиногенеза

• Ценыналечение

Общиесведения

Несовершенныйдентиногенез(наследственнаяопалесцентностьдентина)– генетическиобусловленноезаболевание,котороевозникаетвследствиенарушения закладки мезодермальной зародышевой ткани (или мезодермальной и эктодермальной присиндромеСтентона-Капдепона).В50%случаевнесовершенныйдентиногенез1 типасочетаетсяснесовершеннымостеогенезом.Основнойтипнаследования- аутосомно-доминантный.Частотадиагностированиянесовершенногодентиногенеза1 типасоставляет1:50000.Заболеваниечащевыявляютупредставителеймужскогопола. Поражатьсямогуткаквременные,такипостоянныезубы,нововременномприкусе несовершенный дентиногенез выявляют чаще.

Несовершенныйдентиногенез2типапередаетсяаутосомно-доминантнымпутемс полной пенетрантностью. Является наиболее распространенной формой заболевания, частотавстречаемостивпопуляции1:8000.Поражаютсявравнойстепенивременныеи постоянныезубы.Заболевание было описано в1892году Стентоном, через 13 лет в 1905году- Капдепоном. Несовершенный дентиногенез 3 типавыявляют очень редков изолированных популяциях США и среди евреев-ашкенази.

Несовершенныйдентиногенез

Причинынесовершенногодентиногенеза

Несовершенныйдентиногенезразвиваетсяврезультатенарушенияформирования дентинанаэтапедифференцировкитканей. Вследствиеэтогообразуетсяаморфный, неорганизованный,атубулярныйдентинсвысокимсодержаниеморганическихвеществ. Несовершенныйдентиногенез1типапроявляетсядефицитомобразованияколлагена.2 типзаболевания связанс мутациейдентин-сиало-фосфопротеиновогогена(DSPP), которыйкодируетобразованиеспецифическогоматричногобелка(расположенв четвертойхромосоме).Причиной3типанесовершенногодентиногенезаявляются нарушения дентинового матрикса фосфопротеина 1 (DMPI).

Гистологические изменения при трех формахнесовершенного дентиногенеза выглядят следующимобразом:вповерхностномслоенормальнаяструктурадентинасохранена.

В околопульпарном дентиненарядус участками, содержащими аномальные дентинные канальцы, встречаются и зоны полного ихотсутствия.

Классификациянесовершенногодентиногенеза

Наиболеечастовстоматологиииспользуютклассификациюнесовершенного дентиногенеза по Shields:

1. 1типнесовершенногодентиногенеза.Строениеэмаливпределах нормы. Нарушаетсяструктураоколопульпарногодентина.Дентинныетрубочкисужены, облитерированы.Наблюдаетсягипоминерализациядентина.Преколлагеновые волокна не превращаются в коллагеновые.

2. СиндромСтентона-Капдепона(2тип).Характеризуетсянарушениемстроения эмали,уменьшениемеетолщины,неоднороднойструктуройдентина, прогрессирующейкальцификациейпульповойкамеры,дегенеративными изменениями в цементе. В дентине уменьшено количество трубочек, отмечается низкое содержание минеральных веществ.

3. 3типнесовершенногодентиногенеза.Дентинныйматриксатипичен,с характернымипроявлениямифиброза.Наблюдаетсяувеличенноеколичество интерглобулярногодентина,неоднородноестроениеприпульпарногодентина, расширение пульповой камеры.

Москва

Обновлено22/07/2020

Несовершенныйдентиногенез

35.9K

Несовершенный дентиногенез–наследственныйпорокразвитиядентина.При1типе заболевания зубы приобретают серыйцвет,формакоронок чащевпределах нормы, наблюдаетсяпатологическаястираемость.Детижалуютсянаповышенную кровоточивостьдесен,появлениеподвижностизубов.При2типевыявляютзубы янтарногоцветаспрогрессирующимстираниемэмали,вследствиечеговозникает гиперестезиядентина.Диагностикавключаетсборанамнеза,клиническийосмотр, рентгенографию,ЭОД.Приналичиипоказанийпроводятэндодонтическоелечениес последующимпокрытиемзубовкоронками.Приутратенесколькихзубовцелостность

зубныхрядоввосстанавливаютспомощьюсъемныхпротезов.

• Причинынесовершенногодентиногенеза

• Классификациянесовершенногодентиногенеза

• Симптомынесовершенногодентиногенеза

• Диагностиканесовершенногодентиногенеза

• Лечениенесовершенногодентиногенеза

• Ценыналечение

Общиесведения

Несовершенныйдентиногенез(наследственнаяопалесцентностьдентина)– генетическиобусловленноезаболевание,котороевозникаетвследствиенарушения закладки мезодермальной зародышевой ткани (или мезодермальной и эктодермальной присиндромеСтентона-Капдепона).В50%случаевнесовершенныйдентиногенез1 типасочетаетсяснесовершеннымостеогенезом.Основнойтипнаследования- аутосомно-доминантный.Частотадиагностированиянесовершенногодентиногенеза1 типасоставляет1:50000.Заболеваниечащевыявляютупредставителеймужскогопола. Поражатьсямогуткаквременные,такипостоянныезубы,нововременномприкусе несовершенный дентиногенез выявляют чаще.

Несовершенныйдентиногенез2типапередаетсяаутосомно-доминантнымпутемс

полной пенетрантностью. Является наиболее распространенной формой заболевания, частотавстречаемостивпопуляции1:8000.Поражаютсявравнойстепенивременныеи постоянныезубы.Заболевание было описано в1892году Стентоном, через 13 лет в 1905году- Капдепоном. Несовершенный дентиногенез 3 типавыявляют очень редков изолированных популяциях США и среди евреев-ашкенази.

Несовершенныйдентиногенез

Причинынесовершенногодентиногенеза

Несовершенныйдентиногенезразвиваетсяврезультатенарушенияформирования дентинанаэтапедифференцировкитканей. Вследствиеэтогообразуетсяаморфный, неорганизованный,атубулярныйдентинсвысокимсодержаниеморганическихвеществ. Несовершенныйдентиногенез1типапроявляетсядефицитомобразованияколлагена.2 типзаболевания связанс мутациейдентин-сиало-фосфопротеиновогогена(DSPP), которыйкодируетобразованиеспецифическогоматричногобелка(расположенв четвертойхромосоме).Причиной3типанесовершенногодентиногенезаявляются нарушения дентинового матрикса фосфопротеина 1 (DMPI).

Гистологические изменения при трех формахнесовершенного дентиногенеза выглядят следующим образом: в поверхностном слое нормальная структура дентина сохранена. В околопульпарном дентиненарядус участками, содержащими аномальные дентинные канальцы, встречаются и зоны полного ихотсутствия.

Классификациянесовершенногодентиногенеза

Наиболеечастовстоматологиииспользуютклассификациюнесовершенного дентиногенеза по Shields:

1. 1типнесовершенногодентиногенеза.Строениеэмаливпределах нормы. Нарушаетсяструктураоколопульпарногодентина.Дентинныетрубочкисужены, облитерированы.Наблюдаетсягипоминерализациядентина.Преколлагеновые волокна не превращаются в коллагеновые.

2. СиндромСтентона-Капдепона(2тип).Характеризуетсянарушениемстроения эмали,уменьшениемеетолщины,неоднороднойструктуройдентина, прогрессирующейкальцификациейпульповойкамеры,дегенеративными изменениями в цементе. В дентине уменьшено количество трубочек, отмечается низкое содержание минеральных веществ.

3. 3типнесовершенногодентиногенеза.Дентинныйматриксатипичен,с характернымипроявлениямифиброза.Наблюдаетсяувеличенноеколичество интерглобулярногодентина,неоднородноестроениеприпульпарногодентина, расширение пульповой камеры.

Симптомынесовершенногодентиногенеза

Принесовершенномдентиногенезе1типавеличинаиразмерызубов,сроки прорезывания-впределахнормы.Основныежалобысводятсякпоявлению кровоточивостидесен,можетнаблюдатьсяподвижность зубов1-2степени.Иногда встречается луковицеобразная формакоронок. Зубы приобретают более интенсивную водянисто-серуюокраску.Частодиагностируютпереломыкорней, признакипатологическойстираемости.Еслинесовершенныйдентиногенез1типа ассоциированснесовершеннымостеогенезом,тотяжестьпоражениязубовне коррелирует с тяжестью основного заболевания.

Синдром Стентона-Капдепона, как правило, является изолированной патологией. Зубы янтарного,водянисто-серогоцвета,опалесцируют.Зафиксированыредкиеслучаи фиолетовойокраски.Иногдавстречаютсяукороченныеклиническиекоронкивформе луковицы.Принесовершенномдентиногенезе2типанаблюдаетсяпрогрессирующая облитерацияпульповыхкамер,котораяначинаетсяещедомоментапрорезывания. Эмальбыстроскалывается,чтоприводиткоголениюдентина,снижениювысоты прикуса, смещению головкивисочно-нижнечелюстногосустава.

Вследствиеокрашиваниядентиназубыприобретаюткоричневыйоттенок.Корни искривлены иистончены.Возможнаретенцияпостоянных зубовили,наоборот,их ранняясмена.Принесовершенномдентиногенезе3типакоронкипостоянныхзубов

имеютформуколокола.Цветможетизменятьсяотжелто-коричневогодосеро-голубого. Наблюдаются множественные вскрытия пульповой камеры временных зубов.

Диагностиканесовершенногодентиногенеза

Важнымэтапомдиагностикиявляетсясборанамнеза сцельювыявления наследственныхфакторовзаболевания.Клиническиепризнакиварьируютв зависимостиотформынесовершенногодентиногенеза.Входефизикального осмотраврач-стоматологопределяетизменениецветазубов.Коронкиприобретают атипичнуюшаровиднуюформувследствиезначительногосужениявобластишейки. Такжевыявляютпатологическуюстираемость,снижениенижнейтретилица.

Рентгенологическимипризнакаминесовершенногодентиногенеза1типаявляются истончениекортикальногослоячелюсти,крупноячеистоестроениегубчатоговещества, медленнопрогрессирующеекальцифицированиекорнейпослепрорезывания.При синдромеСтентона-Капдепонаспомощьюрентгенографиивыявляютуменьшенные пульповыекамеры,облитерированныеканалы.Частодиагностируютпериапикальныеочаги разрежения костной ткани. Припроведенииэлектроодонтодиагностикиопределяют снижение показателейвозбудимости пульпы.

Дифференцироватьнесовершенныйдентиногенезнеобходимонетолько снесовершеннымамелогенезом,дисплазиейдентина,кислотным некрозом,аномалиямиразвитиязубов,ноисдругимиизменениямидентина, ассоциированнымис общимизаболеваниями.Речь идет о брахиоскелетогенитальном синдроме,мраморнойболезни,гипофосфатазии,синдромеЭлерса-Данлоса.Сцелью выявлениягенетическидетерминированныхфакторовзаболеванияпоказанамедико- генетическая консультация.

Лечениенесовершенногодентиногенеза

Лечениенесовершенногодентиногенезатребуеткомплексногоподхода.Основная задача–максимальнощадящимспособомсохранитьзубы.Сэтойцелью показанареминерализирующаятерапия. Вкачествепрепаратовдлявосстановления минерального состава используют кальций- и фторсодержащие средства. При наличии апикальныхочаговразрежениякостнойтканипроводятэндодонтическоелечениес последующимпокрытиемзубовкоронками.Вслучаеутратызубовпоказано ортопедическоелечение. Для замещениядефектовзубныхрядов, атакжесцелью предотвращенияразвитиязубочелюстныхдеформацийприменяютсъемныепротезы. Несъемныемостовидныеконструкциипринесовершенномдентиногенезеиспользуют редко. Повышение высоты прикуса проводятс помощью съемных капп.

Еслинесовершенныйдентиногенезявляетсяизолированнойпатологией,прогнозболее благоприятный. Прираннем обращении пациентов, эффективном эндодонтическом лечении,своевременномпокрытиипораженныхзубовкоронкамифункциональную целостность зубочелюстной системы удается сохранить.

Цементвместеспериодонтальнымиволокнами,альвеолойидеснойформирует опорно-удерживающийаппаратзуба.Цемент -обызвест-влённаячастьзуба,

сходнаяпосвоейструктурескостнойтканью,новотличиеотнеёлишенасосудови неподверженапостояннойперестройке.Цементпрочносоединенсдентином, неравномернопокрываяегов областикорняишейкизуба.Толщинацемента минимальнавобластишейкизуба(20-50мкм)имаксимальнауверхушкизуба(100- 150 мкм).Самыйтолстыйслойцементапокрываеткорнижевательных зубов.

Снаружицементпрочносвязанстканямисвязочногоаппаратазуба.

Вследствиепродолжающеговтечениевсейжизниритмическогоотложенияслоёвцементанаповерхности корнязуба егообъёмувели-чиваетсявнесколькораз.

• Цемент выполняет ряд функций: входит в состав поддерживающего (связочного)аппарата зуба,

• обеспечивая прикрепление к зубу волокон периодонта; защищает ткань дентина отповреждения;

• выполняет репаративные функции при образовании так называемыхрезорбционных лакун при переломе корнязуба.

Строениеисоставцемента

Различают клеточный и бесклеточный цемент. Бесклеточныйцементразвивается, какиэмальзуба,изэктодермы.Онрасполагаетсянаповерхностикорнязубаине содержитклеток.Межклеточноевеществообызвествленоисостоитизплотно расположеныхколлагеновыхволокон.Клеточныйжецементразвиваетсяизмезенхимы и покрывает область бифуркации корня, а также апикальную часть корня.Клеточныйцементсостоитизобызвествлённогомежклеточноговеществаиклеток. Клетки представлены цементоцитами и цементобластами.

Неорганическиесоединения в цементе составляют 68-70% его массы и представленыразными формами апатитов. На долюорганических молекул -коллагена, протеогликанов, углеводов, липидов приходится 17-20%, остальные 10-15% занимает вода.

Органический матрикс цемента состоит главным образом из коллагенов I, II, III, V,XII, XIV типов. Из всех коллагенов цемента основным является коллаген I типа, который составляет90%. Он выполняет структурную иморфогенетическую функции и образует плато для прикрепления минеральных кристаллов. Коллаген III типа составляет всего 5% и покрывает фибриллы коллагена I типа. В цементе также присутствуют коллагены II, XII, XIV типов,характерные для хрящевой ткани. Этитипы коллагенов оказывают влияние на толщину и ориентацию коллагеновых фибрилл межклеточного матрикса цемента.

Вцементеобнаруженспецифический цементосвязывающий белок,которыйсинтезируется цементобластами и способствует адгезии и перемещению мезенхимальных клеток.

