Методичка (РостГМУ) - гематология

II.2.2. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Среди хронических лейкозов (ХЛ) выделяют миелопролиферативные и

лимфопролиферативные заболевания.

Наиболее распространенные миело- и лимфопролиферативные заболевания: ХМЛ, эритремия, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и

множественная миелома (ММ).

1. ХМЛ - хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором

отмечают усиление образования гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов,

а также промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), служащих субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерный исход болезни - бластный криз,

характеризующийся образованием большого количества бластных клеток,

рефрактерностью к лечению и заканчивающийся летально. Причина избыточного роста клеток – образование химерного гена BCR-ABL в результате обмена генетическим материалом между 9-й и 22-й хромосомами (транслокация

(9;22)(q34;q11) или патологическая Ph-хромосома (филадельфийская)) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ряда.

ХМЛ чаще всего развивается у взрослых в возрасте 25-45 лет, при этом отмечают небольшое преобладание мужчин. ХМЛ - распространенный вид лейкозов, составляющий 20% гемобластозов у взрослых.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает полиморфность клинических вариантов лейкоза. В течении

51

заболевания выделяют 3 стадии: хроническая (начальная, относительно

благоприятная), акселерации (промежуточная) и стадия бластного криза (сходна

сОЛ).

Вбольшинстве случаев на начальных этапах заболевания ХМЛ протекает бессимптомно, и его диагностируют случайно, по результатам клинического исследования крови. Ряд пациентов жалуются на слабость, тяжесть в левом подреберье, обусловленную увеличенной селезенкой, снижение аппетита. Фаза

температуры тела, прогрессирующим увеличением размеров печени и селезенки,

нарастанием бластов в периферической крови.

Наиболее важные данные для диагностики ХМЛ получают на третьем этапе диагностического поиска. В ОАК обнаруживают лейкоцитоз (более

50х109/л) с нейтрофилезом, гранулоциты на всех стадиях созревания

(миелоциты, юные, палочковидные), эозинофильно-базофильную ассоциацию и бласты. Количество тромбоцитов может быть не изменено, увеличено или уменьшено. КМ богат клеточными элементами с преобладанием клеток гранулоцитарного ряда. При пункции увеличенной селезенки в развернутой стадии болезни обнаруживают преобладание миелоидных клеток, чего в норме никогда не бывает. Сцинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение

«плацдарма» кроветворения. Следует учитывать, что это исследование проводят при неясном диагнозе и его выполнение не считают обязательным для всех больных ХМЛ. Наиболее важным для диагностики заболевания является цитогенетическое исследование. При хромосомном анализе клеток КМ в 95%

метафаз обнаруживают Ph-хромосому.

В настоящее время благодаря современным препаратам целенаправленного действия продолжительность жизни больных ХМЛ с хронической стадией заболевания увеличилась до 25 лет.

2.ХЛЛ - опухолевое лимфопролиферативное заболевание, первично

поражающее КМ, при котором отмечают повышенное образование

52

морфологически зрелых лимфоцитов, служащих субстратом опухоли. Подобные лимфоциты функционально неполноценны, что выражается в нарушении функций иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ - одна из самых частых разновидностей лейкозов (30% всех случаев). ХЛЛ никогда не возникает у детей, большинство больных - пожилые люди. Около

70% из них заболевают в возрасте 50-70 лет, средний возраст заболевших - 55

лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследственная предрасположенность и нарушение иммунологической реактивности. Источник опухоли - клетка-предшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом опухоли служат В-лимфоциты

(95% случаев), но в ряде случаев - Т-лимфоциты (5% случаев).

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие варианты ХЛЛ:

• опухолевый - периферические ЛУ резко увеличены, плотные, малоподвижные,

резко выступают над поверхностью кожного покрова;

•селезеночный - в клинической картине доминирует значительное увеличение селезенки;

•костномозговой - все изменения (лимфоидная гиперплазия) локализованы в КМ, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражена;

•пролимфоцитарный - в крови преобладают пролимфоциты;

•волосатоклеточный - при микроскопическом исследовании определяют лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей («волос»).

Первые признаки ХЛЛ:

•лимфоаденопатия (обычно симметричная, безболезненная);

•потеря массы тела;

•усиленное ночное потоотделение.

Вклинической картине ХЛЛ выделяют следующие синдромы:

гиперпластический, интоксикационный, иммунодефицитный и анемический.

53

Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни и вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического поиска у разных больных можно получить самую разнообразную информацию.

Окончательный диагноз можно поставить только на третьем этапе диагностического поиска. При исследовании ОАК обнаруживают лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием В-лимфоцитов (до 80-90%). Очень характерно присутствие в мазке телец (теней) Боткина-Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить единичные пролимфоциты, реже - единичные лимфобласты. Распространение лимфоидной ткани в КМ может длительно не угнетать продукцию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе

100х109/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Эти изменения возникают лишь в терминальной стадии.

