Учебник (Овсянников) - общая патофизиология Ч1

Большинство исследователей считают, что приспособительной, а, следовательно, необходимой для повышения защитных сил организма может быть лихорадочная реакция, превышающая нормальную температуру тела у взрослых не более, чем на 2-3 °С. Более высокая температура приводит к многочисленным нарушениям и требует медикаментозной коррекции, поскольку при этом выявляется прямое повреждающее действие высокой температуры на клеточном, органном и системном уровнях. Клинические наблюдения показывают, что погибают чаще больные, имеющие высокую лихорадку.

Общие принципы лечения больных с повышенной температурой

Лечение больных с повышенной температурой должно базироваться на знании ее механизмов. Врач в большинстве случаев сталкивается с повышением температуры тела в результате лихорадки. Известно, что не всякое повышение температуры при лихорадке требует лечения. Однако, при очень высокой температуре тела, а также у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет при лихорадке могут возникнуть нарушения ЦНС, сердца, легких, почек и другие изменения, что требует проведения специфического (например, антибактериального) и симптоматического лечения в виде назначения жаропонижающих средств. Тяжелая лихорадка, как у детей, так и у взрослых, так же как и высокая гипертермия, требует энергичного лечения, но необходимо избегать снижения температуры ниже нормы.

ГЛАВА 17. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Опухоль (tumor - бластома, новообразование) - избыточное, не-

координированное с организмом патологическое разрастание тканей, продолжающееся после прекращения действия вызвавших причин; состоит из качественно изменившихся клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и характера роста, передающих эти свойства своим потомкам (БМЭ, т.17).

Злокачественные опухоли эпителиального происхождения получили название рак, а соединительнотканного - саркома. 93-95% всех опухолей приходится на раковые опухоли и только 5-7% составляют саркомы.

361

Изучением опухолей занимается такая медицинская наука, как онкология («oncos» - опухоль, «logos» - слово, наука). Ее задачами являются выяснение причин, механизмов возникновения и развития, профилактики и лечения опухолей.

Этиология опухолей

По современным представлениям в учении о причинах опухолей наибольшее распространение получила полиэтиологическая теория. Вещества или факторы внешней или внутренней среды, способные вызвать опухоли получили название канцерогенов. Они классифицируются на:

1.Экзоканцерогены.

2.Эндоканцерогены.

Экзоканцерогены могут быть химическими, физическими и биологическими. По данным ВОЗ рак у человека в 80% вызывается химическими канцерогенами.

Химические канцерогены. В настоящее время доказана способность 1000 химических соединений вызывать опухоли у животных, однако только для 34 из них установлена возможность индуцировать опухоли у человека. Выраженным канцерогенным действием обладают полициклические ароматические углеводы - 3,4- бензпирен; 7,12-диметилбензантрацен; 20-метилхолантрен и др. Вследствие широкого распространения в окружающей среде и действия на организм человека 3,4-бензпирен назван канцерогеном № 1. Он обнаруживается в выхлопных газах машин, в дыме промышленных предприятий, при курении.

Канцерогенный эффект характерен и для ароматических аминов, широко используемых в промышленности - ортоаминоазотолуол, 2- нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

Канцерогенная активность установлена для инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, ДДТ, 2-ацетиламинофлюорена.

Некоторые азосоединения, например, 2-диметиламиноазобензол, применявшиеся ранее за рубежом в качестве красителя сливочного масла, способны вызывать опухоли печени.

362

Продукты жизнедеятельности растений и грибков (афлатоксин, циказин, сафрол) способны формировать развитие опухолей.

Канцерогенным действием обладают и некоторые лекарственные средства (уретан, хлорэтиламины, тиреостатики, соединения мышьяка), химические соединения (пластмассы, металлы, эпоксиды).

По действию химических канцерогенов на организм их разделяют (А.И. Гнатышак) на:

1.Канцерогены универсального действия - 3,4-бензпирен, 2- ацетиламинофлюорен, 20-метилхолантрен, 9,10-диметил, 1,2- бензантрацен и др. Они вызывают опухоли в месте действия канцерогена.

2.Органотропные канцерогены. Особенностью их является способность вызывать формирование опухоли в определенных органах вне зависимости от путей попадания канцерогена в организм. Обычно это связано с путями депонирования, метаболизма или выделения канцерогенов. Органотропное действие ха-

рактерно для ортоаминотолуола (рак печени), уретана (рак легких), нитрозаминов (опухоли мозга, печени, ночек) и др.