Основойнеколлагеновогоматриксацементаявляютсядвабольшихгликопротеина-костныйсиалопротеиниостеопонтин,которыесвязанысколлагеновымибелкамии клетками черезаминокислотные последовательности арг-гли-асп(RGD). Оба белкаучаствуютвпроцессахминерализацииииграютбольшуюрольвпревращении прецементобластов в цементобласты. Костныйсиалопротеин иостеопонтин секретируютсяклеткамивдолькорневойповерхностинапротяжениивсегопериода развитиязуба.Полагают,чтокостныйсиалопротеинвыполняетпреимущественно адгезивнуюфункциюдляповерхностныхклетокзубаиучаствуетвпроцессах

^{минерализации.Остеопонтин черезвзаимодействие с ανβ}3^{-интегрином клеточной}мембраны регулирует миграцию клеток в период цементообразующей активности.Остеопонтинтакжеучаствуетврегуляцииактивностиклетокмоноцит- макрофагальной линии,фагоцитоза и образовании NO при воспалительныхпроцессах.

В цементе присутствует фибронектин, который связывает клетки с внеклеточнымматриксом. В базальной мембране гертвиговского влагалища в процессе дифференцировкиодонтобластовпоявляетсятенасцин.Позднееонучаствуетв связывании периодонтальных волоконс цементом зуба. Помимо этих белков цементобластысинтезируютостеонектин,остеокальцин, ламининиундулин.

Ундулин локализуетсямеждуплотно упакованными зрелыми коллагеновыми фибрилламииотноситсякспецифическимнеколлагеновымфибриллярнымбелкам межклеточногоматриксацементаипериодонтальныхсвязок.Различныедоменыв его структуреобеспечиваютсвязываниеэтого белкас интерстициальными коллагенами и

коллагеномIтипа.Ундулинимеетсходствостенасциномифибронектиномивместе с этимибелками участвует в развитиии дифференцировкеклеток.

Такимобразом, всевышеперечисленные белки участвуют в организациивнеклеточного матрикса обоих видов цемента, кроме остеонектина, который присущтолько для клеточного слоя.

Цементогенез

В процессе образованияцемента активно участвуют эктодермальные и мезенхимальные стволовые клетки. Цементобласты образуются из клеток-предшественников-прецементобластов,ате,всвоюоче-редь,отпрогениторныхстромальныхклеток.Клетки-предшественникилокализуютсяпериваскулярнов периодонтальнойсвязкеиливэндостеальных участках альвеолярнойкости.

Приформированиикорнязуба вовнутренней поверхностиэпителиального(гертвиговское) корневого влагалища откладывается дентин. В ходе дентиногенезакорневое влагалище распадается на отдельные фрагменты, и малодифференцированные соединительнотканные клетки зубного мешочка дифференцируются вцементобласты. Цементпродуцирующие клетки формируют органический матрикс.

Пролиферацию и дифференцировку незрелых цементобластов активируют различные факторы роста, которые представлены морфо- генетическимбелком кости(МБК-2,-3,-4),факторомростафибробластов,ТФР-(3иинсулиноподобным факторомроста1. Нарядус этимирегуляторными факторами, была обнаружена уникальнаямолекула,свойственнаятолькодлятканицемента-белоксмол.массой 14кДа,названныйфакторомростацемента.Посвоемуаминокислотномусоставуон соответствуетструктуреинсулиноподобногофакторароста1,ноотличаетсяпомол. массе. Дифференцировкуклеток ипроцессы минерализации вцементетакже регулирует белок остеопонтин (схема 4.1)

Цементзуба-обызвествленнаятканьзуба,сходнаяскостной,но,вотличиеотнее, лишеннаясосудов инеподверженнаяпостояннойперестройке.Цементпокрывает корниишейкузуба.Поданнымбольшинстваисследователей,онв60-70%частично заходитнаэмаль(такназываемыйкоронковыйцемент),в10%недоходитдонее (рис. На-в).

Согласносведениям,полученнымвпоследниегоды,непосредственныйконтакт эмалисцементомвстречаетсязначительночаще,чемсчиталиранее,аобласть, наблюдаемая в10%зубовнасветооптическомуровневвидезазора между цементом и эмалью, в действительности покрыта оченьтонким слоем цемента.

Толщинаслояцементаминимальна в областишейки зуба (20-50 мкм) и максимальнауверхушкикорня(100-1500мкмиболее,толщевмолярах).

Вследствиепродолжающегосявтечениевсейжизнинепрерывногоритмического отложенияцементанаповерхности корнязуба толщина егослояутраиваетсяс20до60-70лет.Прочностьполностьюобызвествленногоцементанесколькониже,чемрасположенного поднимдентина. Он являетсянаименее минерализованнойиз твердыхтканейзуба,новсежесодержитбольшенеорганическихвеществ(около 60%,преимущественногидроксиапатита),чемкостнаяткань(порядка50%).

Функциицементазубов:

1. входитвсоставподдерживающегоаппаратазуба,обеспечиваяприкреплениекзубу волокон периодонтальной связки;

2. защищаетдентинкорняотповреждающихвоздействий;

3. выполняет репаративные функции при образовании так называемых резорбционных лакун и при переломе корня зуба;

4. откладываясь вобластикраевновообразованных волоконрегенерирующейпериодонтальнойсвязки после ее повреждения,способствуетвосстановлению ееприкрепления к корню зуба;

5. откладываясьвобластиверхушкикорня,обеспечиваетсохранениеобщейдлины зуба, компенсирующее стирание эмалив результате ееизнашивания (пассивноепрорезывание).

Строениецементазубов

Цементсостоитизклеток(присутствуютневезде)иобызвествленного межклеточноговещества(матрикса),включающегоколлагеновыеволокнаи основное вещество. Его питание осуществляется диффузно со стороныпериодонтальной связки. Цемент подразделяется на бесклеточный (первичный) иклеточный (вторичный).

Бесклеточный(первичный)цементобразуетсяпервымвходеразвитияипокрывает поверхностькорнейзубаввидеслоянезначительной(30-230мкм)толщины минимальной в области цементо-эмалевой границы и максимальной уверхушки зуба. Он является единственнымслоем цемента, покрывающим шейку зуба, а внекоторых зубах (например, нижних передних резцах) он почти целиком покрывает икорень.Бесклеточныйцементнесодержитклетокисостоитизобызвествленного межклеточноговещества,включающегоплотнорасположенныеколлагеновые волокна и основное вещество. На его поверхности располагаетсяслой необызвествленного органическогоматериалапрецемент (цементоид)толщиной 0,25-5,0мкм,которыйсодержитколлагеновые фибриллы.В немвыявляется исчерченность,направленнаяперпендикулярноповерхностикорня(образована вплетающимисявцементволокнамипериодонтальнойсвязки),атакжеслоистость, параллельнаяповерхностикорнязуба (вследствие периодичности отложения

самогоцемента).Линиироставбесклеточномцементерасполагаютсяблизкодругкдругу, аего границас дентиномвыраженанечетко.

Клеточный(вторичный)цементпокрываетапикальнуютретькорняиобластьбифуркации корней многокорневых зубов. Он располагается поверх бесклеточногоцемента,однакоиногда(вотсутствиепоследнего)непосредственноприлежитк дентину.Границамеждуними(вотличиеоттаковойс бесклеточнымцементом) выраженаотчетливо.Толщинаслояклеточногоцементаварьируетвшироких пределах (100-1500 мкм) и наиболее значительна в молярах.

Клеточный(вторичный)цемент состоитиз клеток (цементоцитови цементобластов) и обызвествленного межклеточного вещества.

Цементоцитылежатв особых полостяхвнутрицементалакунах ипостроению сходнысостеоцитами.Междуихплазмолеммойиобызвествленнойстенкойлакуны находится перицементоцитарноепространство, заполненное органическим материалом. Цементоциты представляют собой уплощенные клетки с умеренно развитыми органеллами и относительно крупным ядром.

Ихмногочисленные(до30)ветвящиесяотросткидиаметромоколо1мкмдостигаютвдлину12-15 мкмисвязываютсоседниеклеткиблагодаря наличию многочисленныхщелевыхконтактов(нексусами)иплотныхсоединений.Отростки ориентированыпреимущественновсторонупериодонтальнойсвязки(источника питания).Канальцы,связывающиелакуныисодержащиеотросткицементоцитов,образуют непрерывную систему, которая протягивается от внутренней до наружнойповерхностей слоя цемента.

Цементобластыклетки,участвующиевобразованиицементаирасполагающиесяна егоповерхностивпериферическихучасткахпериодонтальнойсвязкивокругкорня зуба. Описание этих клеток приведено выше.

Приформированиибесклеточногоцементацементобластыотодвигаютсякнаружиотвыработанногоимимежклеточноговещества,априобразованииклеточного цемента замуровываютсяв нем. Впоследнем случае, погружаясь в цемент, эти клеткипостепеннопревращаютсявцементоциты,уменьшаясьвобъемеиутрачивая значительную часть органелл.

Межклеточное вещество клеточного цемента включает волокна и основное вещество. Волокна цемента образованы коллагеном I типа и подразделяются на"собственные", или "внутренние", т. е. образованные клетками цемента и идущие преимущественно параллельно поверхности корня зуба, и "внешние", к которым относят волокна периодонтальной связки шарпеевские волокна (ориентированы перпендикулярно поверхности корня).

Соотношение между волокнами обоих типов варьирует в широких пределах в различных участках цемента. В цементе человека и животных, подобно костной ткани, обнаруживается ряд неколлагеновых белков (сиалопротеин и остеопонтин), протеогликаны (верзикан, декорин, бигликан и люмикан), гликозаминогликаны (в бесклеточном цементе отсутствуют).

Межклеточное вещество цемента зуба человека содержит особый белок САР, который обусловливают адгезию периодонтальных фибробластов, цементный фактор роста(англ. Cementum-Derived Growth Factor CGF), обладающий выраженноймитогеннойактивностью.Помимоэтого,цемент,какикостнаяткань,содержитвысокиеконцентрациифакторовростатаких,какИФР-1,ИФР-П,ТФР-(31и

ТРФР,которыевыделяютсявзначительныхколичествах,вособенности,после поврежденияиспособствуют регенерацииэтойткани.

Периодонтальныеволокна

Периодонтальные волокна являются разновидностьюсоединительной ткани соспециальными свойствами.Онипомогают зубу прочноудерживаться вкостнойлункеи противостоять большимсжимающим силам в процессе жевания без разрушения смежной костиальвеолы.Периодонтальныеволокнатакжевыполняютсенсорную функцию,таккаквнихимеютсячувствительныерецепторы,кото-

Регуляцияцементогенезанаразныхстадияхразвития.

рыепомогаютрегулироватьсилужевательногодавленияназуб.Этоимеетбольшое значение, поскольку эмаль зуба лишенасамостоятельных сенсорных рецепторов.

Периодонтальныеволокнаобеспечиваютпитаниеижизнеспособностьцемента.

Клеткипериодонта-фибробластысинтезируютбелкидляподдержанияструктурыифункцииклетоккостнойткани,окружающейзуб.Впериодонтальныхволокнах содержитсябольшоеколичествоколлагеновыхбелковI,III,VиVIтипов,атакжеразличные гликопротеины, факторы роста, адгезивные белки и ферменты. В клеткахпериодонтаактивнопротекаютреакциитрансаминирования,глюконеогенеза, синтезабелков. Это обеспечивает тканям периодонта очень высокую регенеративнуюспособностьипозволяетобновлятьихкаждые10-14дней.

Формированиепериодонтальныхволокон

Периодонтальные волокна начинают образовываться в момент формирования корня.Эмалевыйорганигертвиговскоевлагалищеокруженызубныммешочком, которыйпредставляютсобойуплот-нённыеклеточныеструктуры.Тонкийслойэтих клетоксоприкасаетсясэмалевым органом. Эти клетки вначале формируют конструкцию,посвоейформенапоминающейстручок.Клеткиэтого«стручка» начинают делиться и дифференцируются в цементобласты, фибробласты и остеобласты. Фибробласты начинают синтезировать коллагеновые фибриллы, которые и составляют основупериодонтальныхсвязей. Ростволокон периодонтапродолжается регулироваться различными факторамироста:β-трансформирующего,инсулиноподоб-ного-1,фибробластов,тромбоцитарного,колониестимулирующего. Сформированные волокна одним концом переплетаются с отростками цементоцитов,а другимконцомпрочносоединяютсяс остеобластамикости.По мерепродвижениязубаиегопрорезыванияориентацияэтихволоконприобретает определённыйхарактер.

Рольцементаикостнойтканиврегенерациипериодонта

Исследователямиустановлено,чтоучеловекапериодонтальнаясвязкаможетбыть источникомпредшественниковцементобластов,таккакмалаячастьклеточных клонов,культивированных изпериодонтальнойсвязки,формирует цементоподобныеминерализованныемодуливкультуреиобразуютспецифические для цементов маркёры.

Восстановление разрушеннойструктурыцемента,возможно, происходитзасчёт клетокпериодонта,когдасобственныеклеткинеспособныксинтезу предшественников.Вэтомслучаецементобластыобразуютсяизстволовыхклеток, присутствующих впериодонтальных волокнах,деснеили альвеолярнойкости.В настоящее время молекулы, отвечающие за дифференцировку, пролиферацию и перемещение цементобластоподобных клеток, не идентифицированы.

Нарушение структуры в периодонте и функции цемента нередко возникают после воспалительныхявлений и оперативных вмеша-тельств. Происходит разрушение волокон коллагена, осаждение субстанций бактериальной бляшки и бактериальных эндотоксинов, что приводит к образованию пародонтальных карманов. Деструкция коллагеновых волокон отражается на функционировании поверхностных слоёв цемента, нарушаются процессы адгезии клеток соединительной ткани и они замещаются эпителиальными клетками.

Влечениизаболеваний тканейпародонтавдальнейшейперспективе можноиспользовать культуры клеток, а также цементосвязывающий белок. Для улучшенияадгезииклетоксоединительнойткани поверхностьцемента зуба обрабатывают раствором фибронектина.

При частичном разрыве периодонтальных волокон клетки костной ткани синтезируютколлагеновыеволокна,факторыростаи адге-зивныебелки,способствующие быстромувосстановлению целости опорно-удерживающего аппарата. Извлечение зубаитрансплантацияегообратновкостнуюлункуприводитлибокчастичному восстановлениюсвязок,либоксращениюкорнязубас альвеолой(анкилоз).

