Учебник (Овсянников) - общая патофизиология Ч1

логичные изменения имеют место и при диэнцефальном ожирении, обусловленном воспалением, расстройствами кровообращения, кровоизлияниями в этой области.

Известно, что избыточное образование глюкокортикоидов (синдром или болезнь Иценко-Кушинга) также приводит к отложению жира в области туловища и лица. Это объясняется усилением секреции желудочного сока, повышением аппетита, что ведет к избыточному приему пищи. Кроме того, регионарность ожирения свидетельствует о роли расстройств гипоталамической области.

Развитие общего ожирения наблюдается при недостаточности гипофиза, щитовидной и половых желез, так как уменьшаются жиромобилизующие эффекты соматотропина, тироксина и половых гормонов.

Усиление мобилизации жира из жировых депо. Отложение и мобилизация жира регулируются нейроэндокринными и метаболическими влияниями. Важное значение во взаимоотношении между липолизом и липогенезом в жировой клетке имеет цикл глюкоза - жирная кислота. Увеличение концентрации глюкозы в крови ведет к торможению липолиза в жировой ткани. Снижение концентрации глюкозы крови способствует распаду жира и поступлению глицерина и жирных кислот в кровеносное русло. Решающее значение имеет соотношение между инсулином и контринсулярными гормонами. Количество инсулина увеличивается в крови при гипергликемии, и глюкоза интенсивно используется для образования жира в жировых депо. Инсулин тормозит липолиз путем включения глюкозы в жировую клетку и за счет связывания аденилциклазы с рецепторами мембран клеток, что тормозит образование цАМФ и активность липазы в жировой клетке.

Гипогликемия, а также дефицит инсулина, способствуют усиленному образованию контринсулярных гормонов (катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, кортикотропин, соматотропин, тироксин), которые, как и вазопрессин, активируют аденилатциклазу жировых клеток, синтез цАМФ из АТФ и, в конечном итоге, активируется

241

липаза. Липолитическим эффектом обладают и ряд фармакологических средств (кофеин, теофилин и др.).

Антилиполитическое действие характерно для простагландинов, β- и γ-липотропинов гипофиза. Торможение липолиза отмечено также при действии на организм а и β-симпатолитиков, никотиновой и нуклеиновых кислот, салицилатов (Г. Галлер с соавт.).

Мобилизация жира из жировых депо происходит при дефиците углеводов как важнейшего энергетического субстрата (сахарный диабет, углеводное голодание), что ведет к усиленному образованию и превалированию эффектов контринсулярных гормонов. Катехоламины, соматотропин, кортикотропин, глюкокортикоиды, воздействуя на мембраны клеток жировых депо, активируют аденилциклазу, которая обеспечивает образование цАМФ. Последняя активирует гормончувствительную липазу, обеспечивающую расщепление триглицеридов. Жирные кислоты и глицерин поступают в кровь.

Именно интенсивная мобилизация жира и недостаточное использование углеводов и жирных кислот для липогенеза при диабете и углеводном голодании способствуют исхуданию.

Нарушения превращения жирных кислот. Жирные кислоты поступают в кровь из пищи и из жировых депо, а также при гидролизе β-липопротеинов печени. Основная масса жирных кислот доставляется в печень, где используется для ресинтеза триглицеридов, а последние входят в состав более сложных липидов — β- липопротеинов. Часть жирных кислот окисляется до образования холестерина и кетоновых тел. (рис. 12.2).

242

Рис. 12.1 Изменения образования кетоновых тел и холестерина из углеводов, жирных кислот и аминокислот (Л. Райчев с соавт.)

Последние вне печени через образование ацетилКоА используются в цикле Кребса как энергетический материал с образованием конечных продуктов - СО2 и Н2О.

