2. Эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе

Действие хромосомных и геномных мутаций проявляется на самых ранних этапах онтогенеза — еще в эмбриональном периоде. ³ Тяжесть клинической картины напрямую зависит от степени хромосомного дисбаланса и количества вовлеченного генетического материала. ¹³

Одним из наиболее заметных эффектов хромосомных аномалий является их летальный потенциал. Многочисленные мутации приводят к нежизнеспособности эмбриона, что выражается в высокой частоте самопроизвольных абортов, мертворождений или смерти в раннем детском возрасте. ⁸ Этот феномен является своеобразным естественным механизмом отбора, который значительно снижает общее количество родившихся детей с тяжелыми хромосомными патологиями. ⁷ Например, примерно 99% беременностей с кариотипом

45,X (синдром Шерешевского-Тернера) прерываются спонтанно, что объясняет, почему этот синдром, несмотря на высокую частоту при зачатии, встречается относительно редко среди живорожденных. ¹⁵ Среди тех, кто выживает, почти всегда наблюдаются множественные пороки развития, задержка психомоторного развития и умственная отсталость. ¹³

Прогнозы для выживания зависят от конкретного типа аномалии. Трисомии аутосом, такие как синдромы Патау и Эдвардса, чаще всего несовместимы с жизнью, и большинство детей не доживает даже до одного года. ¹⁰ В то время как трисомия 21 (синдром Дауна) и полисомии половых хромосом, как правило, позволяют выживать, хотя и вызывают различные медицинские и социальные проблемы. ¹⁹

3. Патогенез хромосомных болезней

Патогенез хромосомных болезней является сложным и многогранным процессом. Его ключевым звеном является нарушение экспрессии большого количества генов. ³ Это происходит вследствие так называемого

«эффекта дозы генов» (gene dose effect): наличие дополнительной или отсутствующей хромосомы приводит к увеличению или уменьшению числа генов, нарушая тем самым их тонко настроенный баланс. ³ Этот генетический дисбаланс, как правило, проявляется еще в эмбриональном периоде ³ и нарушает скоординированное функционирование генетических программ, отвечающих за формирование органов и систем.

Основной механизм, лежащий в основе числового дисбаланса, — это нерасхождение хромосом (nondisjunction) во время мейоза, процесса образования половых клеток. ⁴ В результате этого процесса гамета (яйцеклетка или сперматозоид) получает аномальное количество хромосом — либо на одну больше, либо на одну меньше. ¹⁸ После оплодотворения это приводит к формированию эмбриона с анеуплоидным кариотипом. В случаях мозаицизма, когда в организме присутствуют две или более клеточные линии с разным хромосомным набором, нарушение клеточного деления происходит уже после слияния гамет, на ранних этапах развития эмбриона. ⁴

Следствием нарушения экспрессии генов становятся множественные пороки развития, которые затрагивают практически все системы организма. ¹³ Это включает черепно-лицевые дизморфии, аномалии скелета и внутренних органов, задержку психомоторного развития и умственную отсталость. ¹³ Различия в тяжести между синдромами, относящимися к аутосомам и половым хромосомам, объясняются тем, что гены на половых хромосомах менее чувствительны к изменению дозы, чем гены на аутосомах. ²⁵ Это объясняет, почему, например, синдром Дауна, вызванный трисомией небольшой 21-й хромосомы, имеет гораздо более тяжелые последствия, чем синдром Клайнфельтера (

47,XXY). ¹⁹