Многие канцерогены химически инертны и приобретают канцерогенные свойства только после метаболических превращений в организме. На этом основании было сформулировано учение о проили ко-канцерогенах, согласно которому химические вещества, обладающие проканцерогенным действием, приобретают бластомогенную активность после активации в организме и метаболических превращений. Полагают, что злокачественные опухоли у человека возникают в результате синергентного действия не одного, а нескольких канцерогенов. В возникновении опухоли выделяют две фазы. Первая обусловлена активирующим влиянием на клетки и ткани, вторая - дополнительным влиянием на тот же участок других канцерогенов и даже неканцерогенных факторов, которые получили название ко-канцерогенов. К ним относятся кротоновое, абрикосовое масло, тмины, ароматические вещества. Вероятно, в окружающей среде очень много ко-канцерогенов, но анализ их эффектов достаточно сложен. Классическим примером двухфазного меха-

363

низма возникновения опухоли является следующий опыт. Если нанести ДМБА (диметилбензантрацен) на кожу уха кролика, то в течение длительного времени опухоль не развивается. Смазывание того же участка кожи таким ко-канцерогеном, как кротоновое масло, через год способствует быстрому возникновению рака.

Доказана возможность прохождения бластомогенных веществ через плаценту и канцерогенного действия на эмбрион у лабораторных животных (Л.М. Шабад). Это явление получило название трансплацентарного бластомогенеза. Особенно опасна в этом отношении последняя треть беременности. Трансплацентарный бластомогенез установлен и у человека. Так, у молодых женщин и девушек обнаруживается рак влагалища, если их матери во время беременности принимали большие дозы эстрогенов. По мнению Л.М. Шабада, необходимо проводить широкую разъяснительную работу среди беременных женщин, чтобы исключить возможность трансплацентарного бластомогенеза путем предотвращения таких вредных влияний, как профессиональные вредности, курение, фармакологические воздействия.

Физические канцерогены. Ионизирующие излучения (рентгеновские лучи, γ-излучения, радиоактивные вещества) способны вызывать формирование опухолей. При облучении кожи рентгеновскими лучами наблюдалось развитие рака кожи. Описаны случаи рака легких и печени у шахтеров урановых рудников. При взрыве американских атомных бомб в японских городах Хиросима и Нагасаки резко возросла заболеваемость лейкозом. В опытах на животных при рентгеновском облучении установлена возможность развития рака кожи и внутренних органов. Развитие рака кожи наблюдается в клинике и эксперименте при длительном ультрафиолетовом облучении.

Биологические канцерогены. В 1908 году В. Эллерман и О.

Берг представили материалы о роли вирусов в формировании опухолей. В 1911 году П. Раус доказал вирусную природу саркомы кур. Большая роль в обосновании и доказательстве вирусной этиологии опухолей принадлежит Л.А. Зильберу.

364

В зависимости от характера нуклеиновых кислот все онкогенные вирусы подразделяются на ДНК и РНК содержащие вирусы. 1/3 онкогенных вирусов содержит РНК, 2/3 - ДНК (Б.Е. Петерсон). К ДНК вирусам относятся вирус папиломы SV-40, аденовирусы и вирусы герпеса. РНК содержащие вирусы называются онкорновирусами.

Вирусная природа опухолей доказана в эксперименте на многих видах животных. У человека же вирусная этиология опухолей доказана в основном для лимфомы Беркитта.

Вирусолог Хюбнер ввел понятие «вирогена», т.е. «немого» вирусного генома, который напоминает гены клетки. Считают, что внедрение таких вирогенов в геном клетки происходит по вертикали, т.е. от материнской клетки к дочерним. Темин высказал гипотезу о протовирусах, согласно которой РНК-вирусы являются производными нормального генома клеток. Возникновение же опухоли рассматривается как результат информационных нарушений, которые возникают при действии канцерогенов.

Эндогенные канцерогены - представлены продуктами обмена триптофана, тирозина, гормонами при нарушении их баланса в организме.

В таблице 17.1 показаны различия между доброкачественными и злокачественными опухолями.

Таблица 17.1

Характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

Роль нарушений реактивности организма в возникновении опухолей

Развитие опухоли и любого другого процесса определяется не только характером канцерогена, но и реактивностью организма. Рассмотрим значение наследственности и нарушений некоторых механизмов реактивности в возникновении опухолей.