В пунктате КМ обнаруживают увеличенное содержание лимфоцитов

(более 30%). Этот признак патогномоничен для ХЛЛ. В пунктате селезенки и ЛУ

95-100% клеток составляют лимфоциты, есть единичные пролимфоциты и лимфобласты.

Необходимым методом исследования является иммунофенотипирование лимфоцитов КМ или периферической крови, которое позволяет отличить ХЛЛ от других видов лимфопролиферативных заболеваний (неходжкинских лимфом), протекающих со сходной клинической симптоматикой.

Особенности течения хронического лимфолейкоза: характерна склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным образованием антител к собственным нормальным клеткам, - эритроцитам и тромбоцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения).

Продолжительность жизни в отдельных случаях достигает 15-20 лет.

Основными препаратами в лечении ХЛЛ являются моноклональные антитела в сочетании с цитостатиками, глюкокортикоидами, а также препараты направленного действия.

54

3.ММ - ранее обозначаемая как миеломная болезнь или плазмоцитома, -

опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа - плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли служат плазматические клетки. С этим связано и более раннее ее название -

плазмоцитома. Так как опухоль продуцирует патологический иммуноглобулин -

парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемических гемобластозов.

Учитывая то, что она происходит из ранних предшественников В-лимфоцитов,

ее относят к группе лимфопролиферативных заболеваний.

Заболеваемость ММ представлена 15% всех случаев лимфоидных злокачественных новообразований и 2% всех типов злокачественных опухолей.

Мужчины болеют немного чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст около 67-71 года. В молодом возрасте ММ регистрируют крайне редко.

Причины заболевания неизвестны.

В основе заболевания лежит пролиферация плазматических клеток.

Количество нормальных плазматических клеток уменьшается, как и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняющих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное состояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Продуцируемый лейкозными В-лимфоцитами и

(или) связанными с ними дополнительными клетками цитокины ускоряют резорбцию костной ткани. Первоначально опухоль локализуется в КМ. В

дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы

(селезенку, печень). Увеличенное количество плазматических клеток в КМ в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки КМ.

Симптомы заболевания определяют несколько больших синдромов -

оссалгии, гиперпластический, анемический, иммунодефицитный, лизиса опухоли, белковой патологии и отложения параамилоида, что в дальнейшем приводит к недостаточности внутренних органов (в первую очередь – патологии почек).

55

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать пациентов с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких нарушений. В то же время есть больные, нуждающиеся в проведении постоянного лечения и утратившие трудоспособность вследствие тяжелой инвалидности, связанной с патологическими переломами (прежде всего компрессионными переломами позвоночника).

Заболевание можно обнаружить на разных стадиях течения, но у ряда больных (особенно среди тех, у кого ММ диагностировали рано) можно выделить две стадии болезни:

•относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысоким содержанием патологического иммуноглобулина (парапротеина) и

сохранностью нормальных иммуноглобулинов;

•быстро прогрессирующую, при которой нарастает разрушение костей,

возникают метастазы во внутренние органы, концентрация парапротеина резко повышается, а содержание нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии, при этом развиваются анемия, лейкопения и повышается количество плазмобластов.

Третий этап диагностического поиска считают решающим для установления диагноза. В ОАК не обнаруживают специфических признаков. У

всех больных по мере прогрессирования заболевания развивается анемия,

патогенез которой, вероятно, связан с вытеснением нормального кроветворения растущей опухолью. Тем не менее прямой зависимости между степенью анемии и выраженностью костных поражений нет. Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно не изменены. Иногда отмечают нейтропению с относительным лимфоцитозом, реже - умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При

56

прогрессировании заболевания обнаруживают выраженную лейко- и

нейтропению (особенно при лечении цитостатическими препаратами). Часто регистрируют абсолютный моноцитоз. Мегакариоцито- и тромбоцитопоэз долгое время не изменены. Характерно значительное увеличение СОЭ (до 60-80

мм/ч).

При анализе миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию: количество миеломных опухолевых клеток превышает 10%, часто отмечают патологические клетки - многоядерные или аномальной формы. Если диффузного поражения КМ нет (лишь «гнездное» поражение), то миелограмма может соответствовать норме. В этой ситуации при подозрении на ММ (остеолитические очаги, моноклональная иммуноглобулинопатия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребни подвздошной кости,

проводить пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей.

При биохимическом исследовании закономерно регистрируют гиперпротеинемию. При электрофоретическом исследовании обнаруживают дополнительную фракцию (М-градиент) в области гамма-глобулиновой фракции, при этом количество нормальных гамма-глобулинов резко снижено.

Эта дополнительная фракция служит отражением высокой концентрации парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечают резкое увеличение концентрации какого-либо класса - IgA, G, Е или D,

но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема - другому парапротеинемическому гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов.