Так как ткань цемента более инертна в своей биологической активности, основная роль в возникновении заболеваний периодонта принадлежит костной ткани. При длительной нагрузке на зуб возникает ряд изменений в дифференцировке и пролиферации клеток костной ткани. При напряжении передаётся сигнал к клеткам периодонта, которые начинают активировать синтез циклооксигеназы,

провоспалительныхцитокинов,протеолитическихферментов,чтоприводитк деградации коллагеновых фибрилл с последующим разрушением волоконпериодонта. Остеобласты, расположенные вдоль приграничной зоны костной ткани скорнемзуба,в ответна механическоевоздействие,переданное периодонтом, подвергаютсяапоптозу.Приэтом активируетсяработаостеокластов,которые резорбируютповерхностькорняиформируютлакунарныеповерхности.Клетки волоконпериодонтасинтезируютбелокостеопротегерин,которыйнеобходимдля ингибированияпроцессоврезорбции костнойткани.

Когдасцеплениеволоконпериодонтас костнойтканьюослабевает,зубстановитсяподвижным,нарастаютвоспалительныеизменениявокружающихмягкихтканяхи формируются периодонтальные щели.

Пульпазуба

Пульпа зуба представляетсобой рыхлую соединительную ткань,состоящую из межклеточного аморфноговещества,клеточных иволокнистыхэлементов (коллагеновыеиаргирофильныеволокна)свключённымивнихкровеносными сосудами инервнымиволокнами.Она окружена дентиномиповторяетанатомическуюформузуба.Всоставепульпыобнаруженооколо5%неорганическихвеществ,40%органических иоколо55% воды.

Пульпа зуба выполняет ряд важнейших функций: трофическую, защитную ипластическую.

Трофическая функцияобеспечивается клеточнымиэлементами, которые освобождаютклеткуотпродуктовметаболизма.Твёрдыетканизуба(дентин, цемент)неимеюткровеносныхсосудов,поэтомуихпитаниеосуществляетсячерез отростки одонтобластов.

Защитная функцияосуществляетсяклетками ретикулоэндотелиальнойсистемы, вчастностигистиоцитами,которыеиграютрольфагоцитов.Этурольтакже выполняютплазматическиеклеткипульпы,которыевырабатываютантитела.

Фибробласты принимают участие в образовании фиброзной капсулы вокруг возникшего в пульпе патологического очага. Образование третичного дентина также следует рассматривать как проявление защитной функции.

Пластическая функциязаключается в образовании вторичного дентина благодаряактивной деятельности расположенных в пульпе одонтобластов.

Клеточныйсоставпульпызуба

Встроме пульпы располагается множестворазличных клеток: одонтобласты, фибробласты,гистиоцитыигранулоциты,тучныеиплазматическиеклеткиидр.Всеклеткипульпырасположенывмежклеточномвеществеиобразуюттрёхмернуюсеть.

Одонтобластыпредставляютсобой крупныевытянутыеполяризованныеклетки,в которыхразличаюттелоиотростки(волокнаТомса).Ониобразуюттонкийслойна протяжениивсейдентино-пульпарнойграницы,аотросткипронизываютвесьдентин.Телаодонтобластоврасполагаютсяблизкодругкдругуисвязанымежду собой тремятипами межклеточногосоединения:щелевыми, плотными и десмосомами. Благодаря этим контактам слой одонтобластов способен выполнятьбарьерную функцию. Плотные контакты характерны для рогов пульпы - это точечные(фокальные)соединения междунаружнымислоями двух соседних плазматических

клеток. Щелевые контакты, состоящие из белковых каналов, обеспечиваютизбирательное прохождениеионовинизкомолекулярных веществ.

Отросткиодонтобластовпредставленыввидецентральнойстержневойструктурыи отходящих от неёбоковых ответвлений.Снаружиотросткиодонтобластов ограниченыплотнойбазальноймембранойисодержатцитоскелетныекомпоненты: микротрубочки,связанныеактиновыминитями.Восновномстержнеотросткаодонтобластарасположеныадгезивныебелки-виментининестин.Наповерхностибазальноймембраны,покрывающейотростки,располагаются пузырьки,содержащиебелокклатрин,которыйобеспечиваеттранспортдеградируемых или фрагментированныхмолекулвнутриклеточногоматрикса.Черезотростки одонтобластов осуществляется доставка питательных компонентов к твёрдым тканямзуба,поэтомублагодаряфункционированиюотростков одонтобластовподдерживаетсясоставмежклеточноговеществадентинанапротяжениивсейжизни зуба.

Зрелыеодонтобласты выполняют функциюобразования вторичногодентина.В клеткахпериферическогослояодонтобластовпульпыустановленоприсутствиев высокойконцентрацииаминокислотсерина,глицина,треонина,аланина,валина, тирозина,фенилаланина,пролина,лейцина,аспартатаиглутамата,необходимых длясинтезаколлагеновыхволокон,протеогликанов,гликопротеинов, гликозаминогликанов,фосфопротеиновибелков,контролирующихскорость минерализациидентина-остеокальцина,остеонектинаикальцийсвязывающих.Вцентральном слое пульпы концентрируются гликоген и глюкоза. Присутствующие водонтобластах протеолитические ферменты участвуют в физиологической деградации коллагеновыхволокондляпоследующего их обновления.

Инуюфункциювыполняютфибробласты.Еслиодонтобластыучаствуютв формировании минерализованного матрикса дентина, то

фибробласты имеют отношение к синтезу гликопротеинов, гликозаминогликанов и коллагеновых волокон самой ткани пульпы.

Недавниеисследованиявыявилиналичиевпульпеклеток,обладающихвысокой клоногеннойипролиферативнойактивностью-стволовыхклетокпульпызуба.

Данныйвид клетокможет пролиферировать и дифференцироватьсяв одонтобластоподобные клетки. Процесс активной пролиферации идифференцировки происходит при различных физиологических состояниях, а такжепри кариесе,оперативных вмешательствах и ортодонтическом лечении.

Органическиекомпонентыпульпызуба

Межклеточное вещество пульпы включает коллагеновые волокна, погружённые восновноевещество, состоящее из различных белков, углеводов, липидов, ферментов,свободныхаминокислот,гликопротеинов,протеогликанов, гликозаминогликанов и воды.

Впульпезубаприсутствуетколлаген Iтипа(56%),IIIтипа (41%),Vтипа(2%),VIтипа (0,5%). Коллаген I типа образует широкие фибриллы. Коллаген III типа(ретикулярные волокна) формирует сет- чатую структуру по периферии пульпы зуба. Коллагеновые волокна образуют барьер, который обеспечивает контроль над миграциейионовимолекулкаквпульпу,такиизнеё.Эластическиеволокна имеютсятольковстенкахсосудов.Скровеноснымисосудамисвязаны

окситалановыеволокна- незрелыеэластическиеволокна,которыенаходятсяпреимущественно в периферической части пульпы.

Липиды в пульпе зуба представлены фосфатидилхолином (45%),фосфатидилэтаноламином (24,1%), фосфатидилсерином (17,4%), сфингомиелинами(10,9%),фосфатидилинозитолом(2,4%),атакжехолестериномижирнымикислотами.

В пульпе зуба помимо коллагенов присутствует большое количество неколлагеновых белков. Методомдвухмерного электрофореза в пульпезубавыявленооколо650протеинов,изкоторыхидентифицированоболее96.Частьизэтихбелковхарактернатолькодлятканейпульпы,однакобольшинствоизних присутствуютивдругихтканях(табл.4.2).

Дентино-пульпарныйкомплекс

Вотличиеотэмалипостоянствоматриксадентиназрелогозубаподдерживаетсяза счёт функционирования одонтобластов пульпы зуба.

Таблица4.2

Белкипульпызуба

Отросткиодонтобластовпронизываютдентиндосочлененияегосэмалью,

формируядентинные канальцы.Плотностьрасположениядентинныхтрубочек различнаисоставляетот18000до83000на1мм²тканидентина.Дентинныеканальцы становятся проводниками зубного ликвора. Дентинная жидкость по своемубелковомусоставублизкакплазмекрови.Кровеносныесосудыпульпызубаотдаютплазму окружающей ткани, заполняя дентинные канальцы жидкостью через отросткиодонтобластов.Вжидкостисодержатсянеобходимыекомпонентыдляподдержания постоянстваминерализованногоматриксадентина,которыепоступаютпутём транскапиллярного обмена черезпульпувдентин. Принарушении транскапиллярногообменавпульпеобнаруживаетсявакуолизацияотдельныходонтобластов, а в дентине формируются участки пониженой кариесрезистентности.Вотпочемувзаимодействиепульпыидентиназубарассматриваютввидедентино- пульпарного комплекса.

Благодаряжизнедеятельностиклетокпульпы образуетсявторичныйдентин, которыйзасчётростаиминерализациизоныпредентинасвозрастомуменьшает размеры пульпарной камеры. Вторичный дентинболее минерализован, чем первичныйдентин.Образованиетретичногодентинапроисходитвответна повреждениеструктурытвёрдых тканейзубаиформируетсялокальноклетками пульпы,непосредственнореагирующиминараздражающеедействие.Третичный дентинслабоминерализованихарактеризуетсянеправильнымобразованиемили отсутствием дентинных трубочек.

Такимобразом дентино-пульпарныйкомплексобеспечиваеттеснуювзаимосвязьмеждутканямидентинаипульпызубакаквнорме,такивусловияхпатологии.

Пульпазуба–этосоединительнотканноеобразование,состоящееизклетоки основного вещества.

Одонтобласты–этовысокодифференцированныеклеткипульпы,основнаяфункция которых – образование дентина. В субодонтобластическом слое располагаются малодифференцированные клетки –пульпоциты,которые могутпревращатьсяв одонтобласты.Обязательнымкомпонентомпульпыявляютсяфибробласты,которые создаютрыхлуюволокнистуюсоединительнуюткань, которая замещает мезенхиму зубногососочка.Защитнуюфункциювмякотизубавыполняютмакрофагии плазматическиеклетки,привоспалительных процессахпротективныесвойстватакжеможетпроявитьиэндотелийкровеносныхсосудов.Макрофагисекретируют факторы,индуцирующиепродукциюколлагенафибробластами,атакжелизоцим, интерферон,простагландины,циклическиенуклеотиды,лизосомальные(кислые гидролазы,ДНК-азыидругие)инелизосомальные(коллагеназа,эластазаидругие)ферменты.

Вмолодойпульпеменьшеволоконколлагенаибольшеклеточныхэлементов.По мере ее старения количество клеток начинает уменьшаться.

Основное вещество (межклеточной матрикс) соединительной ткани состоит из представителей четырех классов: коллагена, протеогликанов, неколлагеновыхструктурныхгликопротеидовиэластина.Вматрикснарядуснерастворимыми фибриллярнымиструктурамипогруженыиклеточныеобразования(фибро-, дентинобласты, пульпоциты и др.).

Настроенииколлагенамыподробноостанавливалисьвпредыдущем

разделе.Эластин, как и коллаген, содержит много глицина и пролина, количество гидроксипролина невелико, совсем отсутствует гидроксилизин, однако много в его составевалина.Помеханическимсвойствамэластинотличаетсяотколлагена

высокими растяжимостью и эластичностью. Процент «сшивок» в молекуле данного белка исключительно высок, встречаются и многокомпонентные «сшивки» в виде узлов, как, например, в случае образования производных десмозина (рис.5).

Эластинпреобладаетвтканях,подвергающихсяпериодическому«растяжению–сокращению»: крупные кровеносные сосуды, связки, легкие. В связи с этим средиволокнистыхструктурпульпыэтотпротеинпрактическиотсутствует,однакоон имеется в тканях пародонта.

Рис.5.Внутримолекулярнаяокислительнаяконденсациявэластине,приводящаяк образованию десмозина.

Протеогликанысостоятизуглеводногоибелковогокомпонентов.Первыйпредставленгликозамингликанами –линейнымиполисахаридами,построеннымиизповторяющихся дисахаридов. Важнейшими из них являются:

а)Гиалуроноваякислота,состоящаяиздисахаридныхфрагментов,соединенных- 1,4-гликозидными связями. В свою очередь всостав фрагментавходят D- глюкуроноваякислотаиN-ацетил-D-глюкозамин,связанные-1,3-гликозидными связями. Молекулярная масса гиалуроновой кислоты равняется 10⁵-10⁷Да.

Растворы ее обладают высокой вязкостью за счет ее большой способностисвязыватьводу(1гможетсвязать0,5лводы),поэтомуониучаствуютврегуляциипроницаемостисоединительной ткани,обеспечивая ее защитуот действия болезнетворных бактерий.

^б)Хондроитин-сульфаты,отличающиесяотгиалуроновойкислотытем,чтовних N-ацетил-D-глюкозаминзамененнасульфатированный(в4или6положении)N-^{ацетил-D-галактозамин. М}r^{=10-60 кДа.}

Поскольку гликозамингликаныворганизме человека вчистом виде не встречаются,авсегдасвязанысбелком, топептидныйкомпонентпротеогликановсинтезируетсянаполирибосомах,связанныхсэндоплазматическимретикулумом:пептиднаяцепь пронизывает мембрану и наращивается в сторону полости эндоплазматическойсети,где начинаетсясинтезуглеводной частипротеогликанов.Гликозамингликанысвязываютсяс белкомчерезгидроксильные группысерина.Здесьжев полости ретикулума происходит исульфатированиеуглеводного компонента.В процессе синтезавновьобразованныемолекулыперемещаютсякаппаратуГольджи,гдеони включаютсявсекреторныегранулыипроисходитэкзоцитозвсоставеэтихгранул.

К одной полипетидной цепи последовательно прикрепляются цепи хондроитинсульфатов, образуя фигуру, напоминающую щеточку («ершик») (рис. 6).

Рис.6.Строениепротеогликана:1–полипептиднаяцепь;2–молекулы хондроитинсульфатов.

В межклеточном веществе протеогликаны образуют комплексы, в составе которых кмолекуле гиалуроновойкислоты прикреплены полюсамихондроитинсульфатные протеогликановыеединицы,образуястволс разветвленными ветвямиилищетку, состоящую из малых щеточек (рис. 7).

Рис.7.Фрагменткомплексагиалуроновойкислотыспротеогликанами:1–хондроитинсульфатные протеогликаны;2 – молекулагиалуроновй кислоты.

Одноименные зарядысульфатированных цепей протеогликанов и гидратация обусловливаютихвзаимооталкивание.Поэтомукомплексызанимаютмаксимально возможноепространство.Потемжепричинамкомплексыотталкиваютсядругот другаиихобщийобъемоказываетсязначительнобольшим,чемобъемсобственно молекул, если бы онибыли плотно уложены в пространстве.