Роль наследственности в возникновении опухолей. Наслед-

ственность, являясь важным фактором, определяющим первичную реактивность организма должна оказывать определенное влияние на возникновение опухолей. Действительно, например, у морских свинок чрезвычайно редко обнаруживается рак, у птиц регистрируются преимущественно саркомы, а у крыс и мышей наблюдаются и рак, и саркома. Метод инбридинга (постоянное скрещивание потомков одной пары) и получение чистых линий представили важное доказательство роли наследственности в онкогенезе. Именно так были получены чистые линии мышей, дающие спонтанно в 80-90 % случаев рак молочной железы, лимфолейкоз и др. опухоли.

У человека роль наследственности четко прослеживается при анализе таких опухолевых заболеваний как ретинобластома, нейробластома, рак кишечника в результате множественного полипоза, однако большинство исследователей склонны считать наследственность только фактором, определяющим повышение или, наоборот, понижение устойчивости организма к опухолевому росту.

Нервная система и канцерогенез. Как известно, нервная систе-

ма интегрирует деятельность всех систем организма. Поскольку относительная автономность является характерным признаком опухолевого роста, то в его возникновении, надо думать, важная роль принадлежит нарушению функции нервной системы и ее интегрирующего влияния.

366

Еще в исследованиях ученицы И.П. Павлова М.К. Петровой было показано, что воспроизведение невроза у собак путем «ошибки» или «срыва» высшей нервной деятельности, увеличивает возникновение опухолей различной локализации.

Клинические наблюдения показывают увеличение раковых опухолей у людей, особенно в связи с невосполнимой утратой близкого человека, способствующей значительному и длительному состоянию депрессии. Кроме того, отмечено нарастание частоты раковых опухолей у лиц с быстро развивающейся депрессией в результате стресса (Ф.З. Меерсон). Таким образом, в клинике и эксперименте тяжелые и длительные стрессорные ситуации и нарушение функции нервной системы предшествуют и способствуют раковому процессу.

Роль нарушений эндокринной системы в возникновении опухолей

Учитывая, что основу малигнизирующего действия составляют нарушения клеточного деления и дифференцировки, а гормоны регулируют эти процессы, надо думать, эндокринной системе принадлежит важная роль в канцерогенезе. Действительно, клиническая и экспериментальная онкология подтверждает исключительно важную роль гормонов, как в этиологии, так и патогенезе опухолей. Гормоны, в зависимости от биологических свойств могут обладать канцерогенным и антиканцерогенным действием. Канцерогенный эффект вызывают преимущественно гормоны, стимулирующие пролиферацию — гонадотропные и половые, тогда как тироксин, инсулин, небольшие дозы кортикостероидов тормозят образование и развитие опухолей.

Кроме гормонов в канцерогенезе важное значение принадлежит таким гуморальным факторам, как простагландины и кейлоны.

Согласно современным представлениям, основу реакции клеток на гуморальные стимулы составляют рецепторы клеток, внутриклеточные посредники цАМФ и цГМФ, а также ферментные системы. В опухолях синтезируется большое количество простагландинов, которые реализуют свои эффекты через циклазную систему.

Кейлоны, являясь высокомолекулярными полипептидами или низкомолекулярными белками, рассматриваются как тканевые гор-

367

моны, постоянно продуцируемые клеткой и оказывающие антимитотический эффект. Это обусловлено тем, что кейлоны стимулируют образование цАМФ, который и ингибирует деление клеток. Активация симпато-адреналовой системы и выделение адреналина усиливают эффекты кейлонов. Как только клетка начинает терять кейлоны путем прохождения их через мембраны, начинается опухолевый рост.

Роль нарушений иммунитета в возникновении опухолей

Согласно концепции Бернета об иммунологическом надзоре все генетически чужеродные вещества и измененные клеточные элементы разрушаются и удаляются из организма с участием системы иммунитета. Поэтому состояние иммунологической реактивности определяет как противоопухолевую устойчивость, так и формирование опухолевого процесса в организме.

Клинические наблюдения показывают, что у лиц с наследственно обусловленными расстройствами иммунитета злокачественные опухоли возникают в 10000 раз чаще. В сотни раз возрастает частота опухолей при иммунодепрессивной терапии в условиях трансплантации органов. Ослабление иммунологической реактивности в старости, вероятно, является одной из причин увеличения частоты опухолей по мере старения организма.