Возможно развитие особого варианта ММ - так называемой миеломы БенДжонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей иммуноглобулинов (микромолекулярный вариант болезни). В моче достаточно часто можно определить разной степени протеинурию. При миеломе Бен-

Джонса в ней присутствует одноименный белок. Нагревание мочи приводит к его выпадению в осадок, а дальнейшее нагревание - к растворению.

57

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения плоских костей (особенно костей черепа) в виде круглых просветлений в костной ткани, представляющих участки ее резорбции. Можно также отметить переломы костей, особенно компрессионные переломы тел позвонков.

Отсутствие остеодеструкции не исключает ММ, а ее обнаружения недостаточно для установления диагноза, так как для этого необходимы другие признаки, о которых будет сказано ниже.

Гиперкальциемию регистрируют в 20-40% случаев, чаще - в терминальной стадии болезни.

При хронической почечной недостаточности присутствуют все ее лабораторные признаки: снижение плотности мочи, уменьшение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации креатинина в крови.

Для установления диагноза ММ используют следующие критерии:

-увеличение количества плазматических клеток в КМ более 10%;

-концентрация IgG или IgA - свыше 30 г/л (по данным электрофореза сыворотки крови), содержание легких цепей иммуноглобулинов при отсутствии признаков амилоидоза более 500 мг в суточном объеме мочи (по данным электрофореза мочи);

-наличие признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной пролиферацией (симптомокомплекс CRAB):

гиперкальциемия (более 2,65 ммоль/л)

почечная недостаточность (креатинин более 177 мкмоль/л)

анемия (гемоглобин менее 100 г/л или на 20 г/л ниже нормального уровня

Hb)

поражение костей

Больные с I стадией ММ могут жить несколько лет без какого-либо лечения. При развитии III стадии заболевания средняя продолжительность жизни больного составляет 2-3 года.

58

4.Эритремия (истинная полицитемия)

Эритремия - миелопролиферативное заболевание, хронический,

доброкачественно текущий лейкоз, при котором отмечают усиленное образование эритроцитов, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста - клетка-предшественница миелопоэза.

Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. Эритремия -

болезнь лиц пожилого возраста: средний возраст заболевших - 55-60 лет, но развитие заболевания возможно в любом возрасте.

Причины развития заболевания неизвестны.

В основе заболевания лежит опухолевая пролиферация всех трех ростков кроветворения - красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, но доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли служат созревающие в избыточном количестве эритроциты. Очаги миелоидного кроветворения образуются в селезенке и печени, чего никогда не бывает в норме.

Увеличенное количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови снижает скорость кровотока, повышает вязкость и свертываемость крови и обусловливает возникновение ряда клинических симптомов.

Эритремия манифестирует двумя большими синдромами: плеторическим и гиперпластическим.

Среди изменений лабораторных показателей наибольшее диагностическое значение имеет панцитоз, чаще - со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При трепанобиопсии обнаруживают трехростковую гиперплазию КМ, а в пунктате селезенки - очаги миелоидной метаплазии органа.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремией, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и пациентов с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении лечения и утративших трудоспособность.

Достаточно характерен кожный зуд, который возникает после водных процедур. Этот симптом регистрируют у 55% больных в развернутой стадии

59

заболевания и объясняют гиперпродукцией базофилов и гистаминемией.

Аналогична этиология крапивницы, отмечаемой у 5-7% больных.

В анамнезе у больных могут быть указания на мозговые инсульты и инфаркт миокарда. Все это свидетельствует об осложнениях заболевания.

Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинную причину их развития - эритремию - обнаруживают при обследовании больного по поводу инсульта или инфаркта миокарда.

ВОАК обнаруживают эритроцитоз, увеличение содержания гемоглобина

игематокрита, что возможно и при симптоматических эритроцитозах. Для диагноза имеет значение сочетание повышения концентрации гемоглобина с эритроцитозом, лейкоцитозом и тромбоцитозом. При подсчете лейкоцитарной формулы обнаруживают нейтрофилез и иногда незрелые гранулоциты.

Если изменения в периферической крови незначительны или данные неубедительны (например, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то следует провести исследование КМ (трепанобиопсию). Присутствие в трепанате тотальной трехростковой гиперплазии КМ с преобладанием эритропоэза и обнаружение замещения жировой ткани красным КМ дают возможность поставить окончательный диагноз.

Обязательным является выполнение молекулярно-генетических методов исследования, позволяющих обнаружить мутацию гена JAK-2, активирующую избыточную пролиферацию клеток и являющуюся пусковым моментом в патогенезе заболевания.

Течение эритремии осложняют:

• сосудистый тромбоз (мозговых, коронарных, периферических артерий);

• геморрагический синдром (кровотечения после малых оперативных вмешательств (например, после экстракции зуба), из сосудов ЖКТ и геморроидальных узлов);

• эндогенная урикемия и урикозурия (вследствие повышенной гибели клеток на

ядерных предстадиях их созревания), манифестирующие симптомами

мочекаменной болезни и подагрического артрита.

60