Приувеличениивнешнего давления молекулысближаются,выжимая водуизмежмолекулярных промежутков, по прекращении давления восстанавливаютсяисходные расстояния. Это обеспечивает всей совокупности описываемых комплексов в матриксе роль амортизаторов.

Связанная гликозаминогликанами вода представляет собой гель, которыйограничиваетдиффузиюипроницаемостьмежклеточноговещества.Проницаемость и соответственно диффузия повышаются при разрушении гиалуроновой кислотыгиалуронидазой. Этот фермент выделяют некоторые микроорганизмы, и он рассматривается как фактор агрессии, дающий способность патогенныммикроорганизмамраспространятьсявтканях(возбудителигазовойгангрены, гнойных инфекций).

Способность гликозаминогликанов как поливалентных анионов связывать большиеколичестваионовнатрияопределяетихучастиевводно-солевомобмене.

Важную роль в структурной организации межклеточного матрикса играютнеколлагеновые структурные гликопротеины, из которых

детальнееизученфибронектин,упомянутыйнамивразделе1.3.Крометого,этотбелокучаствуетвобъединениимеждусобойнеклеточныхструктуросновного веществаиклеток,погруженныхвнего.Фибронектинсинтезируетсяи выделяется вмежклеточноепространствомногими клетками.Он находитсяна поверхности плазматических мембран,в базальных мембранах, глубине межклеточноговеществасоединительнойтканииплазмекрови.Егороль как фактора, объединяющего(нарядус другими менееизученными белками) компонентымежклеточногоматриксавединуюсистему(ткань),обеспечивается своеобразнойструктурой.Молекулафибронектинавключаетвсебя две почти одинаковые пептидные цепи,соединяющиеся вблизи С-конца дисульфидными связями.Каждая цепьсодержит7-8доменов,междукоторыминаходятся неструктурированныегибкиеучастки.Молекулафибронектинарасполагает специфическими центрамисвязывания для некоторых компонентов плазматической мембраны(ганглиозидов исиалопротеидов), дляколлагена, гиалуроновойкислотыисульфированных гликозаминогликанов.Этодает возможностьфибронектинусвязыватьв однусистемуклеткии неклеточные компонентыматрикса.Нековалентныесвязизакрепляютсяблагодаряналичиюу молекулы фибронектина центра связывания для трансглутаминазы. Этот энзим катализируетреакциюмеждуостаткамиглутаминаилизинавразныхбелках, соединяяихмеждусобой.Такпроисходитсшивкамолекулфибронектинадругс другом, коллагеном и другими неклеточными элементами матрикса или плазматических мембран.

Такимобразом,межклеточныйматрикс пульпы выполняет разнообразныефункции: влияет на распространение инфекционного процесса в ткани, обменныереакциивклетках,устойчивостькристаллоидов,нарецепциюгормонов, витаминов идругих веществ,участвующихв обмене. Метаболизмвклеткахи волокнахпульпыпроходитчерезосновноевещество.Длятогочтобыпроникнуть изкровеносныхсосудов вклетки,питательныевещества проходят через основноевещество, предварительно растворяясь в нем. Точно также соединения,выделенные клеткой,должныпройти черезосновноевещество, чтобы попастьв концевыесосуды. Таким образомобменнаяроль основного вещества влияет на жизнеспособность пульпы.

КАМЕНЬ). МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПЕЛЛИКУЛЫ, ЗУБНОГО НАЛЀТА И ЗУБНОГО КАМНЯ. РОЛЬ НАДЗУБНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЙ ПОЛОСТИ РТА. БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАРИЕСА

полостирта.

Классификация

1. Неминерализованныезубныеотложения:

   • кутикула;

   • пелликула;

   • мягкийзубнойналет;

   • пищевыеостатки.

2. Минерализованныезубныеотложения:

   • наддесневой зубнойкамень;

   • поддесневойзубнойкамень

Зубныеотложения

Кутикулаилиредуцированныйэпителийэмалевого органа,теряетсявскоре послепрорезывания,поэтомусущественнойроли вфизиологиизубанеиграет.

Пелликула(приобретенная кутикула) - тонкая приобретенная органическая пленка,структурный элемент поверхностногослояэмали. Образуетсяизгликопро-теидов слюны на поверхностизуба после его прорезывания.Пелликула является бесструктурнымобразованием,плотнофиксированнымнаповерхностизуба,ииг- раетважнуюрольвизбирательномприкреплениибактерий.Выявляетсяневоору- женнымглазомтолькоприокрашиваниизубов(эритрозин,фуксин,метиленовый синий, раствор Шиллера-Писарева). Отсостояния пелликулы зависят процессы диффузииипроницаемостивповерхностномслоеэмали.Вопределеннойстепени этаоболочказащищаетцелостностьструктурыэмали,однакобольшоеколичество пелликулы не является показателем резистентности эмали.

Пелликулалишенакаких-либомикроорганизмов,номожетспособствовать

оседаниюпоследних.Снимаетсяспомощьюкислотилиабразивныхвеществ,через несколько часов образуется вновь.

Зубнаябляшка-мягкое,аморфноеотложение,накапливающеесянаповерхности зубов,протезов,пломбах.Вмалыхколичествахневидна,еслинепигментирована. При большом накоплении виднаневооруженным глазом. Образуется в местах ретенцииназубах-контактныеповерхностиипришеечныеобласти.

Состоит в основном из пролиферирующих микроорганизмов, лейкоцитов, макрофагов, эпителиальных клеток. 70% - бактерии, остальное - межклеточныйматрикс.

Образование:присоединениемонослоя бактерийк пелликулезубас помощьюлипкого межбактериального матрикса, состоящего из полисахаридов и протеинов.Особоследуетотметитьвысокоадгезивныедекстранилеван,продуцируемыеиз сахарозы бактериями.

Зубнаябляшка быстрее образуется во время сна. Удаляется с помощью щетки. Скорость образованиябляшки несвязанас количествомупотребляемойпищи - имеет значение еесостави консистенция.Ускоряет бляшкообразованиеизбыток углеводов,сахаров,мягкаяконсистенцияпищи. Непосредственноподзубной бляшкойпроисходитактивнаяжизнедеятельностьмикробов,сопровождаемаяоб-разованием молочной и других органических кислот, ферментативной активностью(гиалуронидаза,муциназаидр.)идругими процессамиметаболизмамикроорга- низмов,чтоприводиткместномуизменениюрНсредыиразвитиюочаговдемине- рализации эмали на этом участке.

Зубной налетприкреплен к поверхности зуба менее плотно, чем пелликула, в то жевремя, вотличие отпищевыхостатков,егонельзяудалитьпростымполосканием.

Зубнойналетначинаетнакапливатьсявскорепослечисткизубов,онобразуется

путем адсорбции микроорганизмов наповерхности эмали и растетза счет постоянногонаслаиванияновыхбактерий,причемвопределеннойпоследователь-ности: вначале кокковая флора, а затем палочковидные и нитевидные бактерии. Помере ростаналета иувеличения его толщины начинают преобладать анаэробные формы бактерий.

Налетобладаетпористойструктурой, чтопозволяетуглеводамсвободнопроникатьвегоглубокиеслои.Приприемемягкойпищииупотреблениизначительного количествалегко ферментируемыхуглеводовпроисходитегозначительныйи быстрый рост.

Чащевсего зубнойналетрасполагаетсянаддесной, в пришеечнойобласти, в фиссурах,причемувходавфиссурыскапливаетсябольшемикроорганизмов,чемвглубине.

Состав: конгломерат микроорганизмов, постояннослущивающихсяэпителиальных клеток,лейкоцитов,сложныхлипидовипротеинов,частицыпищи.Чтокасается минеральныхкомпонентов,топреобладаюткальций,общиеинеорганические фосфаты, фториды. Кальций вналете может бытьсвязанс бактериями, вне- клеточнымибелкамиилифосфатами,которыевсвоюочередьмогутсуществоватьв виденеорганического ортофосфатаилиорганических соединений. Воднаяфаза, составляющая 25-35% общего объема, располагаетсявнеклеточно и является

«средойинкубации»бактерий.

Зубнойналетможетбытьбелого,зеленогоикоричневогоцвета.

Мягкийбелыйзубнойналет,видимыйбезокрашиванияспециальнымирастворами,накапливается преимущественнов период покояречевого ижевательногоаппаратаиприотсутствиинадлежащейгигиеныполостирта.Этотвидзубногоналетаможетявитьсяпричинойзапахаизорта,извращениявкусовыхощущений,атакжеслужитьцентром минерализации при образованиизубного камня.

Зеленый зубной налет, чащенаблюдаемый у детей и молодых пациентов, располагаетсятонкимслоемнагубныхповерхностях,преимущественнофронталь- ных зубов. Появлениеэтого налетасвязано с жизнедеятельностьюхромогенных микроорганизмов, содержащих хлорофилл.

Коричневыйзубнойналетчащевсеговстречаетсяукурильщиков,аегоцветзависитотникотинаиинтенсивностикурения.Онструдомподдаетсяочищениюспомощью зубных щеток ипаст, поэтомудляего удаления зубы следует обрабатывать жесткими щетками испециальными пастами.У детейналеттакогоцветачаще образуетсяна молочныхзубах при выделениисослюнойбольшого количества не восстановленногожелеза, которое,соединяясьв полостиртассеройизраспадаю- щихся белковых веществ, и обуславливает окрашивание.

Кальцификация зубного налета приводит к образованиюзубного камня-твердых отложенийразличнойконсистенциииокраски.Кристаллыфосфатакальция, которые откладываются внутри налета, могут быть тесно связаны с поверхностьюэмали. Органическая часть камня представляет собой белково - полисахарид-ныйкомплекс, включающий клетки эпителия, лейкоциты, микроорганизмы, остатки пищи.

Наддесневыйзубнойкаменьрасполагаетсянадгребнемдесневогокрая.Дляего образованияиспользуютсявосновном,минералы,поступающиеизслюны.Обычно белогоилижелтоватогоцвета,легкоотделяетсяотповерхностизуба.Можетбыть окрашен пищевымипигментами или отвоздействия табака. Чаще образуетсяпо проекциивыводныхпротоковоколоушных,подчелюстных,подъязычныхслюнныхжелез.Относяткслюнномутипу.Структура:минерализованнаязубнаябляшка.Приотсутствиигигиеническогоуходаобразованиекамняпроисходитназубахне участвующих в акте жевания.

Основнаялокализациянаддесневогозубногокамня:

• язычнаяповерхностьнижнихпереднихзубов;

• щечныеповерхности17,16,26,27зубов.Это зоны,где расположенывыводныепротокиоколоушных иподчелюстныхслюнныхжелез.

Поддесневойзубнойкамень.Источникомобразованияподдесневогозубного камняявляетсякровьижидкостивыходящиеизкрови.Поддесневойкаменьвыяв- ляетсялишьпризондировании.Обычноонтемно-коричневогоцветасзеленоватым оттенком,формируется нашейке зуба впределах десневойбороздки, на цементе корня,в пародонтальномкармане.Каменьохватываетшейкузуба, часто образуя выступы,иплотноприкрепленкподлежащейповерхности.

Основнаялокализацияподдесневогозубногокамня:

• межзубныепромежутки,особенновобластинижнихпереднихзубовивобластивсех моляров;

• язычныеповерхностинижнихмоляровипремоляров;

• зоныпереходасязычной,щечнойилинебнойповерхностинаапроксимальную поверхность.

Методикавыявлениязубныхотложений

1. Тщательноеобследованиезубовиподдесневыхучастковспомощьюзондаизеркала.

2. Окраска налета различными красителями (таб. Dent(Япония), Espo-Plak,жидкость и таблетки Red-Cote), йодисто-калиевым раствором (раствор Люголя2%).

3. Использование воздушного пистолета для «отодвигания» струей воздухаучастка десны, прилежащей к шейке зуба, с целью обзора дна десневой борозды или патологического зубодесневого кармана.

Поверхностныеобразованияназубах:

Кутикула–редуцированныйэпителийэмалевогооргана,послепрорезываниязубов стирается.

Пелликула– тонкая пленка на поверхности зубов, образованная гликопротеидамислюны.

Функциипелликулы:

• участвуетвпроцессахдиффузииипроницаемостивповерхностномслое эмали (обеспечивает избирательную проницаемость эмали для разныхионов);

• участвует в образовании зубного налета (колонизация бактериями поверхности зуба начинается с их прикрепления к пелликуле);

• защитная.

Послеудаленияпелликулы(например,послепрофессиональнойчисткизубов)она восстанавливается в течение 20-30 минут.

Зубныеотложения:

• неминерализованные(зубнойналет)

• минерализованные(зубнойкамень)

Зубной налет(биопленка)– плотно прикрепленное к поверхности зуба образование серого или желто-серого цвета, состоящее избактерий, расположенных внутриматрицы.

Матрица, восновном,представлена белкамии полисахаридами,в томчислевнеклеточнымипродуктамижизнедеятельностибактерий–декстраномилеваном.

Вменьшемколичествевсоставематрицынаходятсялипидыиминеральныекомпоненты.

Всоставзубногоналетатакжевходятслущенныеэпителиальныеклетки,пищевыеостатки.

Зубнойналетобразуетсяувсехлюдей,этофизиологическийпроцесс.Этапы образования налета:

• колонизация бактерий на поверхностизуба– прикрепление первых бактерийк пелликуле; на этом этапе в налете преобладают стрептококки.

• рост налета– адгезия новых бактерий к уже имеющимся, размножение бактерий, параллельно происходит образование матрицы. В зрелом зубномналете преобладают анаэробные микроорганизмы.

Факторы,повышающиеобразованиеналета:

• неудовлетворительнаягигиенаполостирта;

• употреблениемягкойпищисбольшимколичествомлегкоферментируемых углеводов;

• снижениесекрециислюны,низкаябуфернаяемкость,высокаявязкость;

• наличиевоспалениядесны;

• отсутствиеконтактазубасантагонистом;

• наличие факторов,способствующих ретенции налета (брекет-системы,протезы,скученностьзубов,нависающиекраяишероховатаяповерхность пломб).

Основнойметодвыявлениязубногоналета-окрашиваниеДля индикации налета используютрастворы:

• Шиллера-Писарева(водныйрастворйода)(рис.А);

• фуксина,эритрозина(рис.Б);

• двойнойкраситель(окрашиваетдлительносуществующийналетболее интенсивно, чем образованный недавно) (рис. В).

АБВ

Также используют специальныетаблетки, содержащие красители, которыепациент разжевывает.