Кроме того, иммунодепрессивное действие установлено для химических и физических канцерогенов.

Патогенез злокачественных опухолей

Начальные механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую до сих пор не известны. Химический и физический, а также вирусный канцерогенез имеют существенное отличие.

Существуют две основные теории, объясняющие начальные механизмы канцерогенеза-генетическая и эпигенетическая (эпигеномная).

Согласно генетической теории, химические канцерогены способны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клеток. Именно связь с ДНК, а не с РНК и белком считают начальным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую. Как показывают наблюдения, канцероген максимально связывается с нуклеино-

368

выми кислотами уже в первые сутки поступления его в организм и длительно там сохраняется.

Ионизирующие излучения способны повреждать нуклеиновые кислоты непосредственно, а также образующимися активными радикалами, перекисями и вторичными радиотоксинами.

В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие образования комплекса, состоящего из нуклеиновых кислот вируса и клетки. При контакте с клеткой ДНКсодержащих онкогенных вирусов, ДНК вируса внедряется вначале в цитоплазму, а затем и ядро соматической клетки. В результате интеграции с геномом клетки и изменения генетической информации начинается процесс опухолевой трансформации клетки.

РНК содержащие вирусы, попадая в соматическую клетку, с помощью фермента обратной транскриптазы или РНК-зависимой-ДНК- полимеразы образуют ДНК-провирус, который также в ядре интегрируется с клеточной ДНК через 9 часов после инфицирования.

Опухолевым превращениям подвергаются только те клетки, которые сохраняют жизнеспособность после действия химических, физических и биологических канцерогенов.

Согласно эпигеномной теории, под действием канцерогенных факторов нарушается структура белков-репрессоров, что обеспечивает разрепрессирование генов, и соматическая клетка приобретает способность нерегулируемого размножения.

Таким образом, основу патогенеза опухолевого роста составляет появление вначале одной, а в последующем и клона генетически измененных клеток, способных размножаться и передавать свои свойства дочерним особям.

Свойства популяции опухолевых клеток могут меняться в процессе ее роста, развития, но особенно в ходе прививки или лечения. При этом могут накапливаться клетки, обладающие большей анаплазией, способностью к росту, метастазированию, изменению чувствительности к гормонам и т.п. Это касается изменения одного или нескольких свойств опухолевых клеток (скорость роста, инвазивность, метастазирование, цитологическая и гистологическая структура) и

369

получило название прогрессии опухоли. При этом, по данным Фулдса, каждый из вышеперечисленных признаков может изменяться независимо от других. Известны опухоли с быстрым инвазивным ростом, но не метастазирующие и, наоборот, медленно растущие, слабо инвазивные, но бурно метастазирующие (Н.Н. Швембергер). В клинике возможны любые сочетания признаков прогрессии опухолей.

Считается, что многие признаки, характерные для опухолевых клеток, появляются не в начале злокачественной трансформации, а при опухолевой прогрессии. Как правило, в ходе прогрессии опухоли злокачественность опухолевых клеток возрастает. Краткая характеристика доброкачественрных и злокачественных опухолей представлена в таблице 17.1.

Биологические особенности злокачественных опухолей

Опухоль является следствием реакции организма на внешние и внутренние воздействия. Ее возникновение определяется, с одной стороны, реактивностью организма, а с другой, особенностями этиологических факторов. Злокачественные опухоли характеризуются такими биологическими особенностями, как автономность роста, анаплазия, инфильтративный рост, метастазирование, опухолевая прогрессия, влияние опухоли на организм.

Автономность характеризуется независимым от регулирующих влияний ростом опухоли. В результате автономности появившаяся злокачественная опухоль безудержно растет и приводит (без лечения) к смертельному исходу. Рост опухоли продолжается даже в условиях голодания. Автономность не является абсолютной. Разные опухоли обладают различной чувствительностью к регулирующим влияниям. Например, у многих гормонально зависимых опухолей сохраняется способность чувствительности к гормональным влияниям. Вот почему нельзя понимать автономность, как полную утрату взаимоотношений между опухолью и организмом. По современным представлениям, между опухолью и организмом складываются сложные взаимоотношения. Из организма опухоль получает питательные вещества, сохраняются нервные, эндокринные, иммунологические влияния. В опухолевых клетках обнаружены сложные рецепторные системы,

370