Основнойметодудаленияналета–чистказубовщеткойипастой.Разновидности зубного налета:

• белый,мягкий(materiaalba)-рыхлаямассабелогоцвета,состоящаяизпищевых остатков,бактерий,слущенногоэпителияилейкоцитов.Скапливаетсяпринеудовлетворительнойгигиенеполости рта, хорошовиден дажебезокрашивания,легко удаляется;

• зеленый(пристлеева масса)-связан с наличиемгрибкаLichendentalis, выделяющегохлорофилл,чащеобразуетсяудетейиподростков,откладывается чаще всего на верхних фронтальных зубах, трудно удаляется.

• коричневый(«налет курильщика») – чаще всего образуется у курильщиков, а такжелиц,употребляющихбольшоеколичествокрепкогочая,кофе.Чащелокализуется контактных,язычныхинебныхповерхностяхзубов,трудноудаляется.

Зубной камень– твердый конгломерат, который образуется врезультатеминерализации зубного налета.

На70-90%зубнойкаменьсостоитизнеорганическихкомпонентов (преимущественнофосфатакальция);органическийкомпонентпредставленбелково-полисахаридным комплексом, включающим клетки эпителия, лейкоциты,микроорганизмы и остатки пищи.

Наскоростьобразованиязубногокамнявлияют:

• скоростьслюноотделения–приувеличениисуточногоколичествавыделяемойслюныболее1,5-2литровотложениезубногокамняпроисходитболее интенсивно;

• концентрация пирофосфата в слюне– при ее уменьшении скоростьминерализациивозрастает;

• диета– преимущественное употребление мягкой пищи увеличивает отложение зубного камня.

Зубнойкаменьудаляетсяприпроведениипрофессиональнойгигиеныполостиртас помощьюспециальныхинструментов(скейлеров,кюрет)иультразвуковыхаппаратов.

Влияниезубныхотложенийнавозникновениестоматологическихзаболеваний

Отложения,аккумулированныеназубах,различныпосвоемухарактеру, механизмуобразования ирасположению. Срединих есть зубныеотложения, являющиесяпричиной возникновения кариеса, заболеваний пародонта. Микроорганизмы зубных отложениймогутусугублятьтечениезаболеванийслизистойоболочкиполостирта.

Кариесизаболеванияпародонта-главныепричиныпотеризубов.Продуктами жизнедеятельностинекоторых микроорганизмов,содержащихсяв зубныхотложениях,являютсякислоты.ОниизменяютрНнаповерхностизуба,вызываядеминерализацию эмали. Другие

микроорганизмы,скапливаясьподдесной,выделяюттоксины,ферменты,либоинвазируют самив ткани краевой десны, вызываяеевоспаление.

Кариесзубов

Кариес зубов (caries dentis) – это процесс разрушения твердых тканей зуба, в основе которого лежит их деминерализация и размягчение с дальнейшим образованием дефекта в виде полости.

Кариес зубов – наиболее распространенное заболевание человечества. В экономически развитых странах заболеваемость населения кариесом достигает 95-98 % и имеет во всем свете тенденцию к возрастанию.

Существует много теорий возникновения кариеса зубов, но большинство исследований обосновывает роль деминерализации твердых тканей зуба под воздействием органических кислот, которые образовываются в процессе жизнедеятельности микроорганизмов.

Кариесогенныефакторыразделяютсянаобщиеиместные.

Кобщимфакторампринадлежаттакие:

1. Неполноценноепитание.

2. Нарушение регуляции метаболизма, особенно в период формированияи созревания тканей зуба.

3. Воздействиеэкстремальныхфакторовнаорганизм.

4. Наследственность,котораяобусловливаетнарушенияструктурыи химического состава тканей зуба.

Кместнымфакторамотносятся:

1. Зубнойналет.

2. Нарушениесоставаисвойствротовойжидкости.

3. Нарушениябиохимическогосоставаирезистентноститканейзуба.

4. Состояниепульпызуба.

5. Состояниезубочелюстногоаппаратавпериодзакладки,развитияипрорезывания постоянных зубов.

Миллер (1890) впервые доказал, что в механизме развития кариеса зубоврешающуюрольиграетпроцессферментацииуглеводовсобразованиеморганическихкислотподдействиембактерий полости рта.Употребление10,0гсахараведеткувеличениюв10-16раз уровнямолочнойкислотывслюне(ЛеонтьевВ.К.).Исследованияпоказали, что при рН 6,2 и ниже слюна превращается изминерализующей в деминерализующую жидкость.

Кариесогенными свойствами обладают все микробные штамы Str. mutans, Str. salivatorius и Str.sanguis. Эти микроорганизмыспособствуют аэробному распаду углеводов с образованием повышенного количества органических кислот. Решающую роль в возникновении кариеса отводят чрезмерному употреблению рафинированных углеводов, особенно сахарозы. Последняя может вызвать снижение рН от 6,0 до 4,0 уже через несколько минут (Лунина Л.М.,1996).Излишекорганическихкислот(молочной,

пировиноградной, муравьиной, масляной, пропионовой и др.) осуществляетдеминерализирующеевоздействиенаэмаль.

Микроорганизмы зубного налета способны фиксироваться на твердых тканях зуба, металле, пластмассе и продуцировать гетерополисахариды, гликаны, леваны, декстраны, которым отводится не менее важная роль в развитии кариеса.

Особое значение в структуре матрикса зубного налета принадлежит декстрану, который составляет 70 % твердого остатка. Декстран образуется стрептококками в основном из сахарозы.Сахароза способствует образованию зубной бляшки и размножению микроорганизмов. Декстран, наряду с выраженными адгезивными свойствами, важными для фиксации и роста зубной бляшки, отличается плохой растворимостью и стойкостью в присутствиимикроорганизмов.

Совокупность органических кислот (молочной, уксусной, пропионовой) образует общий пул кислых продуктов, которые накапливаются в зубном налете.

Таким образом, согласно современным взглядам, непосредственной причиной возникновения прогрессирующей деминерализации тканей зуба являются органические кислоты, образование которых связано с продолжительной жизнедеятельностью микробиоценоза полости рта.

Важнаярольввозникновениикариесазубовпринадлежит

снижению резистентности твердых тканей, которую обусловливаюткак местные, так и системные факторы. Снижение резистентности тканей зубов к действию кариесогенных факторов могут инициировать соматические заболевания.

Кариесогенная ситуация возникает тогда, когда какой-либо кариесогенный фактор, действующий на зуб, делает его мало резистентным к действию кислот.

Устойчивость зубов к кариесу или кариесорезистентностьобеспечивается:

-химическимсоставомслюныиееминерализирующимисвойствами;

-химическимсоставомиструктуройэмалиидругихтканейзуба;

-состояниемгигиеныполостирта;

-особенностямипитания;

-своевременнымиполноценнымсозреваниемэмалипосле прорезывания зубов;

-специфическимиинеспецифическимифакторамизащитыполостирта.

Процесс деминерализации эмали не всегда заканчивается образованием поверхностного кариеса, поскольку параллельно деминерализациипроисходитпроцессреминерализацииили

возобновления эмали зуба за счет постоянного поступления минеральных веществ из ротовой жидкости.

Рациональная гигиена и санация ротовой полости, соблюдение режима питания и ограниченное употребление рафинированных углеводов поддерживают баланс между де-и реминерализациейэмали и препятствуют развитию кариеса.

7.2. Принципыпрофилактикиилечениякариеса

Изменения в твердых тканях зубов вследствие развития кариеса могут проявляться очаговой деминерализацией или деструкцией тканей, что приводит к появлению кариозной полости.

Характер изменений в тканях определяет выбор метода лечения. При некоторых формах очаговой деминерализации лечениепроводится без препарирования тканей зуба. При наличии кариозной полости в стадии пятна используют реминерализирующую терапию.

К основным способам повышения резистентности эмали и профилактики кариеса относится фторирование. Оно способствует повышению структурной резистентности эмали. Механизм противокариесогенного действия фтора связывают с воздействием микроэлементов на структуру, состав и свойства эмали. В гидроксиапатите – основной минеральной соли в структуре эмали – гидроксильная группа замещается фтором и образуется фторапатит Сa5(PO4)3F, который более твердый и менее растворимый, чем гидроксиапатит. Наиболее выраженное противокариесогенное действие микроэлемента проявляется в период минерализации и созревания эмали. Антенатальное использование препаратов фтора способствует редукции кариеса молочных зубов на 20-30 % (Лукиных Л.М., 1996).

Сцельюпрофилактикикариесаиспользуютразныепути введения фтора: искусственное фторирование питьевой воды (0,7-1,2 мг/л), фторирование кухонной соли, молока – главного продукта в питании детей. Фторирование питьевой воды оказывает профилактический эффект на протяжении всей жизни человека в периоды формирования эмали, окончательной минерализации, перед прорезыванием, во время него и после прорезывания зубов.

Наиболее важным преимуществом употребления таблетокфториданатриясцельюпрофилактикикариесазубовявляется

«гибкость» метода, который позволяет вводить фтор именно в те периоды, когда это наиболее необходимо, а также точно дозировать микроэлементы с учетом возраста и особенностей организма.

Электрофорезреминерализирующихпрепаратовширокоиспользуется для профилактики и лечения кариеса в стадии белого пятна.Этотметодускоряетпроцесс«созревания»эмали,устраняет

гиперестезию дентина и эмали. Для электрофореза используют глюконат кальция, фторид натрия, сульфат магния.

Эффективность проведения реминерализующей терапии определяют на основании исчезновения или уменьшения размера очага деминерализации. Характер восстановления очага деминерализации под действием реминерализирующей терапии зависит от глубины изменений на пораженном участке. Важной составной частью лечения очага деминерализации является строгое соблюдение правил ухода за полостью рта, цель которого – не допустить появления и фиксации зубного налета в областидеминерализации.

Важное значение для профилактики и терапии кариеса имеет полноценное питание, гигиена полости рта и лечебные зубные пасты.

Пигментированные кариозные пятна характеризуют стадию стабилизации процесса и реминерализирующая терапия мало эффективна.Присреднемиглубокомкариесеобязательным является препарирование и пломбирование кариозной полости.

Пародонтит

Пародонтит – очень распространенное во всем мире заболевание воспалительной природы, характеризующееся повреждением пародонта - комплекса тканей, которые окружают и удерживают зуб (десна, периодонт, костная ткань альвеол зуба).

Пародонтит чаще начинается с воспаления десен – гингивита. Появление пародонтита связано с патогенным действием воспалительных факторов (нейротрофические и сосудистые расстройства, изменения реактивных свойств организма и тканей пародонта) и местных факторов (зубной налет и зубной камень, аномальный прикус, микрофлора полости рта, изменения химического состава слюны и ее свойств). Биохимическую основу вышеуказанных изменений при пародонтите составляют нарушения метаболизма в мягких и костной тканях пародонта. Для пародонтита характерны микроциркуляторные расстройства, повышение деполимеризация коллагеновых и неколлагеновых белков соединительнотканных структур, усиление резорбции альвеолярного отростка челюстных костей, что приводит к развитию отека, разрушению связочного аппарата, расшатыванию и выпадению зубов. Решающую роль в механизме развития метаболических изменений при пародонтите играет гипоксия тканей пародонта, которая развивается вследствие расстройства гемоциркуляции. Методом полярографии установлена недостаточность доставки кислорода в ткани пародонта уже на начальных стадиях развития заболевания. Гипоксия при пародонтите можетиметьсистемныйилилокальныйхарактер.Нередко

пародонтит развивается в сочетании с заболеваниями внутренних органов, но, независимо от его происхождения, недостаточность кислорода в тканях пародонта приводит к снижению интенсивности тканевого дыхания и дефициту энергии, что лежит в ос нове нарушений метаболизма, структуры и функции в них и обусловливает тяжесть пародонтита.

Изменение соотношения концентрации адениловых нуклеотидов АТФ/АДФ + АМФ при гипоксии активирует фосфофруктокиназу (ФФК)и приводит к усилению гликолиза в тканях пародонта.

Вследствие недостатка кислорода блокируются окислительновосстановительные процессы, активируется гликолиз. Повышение концентрации молочной кислоты приводит к изменению кислотнощелочного равновесия тканей пародонта и возникновению местного ацидоза. Уменьшение рН в цитоплазме клеток угнетает активность фосфофруктокиназы и углубляет дефицит энергии. В этих условиях снижается синтез РНК и белков, то есть угнетаются пластическиепроцессывтканяхпародонтаинарушается мембранный транспорт ионов.

Важную роль в механизме возникновения метаболических нарушений в тканях пародонта играет повреждение мембран лизосоми выход гидролитических ферментов (коллагеназа, эластаза, кислая фосфатаза) во внутриклеточную и внеклеточную среду. Отражением повышенного протеолиза при генерализованном пародонтитеявляется повышение уровня среднемолекулярных пептидов в сывороткекровиислюнебольных,чторассматриваюткак проявление эндогенной интоксикации и повышение распада тканей пародонта (Мельничук Г.М., Гресько И.В., 2005). Существенный вкладв повышение активности ферментов при пародонтите играют активированные лейкоциты. Усиление протеолиза вызывает повышение концентрации большинства свободных аминокислот в ротовой жидкости, что может быть одним из важных диагностических тестов этого заболевания.

Для пародонтита характерно усиление свободнорадикальных процессов. Источником высокого уровня активных форм кислорода в очаге воспаления являются активированные нейтрофилы. Их активацию вызывают провоспалительные цитокины (интерлейкин-1b, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и ФНО-a), способные осуществлять цитотоксическое и цитостатическое действие. Цитокины играют важную роль в патогенезе хронического воспаления, в генезе лихорадки, синтезе белков острой фазы, организации иммунного ответа. Наряду с генерацией кислородных радикалов нейтрофилы выделяют фермент эластазу, который способствует повреждению тканей.Наблюдаетсяпараллелизмизмененияактивностиферментаи

содержания цитокинов при прогрессирующем пародонтите. Атака избытком свободных радикалов биологических мембран, в частности митохондриальных, усиливает дефицит энергии. В острой фазе воспалительного процесса возрастает продукция реактантов острой фазы воспаления. Установлена взаимосвязь между содержанием лактоферрина в капиллярной крови десны и тяжестью воспалительного процесса в тканях пародонта (Сербиненко Е.В.,2003).

Полученыубедительныеэкспериментальныедоказательствароли активации свободнорадикального окисления в патогенезепародонтита.

СодержаниеживотныхнаЕ-гиповитаминознойдиете(витаминЕ–

природный антиоксидант, ингибитор свободнорадикальногоокисления) на протяжении 6 месяцев вызывает изменения в тканях пародонта, характерные для пародонтита у людей: усиление резорбции альвеолярных отростков, а затем тела челюсти, образование патологических зубодесневых карманов, дизрегуляцию сосудов пародонта. Имеются данные о снижении содержаниявитамина Е в сыворотке крови больных пародонтитом. Хроническая антиоксидантная недостаточность также сопровождаетсяактивизацией процессов перекисного окисления липидов в мягких тканях, уменьшением содержания кальция в костной ткани,резорбцией альвеолярного отростка челюстей и выпадением зубов. Изменения в пародонте при недостаточности антиоксидантов во многом совпадают с возрастной инволюцией тканей.

Характерноепроявлениенарушенияметаболизмаприпародонтите

– остеопороз альвеолярных отростков. Его развитию способствуют активация лейкоцитов, тромбоцитов и медиаторы воспаления. Они способны вызывать дезорганизацию соединительнотканных структур, входящих в состав круговой связки зуба, образование зубодесневых карманов, в которых микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, погибшие лейкоциты достигают зубных альвеол и вызывают остеолиз – процесс разрушения костной ткани с одновременным уменьшением как органического, так и минерального компонентов. Повышенный остеолиз является причиной постепенного исчезновения межальвеолярных перегородок, расшатывания и выпадения зубов. При пародонтите в сыворотке крови, моче и гингивальной жидкости повышается содержание пиридинолина, что отражает усиление резорбции альвеолярных отростков. Усиление распада протеогликанов в тканях пародонта при воспалении сопровождаетсяповышеннымсодержаниемуроновыхкислотв

гингивальной жидкости. Данный механизм обусловливает снижение опорной функции околозубных тканей.

Следует отметить, что очаги остеопороза при пародонтитенередко чередуются с очагами остеосклероза.

Усилению метаболических и деструктивных изменений в тканях пародонта способствуют расстройства нейрогуморальной регуляции, системные нарушения кровообращения, болезни системыпищеварения и крови.

Для пародонтита характерны изменения соотношения процессов остеогенеза и остеолиза. Этому способствует снижение синтеза и усиление распада коллагена, что ослабляет минерализацию органической матрицы костной ткани пародонта и усиливает ее резорбцию. Уже на начальной стадии воспаления тканей пародонта наблюдается повышенное содержание калькпротеина в гингивальной жидкости, что отражает усиление остеолиза. Такие изменения особенно интенсивно развиваются при сахарном диабете вследствие ослабления анаболического эф фекта инсулина, сосудистых изменений и торможения клеточного и гуморального иммунитета.

Оснижении синтеза и усилении распада коллагена и протеогликанов при пародонтите свидетельствуют увеличение экскреции оксипролина и уроновых кислот с мочой. Даже наначальной стадии пародонтита экскреция оксипролина с мочой у больных значительно выше, чем у здоровых лиц. Наиболее высокого уровня она достигает при тяжелых формах пародонтита. У больных пародонтитом увеличивается также содержание нейраминовойкислоты в крови, что отражает усиление деградации гликопротеинов соединительной ткани.

Как известно, костная ткань является основным депо лимонной кислоты в организме. Ей свойственна высокая комплексообразовательная активность, что обусловливает участие лимонной кислоты в мобилизации кальция из костной ткани и регуляцию его концентрации в крови. При ранних деструктивных изменениях костной ткани пародонта уровень лимонной кислоты в крови повышается (в норме он равен 88,5-156,0 мкмоль/л).Существует позитивная корреляция между степенью остеопороза и содержанием лимонной кислоты в сыворотке крови.

Онарушении метаболизма белков у больных пародонтитом свидетельствуют изменения протеинограммы: незначительноеуменьшение

содержания альбумина и увеличение содержания глобулинов за счетb-иg-глобулинов.Обострениевоспалительногопроцессав пародонтесопровождаетсяувеличениемсодержанияa1-иa2-

глобулинов в сыворотке крови. Важное значение в механизмеразвития пародонтита принадлежит аутоиммунному механизму.

Есть убедительные доказательства зависимости развития и протекания пародонтита от типологических особенностей нервной регуляции, которая обусловлена нейрохимическими процессами.

Таким образом, пародонтит сопровождается сложными метаболическими нарушениями, которые имеют как локальный, так и системный характер.

Накоплено много сведений о значительной роли стрессорных факторов в возникновении изменений метаболизма, структуры и функции тканей пародонта. Эмоциональный стресс вызывает расстройства метаболических процессов, микроциркуляторные изменения, активацию свободнорадикального окисления, ацидоз, что обусловливает повреждение тканей пародонта и выпадение зубов, то есть значительно ускоряет инволюционные изменения (Тарасенко Л.М.). Тяжесть стрессорного поражения тканей пародонта зависит от индивидуально-типологических особенностей организма (Непорада К.С.). Стрессогенное влияние способно повышать в тканях пародонта содержание провоспалительного интерлейкина (1a - 1b), который повреждает клетки. Полиморфноядерные лейкоциты способны нарушать метаболическую функцию сосудов, способствуют освобождению оксида азота, который является сильным ва зодилятатором и антитромбогенным фактором. Следствием повреждения эндотелиальных клеток при стрессорных влиянияхявляется также уменьшение соотношения

«простациклин/тромбоксан», что, вследствие гемоциркуляторных изменений, вызывает недостаточность обеспечения тканей пародонта кислородом и угнетение тканевого дыхания. Активизация лейкоцитови повышенная продукция бактерицидных факторов (супероксиданионрадикал - О2-) разрушает не только фагоцитированные микроорганизмы, но при чрезмерной реакции может повреждать ткани пародонта. Этому также способствует освобождение из погибших лейкоцитов гидролитических ферментов, которые вызывают цитолиз.

стадии начального кариеса в дентине и эмали происходит накоплениетирозина, дальнейший распад которого приводит к образованию меланина,который придает твердым тканям зубов желто-коричневую окраску [Baer P. N.,Morris M. JL., 1977]. В целом в участках кариозного поражения наблюдаетсяповышенная концентрация белка, свободных углеводов, сульфата кальция,продуктов кислотного гидролиза мукополисахаридов — уксусной,глюкуроновой и серной кислот [Николишин А. К., 1975; Brannstrom M., 1961].

Затем происходит растворение дентина, в котором образуется так называемаяпросвечивающаязона,представляющаясобойсклерозированныйдентин

[Лукомский И. Г., 1955]. Кариозный дентин характеризуется наличием зонпоражения овальной формы, постепенно переходящих без резких границраздела в интактный дентин [Гранин А. В., 1967], а также облитерированныхорганическими субстанциями дентинных канальцев и накоплениеморганического вещества [Патрикеев В. К. и др., 1976; Karjalainen S., Larmas M.,1975]. Дезинтегрированный дентин содержит в ряде случаев значительноеколичество микроорганизмов, гиалин, зернистый материал. Бактериальныекультуры обнаруживаются в размягченном препульпарном дентине приглубоком кариесе [Персиц М. М., 1970; Patterson R. С, Watts A., 1981].

Кариозныйпроцессзахватываетнетолькотвердыетканизубов.Вегоначальныхстадияхпроисходятопределенныеизмененияв слоеодонтобластов; они принимают округлую форму, уменьшается число их рядов.Происходиттакжерасширениекровеносныхсосудоввсубодонтобластическомслое,авкоронковойпульпеобнаруживаютсяочаговыекровоизлиянияивотдельныхместахкраевоестояниелейкоцитов[НовиковЛ.Л.,1972].Приглубокомкариесе,когдаэмальужеполностьюразрушенаивпроцессвовлеченыповерхностныеслоидентина,впульпенаблюдаются еще более глубокие морфологические изменения. Многорядныйслойодонтобластовистончаетсяипревращаетсяводнорядный,отмечаетсяатрофия одонтобластов или их дистрофические изменения. Количество клетокводонтобластическомслоетакжерезкоуменьшается,ихцитоплазмасодержитразличныепоразмерамвакуоли,ядроподвергнутолизису.Врезультатепрогрессирующейвакуолизациислояодонтобластоввнемприслиянииотдельныхвакуолейобразуютсяобширныекисты.Происходятглубокие нарушения минерального, белкового и углеводного обмена в пульпе,являющегосяотражениемобщегообменавеществворганизме[АлександроваЕ. В., 1965

Как отмечает М. Бушан и соавт. (1979), при кариесе тканей зубов можновыделить две фазы его развития. В первой происходит нарушение строгойориентациикристалловвэмали врезультатеразрушениямежкристаллических связей, разрушение и разрыхление коллагеновыхвоколон дентина, грубые изменения отростков одонтобластов. На второйстадии заметно изменяются величина и форма кристаллов твердых тканейзуба, в дентинных канальцах усиливается и ускоряется накоплениегранулирующего осадка, продолжаются изменение и дезорганизацияколлагеновых структур. В зоне кариозного дентина обнаруживается закупоркадентинных канальцев и отложение в них минеральных солей. Развитиекариозного процесса сопровождается дистрофией зубных тканей различнойстепени выраженности в виде нарушения соотношения процессовминерализации, деминерализации и реминерализации с преобладаниемдеминерализации. Кариозный процесс поражает пульпу, эмаль, дентин, а вредких случаях — и цемент. Применение методов электронной микроскопии,рентгеноструктурного анализа и др. позволило описать патоморфологиюзубных тканей практически на всех уровнях: субклеточном, надмолекулярном

и молекулярном. Указанные изменения предшествуют морфологическимизменениям, которые в конечном счете могут быть оценены и невооруженнымглазом, что является клиническим признаком кариеса.

Слюна (лат. saliva) – прозрачная бесцветная жидкость, жидкая биологическая среда организма выделяемая в полость рта тремя парами крупных слюнных желез (подчелюстные, околоушные, подъязычные) и множеством мелких слюнных желез полости рта. В полости рта образуется смешанная слюна или ротовая жидкость, составкоторой отличается от состава смеси секретов желез, так как в ротовой жидкости присутствуют микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, различные компоненты пищи, компоненты зубного налета и зубного камня. Слюна смачивает полость рта, способствуя артикуляции, обеспечивает восприятие вкусовых ощущений, смазывает пережёванную пищу. Кроме того, слюна очищает полость рта, обладает бактерицидным действием, предохраняет от повреждения зубы. Под действием ферментов слюны в ротовой полости начинается переваривание углеводов. Необходимо различать понятие «Слюна» и «Ротовая жидкость» или «Смешанная слюна». Слюну получают из выводных протоков слюнных желёз. Протоковая слюна отдельных слюнных желёз отличается по физико-химическим свойствам. Ротовая жидкость кроме слюны, выделяемой большими и малыми слюнными железами,содержит ряд других компонентов: слюнные тельца – видоизмененные клетки(эпителиальные, нейтрофилы, лимфоциты), слизь носоглотки, микроорганизмыи остатки пищи. В 1 мм3 ротовой жидкости содержится около 2000 - 4000 лейкоцитов иоколо 4000 живых микроорганизмов. Обычно термин

«Слюна» распространяется на ротовую жидкость и смешанную слюну. Зубной ликвор – жидкость, заполняющая свободные пространства зубных тканей.

Благодоря ей в ткани зуба поступают питательные вещества. Зубной ликвор образуетсяэкстрацеллюлярно и содержитдо92 мг/лкальция, 42мг/л фосфатов, 28 мг/л хлоридов. Белковый состав подобен белкам плазмы крови. В состав входят и другие органическиеи неорганические молекулы. Зубной ликвор осуществляет перенос ионов и питательных веществ. В твердых тканях зуба различают два вида жидкости : кристаллизационная вода (гидратная оболочка кристаллов) и свободная вода. Дентинный ликвор – жидкая фракция канальцев дентина, включая содержимое отростков одонтобластов, и находящуюся в

минерализованном дентине воду. В дентинных трубочках содержатьсяотростки одонтобластов, которые участвуют в регуляции свойств ликвора, содержащегося в дентинных трубочках, путем передачи раздражения через отростки на клетки пульпы. Органические вещества межтрубочкового дентина, благодоря своим гидрофильным свойствам, являються путями перемещения зубного ликвора в дентине. Жидкость в свободном виде составляет 12% массыи 20% объема дентина. 32% дентинной жидкости расположено вканальцах, а 68% – в около-трубочковом и межтрубочковом дентине. Эмалевый ликвор Эмалевая жидкость менее изучена вследствие небольшого ее количества. В поверхностных слоях эмали находится 0,45—0,62 мас.%, в глубоких зонах — 1,0— 3,0 мас.%. Она занимает 6—11% объема всей эмали. При температуре 150—200 °С потеря воды эмалью составляет 1,9%. Перемещается ликвор в органических образованиях и различного рода микропорах эмали. В силу незначительных размеров микропространств эмалевая жидкость содержит частицы небольших размеров, преждевсего минеральные компоненты и микроэлементы. Органические вещества представлены ламелами (пучками), веретенами, эмалевыми пластинками. Внутри незрелой эмали можно обнаружить нежную фибриллярную сеть вдоль границ призм. Имеющиеся в эмали углеводно-протеиновые комплексыобразуютгелеподобную субстанцию. Описаны также состояния веществ от полимерных до волокнистых структур, гликоген, глюкоза, ОАО, лактаты, цитраты, аминокислоты. Коллаген в очень малом количестве содержится в основном в ламе-лах, пластинках. Основные белковые соединения эмали не являются кератином. Они представлены эукератином («псевдокератин»). Свободные аминокислоты, связанные с минеральной фазой, образуют мономеры с ковалентными и нековалентнымисвязями.

Смешанная слюна, или ротовая жидкость, человека представляет собой вязкую, опалесцирующую, слегка мутную (благодаря присутствию клеточныхэлементов) жидкость с плотностью 1,001– 1,017 г/л и обладающую высокой вязкостью (1,10–1,33 пуаза). Вязкость связана с наличием гликопротеинов. Значение рН слюны близко к нейтральному и составляет 6,8–7,4, и зависит от гигиенического состояния полости рта, характера пищи и скорости секреции. Снижение скорости секреции снижает рН, что приводит к быстрому развитию кариеса. В полости рта смешанная слюна выполняет несколько функций: 1. Защитная — слюна увлажняет и очищает ткани ротовой полости, поддерживает видовой состав микрофлоры полости рта, формирует пелликулу зубов, предотвращает осаждение из слюны перенасыщенного раствора фосфата кальция. 2. Пищеварительная — слюна смачивает пищу, обвалакивает пищевые частицы муцином, облегчает проглатывание, вызывает растворение солей, сахаров, расщепление поли и олигосахаридов. 3. Регуляторная — регулирует образование пищеварительных соков и ЖКТ, выделение гормоноидов и гормонов, регулирующих процессы минерализации эмали зуба и поддержание

гомеостаза полости рта (содержит паротин, эритропоэтин, фактор роста нервов, фактор роста эпителия и др). 4. Минерализационная — участвует в формировании аппатитов эмали. 5. Выделительная. Со слюной выделяются низкомолекулярные азотсодержащие соединения (мочевина и др.), катионы и анионы, метаболиты гормонов и лекарств и др. 6. Иммунная функция слюны. 7. Гормональная функция. 8. Очищающая функция. Смешанная слюна содержит органические и неорганические компоненты (таблица 1

Количество слюны, выделяющееся за сутки, зависит от особенностей пищи. За сутки у взрослого человека выделяется около 1500–2000 мл слюны. Она содержит 99,0–99,5 % воды и только 0,5–1 % сухого остатка. рН слюны близок к нейтральному (6,8–7,4). Слюна, находящаяся в полости рта (смешанная или ротовая жидкость), содержит секрет больших и малых слюнных желез, слущенный эпителий, лейкоциты, бактерии и продукты их обмена. Смешанная слюнаоченьотличаетсяпобиохимическимпараметрамотслюныизпротоков

слюнных желез (собственно слюна). Главной особенностью этой жидкости является высокое содержание неорганического фосфата и кальция, что связанос ее минерализующей функцией. Как видно из таблицы 1, ротовая жидкость содержит большое число молекул разной природы ДРУГОЕ Ротовая жидкость (или смешанная слюна) состоит из 98,5-99,5% воды и сухого остатка 0,5-1,5%. Уникальность свойств и функций слюны определяется наличием в ней минеральных (1/3 часть) и органических компонентов (2/3 части сухого остатка) [141]. Неорганические компоненты ротовой жидкости представлены макроэлементами, содержание которых составляет более 0,01% и микроэлементами, содержание которых составляет менее 0,001%. К макроэлементам относятся натрий, калий, кальций, магний, сера, фосфор, хлор. Микроэлементы содержатся в слюне в сверхмалых концентрациях и к ним от носятся медь, железо, цинк, марганец, молибден, фтор, бром, йод и др. [29]. Макро- и микроэлементы могут находиться в ротовой жидкости в ионизированной форме в виде простых и сложных ионов, а также в составе органических соединений [ Величина рН смешанной слюны также является важнейшим показателем гомеостаза органов полости рта, и в норме составляет6,4-7,8

Через базолатеральную мембрану ацинарной клетки слюнной железы в нее путем активного транспорта поступают ионы Са++, K+, Na+, Cl- , неорганические фосфаты, карбонаты, глюкоза и аминокислоты. Попадающая в клетки глюкоза используется в качестве субстрата окисления, обеспечивающего энергией процесс образования и секреции слюны. Аминокислоты поступают в клетки железы посредством натрий-зависимых систем активного мембранного транспорта. Они преимущественно вовлекаются в процесссинтеза белковслюны. Образующиеся из них белки подвергаются гликозилированию. При этом углеводный компонент связывается с полипептиднойцепью через аспарагиновую кислоту при помощи N-гликозидной связи. Синтезированные в клетках гликопротеины включаются в секреторные гранулы, которые далее перемещаются в просвет выводных протоков железы. Накопление катионов натрия и хлора в железистых клетках способствует направленному транспорту в них воды. Перемещение воды через мембрану обеспечивается специальными белками – аквапоринами, встроенными в базолатеральную мембрану. Аналогичные по строениюи свойствам белки встречаютсяи в мембранахклеток эндотелия капилляров, питающих слюнные железы. Накапливающиеся в железистых клетках катионы Са++ способствуют активации ионных каналов в апикальной мембране. Это приводит к выходу воды и растворенных с ней компонентов из первичной слюны в выводные протоки. В протоке железы происходит реабсорбция некоторых минеральных компонентов из первичной слюны. В результате этого она становится более гипотоничной. Для нее характерно высокое содержание Н2 СО3 и К+, но низкое содержание Na+ и ClПоступающая в ротовую полость первичная слюна смешивается с клеточными элементами,микроорганизмамииостаткамипищи.Приэтомобразуется

смешаннаслюна («ротовая жидкость»). За счет высокого содержания гликопротеинов она имеет большую вязкость и удельный вес, который колеблется от 1001 до 1017 г/мл.

рН ротовой жидкости зависит от пищевого режима и состояниротовой полости. В норме этот показатель колеблется от 6,5 до 7,3. При низкой скоростисекреции слюны ее рН снижается, а при ее стимуляции – повышается. Поддержание стабильной величины рН смешанной слюны обеспечивается ее гидрокарбонатной, фосфатной и белковой буферными системами. Особое значениепри этом имеет гидрокарбонатная система. Слюна перенасыщена катионами кальция и анионами фосфорной кислоты. Однакоони не откладываются в ротовой полости ввиду того, что слюна имеет мицелярноестроение.

В основе структуры мицеллы лежат кристаллы фосфата кальция, вокругкоторых концентрируются соли гидрофосфаты. Наружный слой мицеллы представляет собой водно-белковую оболочку, в состав которой входят молекулы муцина и ингибиторы осаждения фосфата кальция (рис. 4) Состояние мицелл слюны зависит от ее состава и рН. При понижении рН происходипротонирование гидрофосфатов. Как следствие этого уменьшается заряд мицеллы иона теряет воду. В результате этого понижается ее устойчивость. Мицелла теряет кальций и фосфаты, а это, в свою очередь, приводит к деминерализации эмали зубов. При повышении рН слюны происходит депротонирование фосфатов, что ведет к образованию плохорастворимогофосфатакальция. Последнийоткладываетсяназубахв виде налета. Смешанная слюна содержит в своем составеорганические кислоты (лактат и пируват), а также нитриты и нитраты. Их источником являются содержащиеся в ротовой полости микроорганизмы. Повышение концентрации этих веществ приводит к неблагоприятным последствиям в ротовой полости. Увеличение уровня молочной кислоты способствует деминерализации эмали и развитию кариеса. Образующиеся в ротовой полости нитриты и нитраты под влиянием ферментов микроорганизмов восстанавливаются до свободного аммиака, который предопределяет повышение рН слюны. ФТОР Фтор также оказывает положительное воздействие на костную ткань. Он помогает укрепить кости, увеличивая минерализацию и плотность костной массы. Употребление водыс оптимальным содержанием фторапомогает предотвратить остеопорози снизить риск переломов.

Недостатокфтораворганизме

При недостатке фтора в организме могут возникать определенные проблемы. Некоторые последствия недостатка фтора:

• Повышенная подверженность кариесу: фтор помогает укрепить эмаль зубови предотвратить развитие кариеса. При недостатке данного вещества значительно возрастает риск разрушения эмали и образования зубного налета.

• Увеличеннаячувствительностьзубов:фторспособствуетснижению

чувствительности зубов к кислотам и различным раздражителям. При недостатке фтора зубы могут стать более чувствительными, что может вызывать дискомфорт при приеме горячей, холодной или сладкой пищи.

• Ослабление костей: фтор играет важную роль в укреплении костей, увеличивая их минерализацию и плотность. При недостатке фтора рискразвития остеопороза и других заболеваний костной ткани может быть выше.

• Ухудшение здоровья полости рта: фтор имеет противокариесное действие и помогает предотвращать заболевания десен. При его недостатке возрастаетриск развития заболеваний полости рта, таких как пародонтит и гингивит.

• Проблемы с детскими зубами: дети, которым не хватает фтора, более подвержены развитию кариеса. Недостаток данного вещества во время формирования зубов может привести к дефектам эмали и более слабым зубам. Однако стоит отметить, что недостаток фтора достаточно редок в развитых странах, где обеспечено достаточное содержание фтора в питьевой воде и распространено использование качественных зубных средств. В случае недостатка фтора стоматолог может рекомендовать применение препаратов с фтором или применение фторированной пасты для зубов. Важно соблюдать рекомендации и консультироваться со специалистом, чтобы предотвратить возможные проблемы, связанные с недостатком данного микроэлемента.

Суточная потребность во фторе: В среднем, потребность человека в микроэлементе составляет от 1,5 до 5 мг в сутки. Симптомы недостатка и избытка фтора: Основными симптомами недостатка фтора в организмеявляются остеопороз, кариес, а также выпадение волос. В больших дозировках (более 20 мг) фтор начинает проявлять токсические свойства, а доза превышающая 2 г фтора заканчивается летальным исходом. Избыток влечет за собой множество побочных эффектов. Основными симптомами избытка фтора являются: потеря голоса; снижение артериального давления; резкая слабость; боли в животе; повышенное слезотечение; жидкий стул; рвота; кровоточивость десен; флюороз зубной эмали; хрупкость зубов; раздражение кожи; брадикардия; кальциноз сухожилий и связок; остеопороз; нарушение углеводного и жирового обмена; судороги; деформация скелета; пневмония; отек легких; поражение почек; нарушение работы нервной центральнойсистемы.

Источникифтора

Содержащие фтор продукты нельзя подвергать жёсткой термическойобработке. Из-за этого процесса продукт питания теряет практически весьобъём необходимого минерала. Что же позволяет восполнить запаскомпонента в организме? — Чёрный, зелёный и белый чай. Как ни странно, но это лидеры по содержанию фтора. На 100 г сухого продукта приходится 10 мг чистого вещества. При этом и зелёный, и чёрный чай содержат одинаковое количествовещества.—Скумбрияитунец.Хотяэтивидырыбыисодержат

около 1 мг фтора в 100 г, их лучше заменить растительными источниками. Это будет намного полезнее для организма. — Минеральная вода. Неудивительно, что именно через воду человек получает большую часть фтора. Всего 100 мл воды содержит 0,8 мг вещества. Если подсчитать, что в день человек может выпивать от 2 л, то этого более чем достаточно. Желательно контролировать, сколько воды с повышенным минеральным составом вы употребляете в сутки, так как постоянная передозировка вещества может нанести серьёзный вред. — Грецкий орех. Оказывается, это не только натуральный источник белка, но и возможность восполнить нехватку фтора в организме человека. В 100 граммах очищенных орехов содержится около 0,7 мг элемента. Но не все содержащие фтор продукты богаты им в достаточном количестве. Вот перечень злаков и овощей, в которых это вещество содержится в мизерной пропорции: гречка; картофель; редис; яблоко; рис; мука; лук; морская капуста; грейпфрут. Согласно разным данным, большое количество фтора (60-80%) поступает с питьевой водой. Фтор выполняет очень важные функции в организме, а именно: — на ряду с фосфором и кальцием участвует в образовании и укреплении костной ткани и зубной эмали (в том числе, способствует ускорению срастания костей при переломах); — принимает участие во множестве важных биохимических реакциях; — способствует здоровому росту ногтей и волос; — стимулирует процессы гемопоэза (способствует формированию, развитию и созреванию эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов); — способствует укреплению иммунитета, а также поддерживает его на соответствующем уровне; — выводит из организма соли радионуклидов и тяжелых металлов; — снижает активность кислотообразующих бактерий, благодаря чему часто применяется в зубных пастах; — используется в качестве профилактики пародонтоза и кариеса;

Буфернаяёмкостьслюны

Буферная ёмкость слюны – это способность нейтрализовать кислоты и щелочи. Установлено,чтоприёмвтечениедлительноговремениуглеводистойпищи

снижает, а приём высокобелковой – повышает буферную ёмкость слюны. Высокая буферная ёмкость слюны – фактор, повышающий устойчивость зубов к кариесу. Реакция слюны слабощелочная. pH слюны является важнейшим показателем гомеостаза органов полости рта, Данный показатель колеблется в интервале 6,4–7,4 и подвержен суточным ритмам: утренние часы pH слюны ниже, чем вечерние. pH слюны зависит от характера питания, особенностей метаболизма организма, возраста, гигиенического состояния полости рта, а также состава и буферной ёмкости слюны.

К буферным системам слюны, участвующим в регуляции кислотно-основного равновесия, относят бикарбонатный (80%), фосфатный и белковый буферы. Кроме того слюна имеет мицеллярное строение. Ядро мицеллы содержит фосфат кальция, вокруг которого расположены ионы гидрофосфата (HP04)2-, а затем – диффузный слой, содержащий ионы кальция (Ca2+). Белки, богатые пролином Выделяются, в основном, с секретом околоушных слюнных желез. Выполняют минерализующую и защитную функции. ББП составляют 70% всех белков секрета и подразделяются на 3 группы: Кислые Основные Гликозилированные В этих белках пролина, глицина и глутамина от 70% до 90% от всех аминокислотных остатков.

Ферменты слюны В слюне содержатся ферменты всех классов, кроме лигаз (всего 30 ферментов). Не все они синтезируются слюнными железами, часть попадает в слюну из разрушенных клеток или из крови. В составе слюны человека выделено более 100 ферментов, Набор ферментов слюны включает амилазу, лизоцим гликолитические ферменты, гиалуронидазу, ферменты цикла трикарбоновых кислот, ферменты тканевого дыхания, щелочную и кислую фосфатазы, аргиназу, липазу, ферменты антиоксидантного действия и др.альфа-Амилаза – металлофермент с кофактором Ca2+ (табл. 3). Альфа-амилаза синтезируется у человека, у собаки, кошки, в слюне лошади нет альфа-амилазы. Активность альфа-амилазы изменяется при патологических состояниях. Например, при воспалении поджелудочной железы (панкреатит) в смешанной слюне ее активность возрастает в 20–30 раз. В норме в слюне обнаруживается альфа-амилаза панкреатического сока. Растет содержание альфа-амилазы в слюне и у больных сахарнымдиабетом. Лизоцим,который содержится в слюне, обладает бактерицидным действием, катализирует гидролиз гликозаминогликанов, 1,4-гликозидных связей в N-ацетилмурамовой кислоте, синтезируется слюнными железами. Молекулярная масса лизоцима составляет 15–17 кДа, оптимум действия при рН 5–7. Синтезируется околоушными железами в концентрации 0.5 мг/л. Смачивая и размягчая твердую пищу, слюна обеспечивает формированиепищевогокомка иоблегчает проглатывание пищи. После пропитывания слюной пища уже в полости рта подвергается первоначальной химической обработке, в процессе которой углеводы частично гидролизуются α-амилазой до декстринов и мальтозы. Растворение в слюне химических веществ, входящих в состав пищи, способствует восприятию вкуса вкусовым анализатором. Слюна обладает защитной функцией, очищая зубы и слизистую оболочку полости рта от бактерий и продуктов их метаболизма, остатков пищи, детрита. Защитную роль играют также содержащиеся в слюне иммуноглобулины и лизоцим. В результате секреторной деятельности больших и малых слюнных желез увлажняется слизистая оболочка рта, что является необходимым условием для осуществления двустороннего транспорта химических веществ между слизистой оболочкой рта и слюной. Муцинотносится к защитным белкам, стабилизирует минеральные вещества слюны, поддерживая ее мицеллярный состав, и образует защитную пленку на эмали зубов – пелликулу. Полагают, что ионные связи, возникающие между кальцием и белками, препятствуют осаждению солей кальция. В присутствии муцинаионы Са2+ и НРО42- не способны образовывать пересыщенные растворы (ЛеонтьевВ.К.,1991)Ведущуюрольсредизащитныхфакторовслюныиграют

ферменты различного происхождения: лизоцим, нуклеазы, пероксидаза. В меньшей мере это относится к амилазе — основному ферменту слюны иротовой жидкости, участвующему в процессах пищеварения. Бактерицидное действие лизоцима основано на том, что он катализирует гидролиз β- гликозидной связи (1-->4) между N-ацетилглюкозамином и Nацетилмурамовой кислотой в полисахаридах клеточной оболочки микроорганизмов. Поэтому наиболее чувствительны к нему грамположительные микроорганизмы и некоторые вирусы. У «безмикробных» животных количество лизоцима значительно меньше, чем у обычных, что показывает роль микрофлоры в стимуляции синтеза лизоцима. Образование лизоцима снижается принекоторых заболеваниях полости рта (стоматиты, гингивиты, парадонтоз). Содержание воды в слюне составляет 98–99 % от всего состава компонентов. Важную роль в осуществлении защитной функции ротовой жидкости имеют нуклеазы. В смешанной слюне обнаружены РНК-азы и ДНК-азы, отличающиеся разными свойствами. В зависимости от требований к рН среде выделяюткислую и щелочную РНК-азу. За сутки в полость рта секретируется примерно 60 мкг кислой и 45 мкг щелочной РНК-азы. ДНК-аза слюны представлена также 2 изоферментами. За сутки секретируется примерно 3–4 мкг фермента. При некоторых воспалительных заболеваниях ротовой полости секреция его увеличивается. Основным источником нуклеаз в слюне являются клетки белой крови. В экспериментах показано, что эти ферменты резко замедляют рост и размножение многих микроорганизмов в ротовой полости. Еще одним ферментом, участвующим в защитной функции ротовой жидкости, является пероксидаза. Различают собственно пероксидазу и йодидпероксидазу. Первыйфермент синтезируется полиморфноядерными лейкоцитами(миелопероксидаза), паренхиматозными клетками молочных желез (лактопероксидаза) и слюнных желез. Второй фермент обнаружен вщитовидной железе и слюнных железах. По механизму действия они схожи и отличаются лишь субстратной специфичностью. В секрете околоушной железы активность фермента в 3 раза выше, чем в подчелюстной. Обязательным условием действия фермента является присутствие перекиси водорода,поэтому продуцирующие ее микроорганизмы более чувствительны к действию пероксидазы слюны. Повреждающее действие системы «пероксидаза — перекись водорода» на микроорганизмы опосредуется образованием промежуточных окислителей органической и неорганической природы. Прежде всего, необходимо участие одного из анионов: CNS- ,Cl- ,J- ,Br-. Эти анионы взаимозаменяемы,нодляпероксидазыслюныболееспецифиченCNS-,адля

лейкоцитарной — Cl- . Результатом взаимодействия системы пероксидаза - Н2О2-Cl- (пероксидаза-перекись водородаанион хлора) является образование HOCl-. Объектом действия последнего являются аминокислоты белков микроорганизмов. Они превращаются в активные альдегиды или другие токсические продукты. Поэтому способность слюнных желез секретировать в значительных количествах ионы тиоцианата, йодиды, бромиды, хлориды следует также отнести к антимикробной функции. При совместном действии всех указанных ферментов возникает взаимоусиливающий эффект. Активность ряда ферментов в слюне крайне низка (протеинкиназы, гликозидаза и др.). Это объясняется тем, что они находятся в комплексе с белками — ингибиторами. Так, в слюне определяется альфа-1 ингибитор протеиназ (альфа-1-антитрипсин), альфа-2-макроглобулин, низкомолекулярные кислотостабильные ингибиторы трипсиноподобных протеиназ (цистатины, S, SA, SN), антилейкопротеиназа и, возможно, другие. Повышение активности протеиназ, освобождение их из комплексов с ингибиторами способствует развитию воспаления пародонта. Слюна содержит также витамины, гормоны, нитраты, нитриты, роданиды (тиоционаты) и другие соединения. В осадке слюны содержится в 2– 4 раза больше лактата, чем в жидкой ее части, а пируват больше определяется в жидкой ее части. Увеличение содержания органических кислот, в частности лактата в слюне, зубном налете способствует очаговой деминерализации и развитию кариеса. С пищей, табачным дымом, водой в слюну поступаютнитраты и нитриты. Нитриты при участии нитратредуктазы бактерий превращаются в нитриты, которые, в свою очередь, способны вступать в реакцию со вторичными аминами (аминокислоты, лекарства) с образованием канцерогенных нитрозосоединений, или превращаются в аммиак. Тиоционаты (SCN-, роданиды) поступают в слюну из сыворотки крови и образуются при участии роданезы из синильной кислоты. В слюне они окисляются до гипотиоционатов и других производных, которые совместно с лактопероксидазойучаствуютвзащитныхреакцияхслюны.Кфакторам местной защиты относят также иммуноглобулины: IgA, IgG, IgM, муцин, ингибиторы протеиназ и бета-глюкуронидаза, лизоцим, РНКаза, ДНК-аза, амилаза, а также мигрирующие через слизистую оболочку полости рта лейкоциты. В течение суток состав слюны может колебаться, и зависит отприема пищи, состояния организма, в частности, от зубочелюстной системы. Во время сна слюноотделение снижается в десятки раз.

Слюнные железы синтезируют ряд пептидных гормонов: инсулин,соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид. Они способны выполнять функции нейромедиаторов и нейромодуляторов. Одни ингибируют синаптическую передачу, другие - ее активируют, оказывая таким путемвлияние на клеточный метаболизм (Громов Л.А., 1992). Паротин - гормон околоушных желез белковой природы, с молекулярной массой более 100 кДа. Выделен из ткани желез для клинического применения. Паротин оказывает гипокальциемическое действие, что обусловлено усилением поступления кальция в обызвествленные ткани – кости и зубы, а также повышает интенсивность обмена кальция и фосфора (Сукманский О.И., 1972). Усиление минерализации зубов под влиянием паротина обосновывает его клиническое применение при пародонтите и заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Паротин повышает функциональную активность одонтобластов пульпы зубов, о чем свидетельствует накопление в них белка и нуклеиновых кислот. Важным физиологическим эффектом, присущим паротину, является стимуляция макрофагальной системы. Паротин обладает инсулиноподобным действием на обмен углеводов и липидов. Одним из важных биорегуляторов слюнных желез являетсяфактор ростанервов (ФРН).Фактор роста нервов–белок, состоящий из двух полипептидных цепей с молекулярной массой около 140 кДа.Основным источником синтеза ФРН являются подчелюстные железы. ФРН стимулирует рост, дифференцировку симпатических и сенсорных нейронов, что обосновано в экспериментах in vivo и в культуре ткани. ФРН стимулирует синтез катехоламинов, повышая активность тирозингидроксилазы в симпатических нейронах. Фактор роста эпидермиса (ФРЭ) является лигандом, взаимодействующим со специфическими мембранными рецепторами, которые находятся в эпителиальных и эндотелиальных клетках, фибробластах и хондроцитах. Клетки протоков подчелюстных желез – основной источник ФРЭ. Кроме того, синтез ФРЭ осуществляют также клетки других желез эпителиального происхождения (поджелудочная железа), макрофаги и фибробласты. ФРЭ – полипептид, состоящий из 53 аминокислотных остатков с молекулярной массой 6045 Да. ФРЭ содержится нетолько в слюне, но и вдругих пищеварительных соках (желудочный, панкреатический). Существует тесная связь уровня ФРЭ в плазме крови с функциональной активностью слюнных желез. К биологическим регуляторам слюны относят фактор роста мезодермы. Пептид имеет молекулярную массу около 26 кДа. Фактор роста мезодермы стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток и деление фибробластов.Обоснованоположениеовлияниифункциислюнныхжелезна

рост организма. Недостаток секрета слюнных желез в раннем возрасте (удаление поднижнечелюстных и околоушных слюнных желез) угнетает рост и развитие молодых животных (Седокова М.Л., 2007). Оксид азота (NO•) выполняет роль биорегулятора нервной, иммунной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, включая слюнные железы. Источником образования NO• является L-аргинин. Синтез NО• катализируется гемсодержащим ферментом NO-синтазой (NOС) [КФ. 1.14.13.19]. Таким образом, слюнные железы синтезируют богатый набор биологически активных веществ, оказывающих гуморальное и локальное воздействие на органы полости рта и ряд физиологических систем организма. В слюне также есть небелковые азотистые соединения (200 мг/л)- мочевина, мочевая кислота, свободные аминокислоты, нуклеотиды. Помимо белков в слюне содержится большое количество небелковых азотсодержащих веществ. Среди них мочевина,аммиак, креатин, креатинин, свободные аминокислоты и др. Помимо этого в ней присутствуют липиды (холестерол, триацилглицеролы, фосфолипиды, стероидные гормоны), а также разнообразные углеводы (табл. 4)

Десневая жидкость (ДЖ) – это жидкое содержимое десневой бороздки. Представляет собой физиологическую среду сложного состава, содержащую лейкоциты, эпителий, микроорганизмы, электролиты, белки, ферменты. Засутки в ротовую полость поступает 0,5–2,5 мл десневой жидкости. 4.1. МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ДЕСНЕВОЙ ЖИДКОСТИ

Образованиедесневойжидкостипроисходитвнесколькоэтапов:

1. Капиллярная фильтрация: поступление в десневую бороздку транссудата сыворотки крови через посткапиллярные венулы, проницаемость которыхболее выражена по сравнению с капиллярами и артериолами.

2. Лимфатическое дренирование: удаление транссудата по лимфатическим сосудам десны. Вследствие этого через эпителий десневого желобка вещества выходят не только в ротовую полость, но и возможно проникновение ряда соединений из десневой бороздки в подлежащие ткани. Факторами, определяющими количество десневой жидкости, являются коэффициент фильтрации и осмотическое давление в разных участках десны. В течение суток в ротовуюполость поступает 0,5−2,4 мл десневой жидкости, асамопоступление зависит от времени суток (утром уменьшается, а вечером увеличивается),местоположениязуба,состоянияпародонта.Появление

патологических пародонтальных карманов (при воспалении пародонта) сопровождается увеличением количества десневой жидкости и изменением ее состава. В целом десневая жидкость представляет собой окружающую зуб водную среду, которая определяет его амортизационные свойства в ответ на жевательную нагрузку. Поэтому любой сдвиг в ее количестве и составе может сказаться в дальнейшем на функции и подвижности зубных рядов.

4.2.Составдесневойжидкости

Вдесневойжидкостибылиобнаруженыследующиекомпоненты:

1. микроорганизмы и ихметаболиты;

2. элементыплазмы;

3. межклеточнаяжидкостьтканейдесны;

4. лейкоциты.

Минеральныйсоставдесневойжидкости

Несмотря на то, что значительная часть ДЖ образуется из плазмы крови, все- таки состав ДЖ несколько отличается от плазмы. Так, установлено, что количество Na+ и К+ в ДЖ выше, чем в тканях десны, но значительно ниже, чемв плазме крови. При воспалении пародонта в ДЖ может меняется соотношение Na+ и К+ , что чаще сопровождается ростом количества ионов К+ . В ДЖ определяется также кальций, фосфор, магний, цинк, сера, фтор, хлор.Интересно то, что концентрация фтора в ДЖ и плазме крови одинакова, и предполагается, что ДЖ является одним из источников фтора в полости рта. Ионыкальцияи магниявДЖ вызывают адгезиюмикроорганизмов и осаждение гликопротеинов на поверхности эмали, что играет определенную роль в формировании зубного налета. Органические компоненты десневой жидкости Белки. Установлено, что белковый состав ДЖ и сыворотки крови одинаков. Количество белка в ДЖ составляет 61–68 г/л. Оно не меняется при развитии пародонтита и не зависит от степени тяжести воспаления и гигиенического состояния полости рта. В ДЖ из плазмы крови поступают альбумин и глобулины. Глобулиновая фракция в норме представлена ферментами, иммуноглобулином G, компонентами системы комплемента, фибринолиза, лактоферрином и другими. Белки ДЖ участвуют в соединении эпителия десневого желобка с поверхностью зуба, образуя пленку на соприкасающихся поверхностях. В этом процессе принимают участие белки внеклеточного матрикса типа фибронектина и ламинина, а также фибрин. Однако отложение фибриновой пленки в десневой бороздке может задерживать выход ДЖ в десневой желобок. Этому противостоят присутствующие в данной биологической жидкости белки системы фибринолиза. Ферменты в ДЖ поступают из плазмы крови, клеточныхэлементов десны и ротовой жидкости. В норме их активность невелика, но она изменяется при воспалении пародонта. В составе десневой жидкости 39 содержатся различные протеиназы –коллагеназа, эластаза, катепсинD и другие. Десневаяжидкостьпроявляетфибринолитическуюактивностью,поскольку

содержит фибринолизин и его профермента – плазминогена с активатором. В ДЖ определяется также активность щелочной и кислой фосфатаз, гиалуронидазы, β-глюкуронидазы, лизоцима. Хотя имеются данные об увеличении активности этих ферментов в ДЖ в зависимости от глубины пародонтальных карманов, однако не всегда удается определить корреляционную зависимость. В ДЖ присутствуют ферменты гликолиза, определяется активность малатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, нитратредуктазы, трансаминаз. Низкомолекулярные органические вещества. Бактериальные клетки десневого желобка синтезируют аммиак, сероводород, индол, масляную, пропионовую и муравьиную кислоты. В норме ониотсутствуют или их количество крайне незначительно, но резко возрастает при воспалении тканей пародонта. В ДЖ также определяются глюкоза,гексозамины, уроновые кислоты, циклические нуклеотиды, мочевина, простагландины, фосфолипиды и триацилглицеролы. Присутствие мочевины и аммиака вДЖ поддерживают высокий уровень ее рН (от 6,3 до 7,93). ОднакорН ДЖ не зависит от степени воспаления. Изменение количества простагландинов и других метаболитов арахидоновой кислоты влияют на проницаемость тканей пародонта.