При дефиците углеводов, в том числе и в печени (сахарный диабет, голодание, токсикоинфекционные поражения печени) усиливается образование контринсулярных гормонов, и мобилизация жира из жировых депо. Жирные кислоты в большом количестве поступают в печень, где интенсивно используются (в условиях дефицита углеводов) как основной энергетический материал. Резко возрастает количество холестерина и кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты). Использование ацетоновых тел в цикле Кребса в органах возрастает, но количество их в крови остается повышенным. Это явление получило название кетоза. Таким образом, в результате нарушения превращения жирных кислот развиваются явления гиперхолестеринемии и кетоза.

Этиология и патогенез ожирения печени. Мобилизация жира из печени происходит в виде β-липопротеинов. Контролируется этот процесс липокаином, вырабатываемым в мелких протоках поджелудочной железы. Кроме этого, важное значение в мобилизации β- липопротеинов из печени принадлежит фосфолипидам, для образования которых необходим метионин и холин.

243

Основу патогенеза жировой дистрофии составляет повышение синтеза триглицеридов вследствие переедания и нарушении мобилизации липопротеинов из печени в результате ее токсикоинфекционных поражений, а также белковая и инсулярная недостаточность.

Поэтому, при сахарном диабете с поражением не только β-клеток, но и клеток выводных протоков поджелудочной железы (тотальный диабет) липокаин не образуется, и β-липопротеины не поступают в кровь, а продолжают откладываться в межклеточных пространствах и

вклетках, обеспечивая формирование жировой инфильтрации и жировой дистрофии.

Воспалительные, токсико-инфекционные поражения печени (отравления фосфором, мышьяком, алкоголем), цирроз печени, авитаминозы, вызывая расстройства функций окислительно-восстанови- тельных и гидролитических ферментов печени, также сопровождаются ее ожирением. Это обусловлено усилением липолиза, нарушением окисления жирных кислот и торможением мобилизации жира.

Дефицит метионина и холина - важнейших субстратов, входящих

всостав β-липопротеинов, ведет к недостатку последних и, как следствие, к торможению мобилизации жира из печени с развитием жировой инфильтрации и жировой дистрофии.

Внорме липиды составляют 5-10 % веса печени взрослого челове-

ка.

Об ожирении печени говорят тогда, когда 50 % печеночных клеток имеют отложения жира, или содержание триглицеридов в печени превышает 10 % сухого вещества. Ожирение печени происходит преимущественно за счет накопления триглицеридов.

Нарушения образования и превращения холестерина. Холе-

стерин входит в состав всех липопротеиновых фракций крови. Больше всего его в β-липопротеинах. В крови человека содержится 150250 мг % (3,9-6,5 ммоль/л) холестерина. Синтез холестерина происходит почти во всех тканях, но больше всего в кишечнике и печени. При избыточном поступлении пищевого холестерина синтез его в печени тормозится по принципу обратной связи. Повышение синтеза холесте-

244

рина в печени наблюдается при отсутствии желчных кислот. При их дефиците синтез холестерина в слизистой тонкой кишке увеличивается в 5-10 раз.

Основное влияние на уровень холестерина оказывает содержание жира, особенно ненасыщенных жирных кислот в пище. Так, превалирование ненасыщенных жирных кислот снижает уровень холестерина и повышает выделение желчных кислот. Важным путем элиминации холестерина является синтез из продуктов его распада желчных кислот в печени и удаление их с калом.

Нарушения кислотно-щелочного равновесия

У здорового человека рН крови колеблется в пределах 7,36-7,44. а большинства клеток - 7,0 -7,2. Как известно, рН определяется соотношением недиссоциированных кислот и буферных анионов. Показано, что сумма катионов и анионов равна и обеспечивает нейтральность раствора. Мембраны клеток легко проницаемы для катионов и небелковых анионов. С помощью калиево-натриевого насоса поддерживается высокая концентрация калия в клетке и натрия во внеклеточной среде. Не проходят через мембрану только лишь анионы белковой природы. Все катионы плазмы и эритроцитов не обладают буферными свойствами, так как не связывают ни гидроксильные, ни водородные ионы. Сумма их дает титруемую щелочность. Анионы бикарбоната, белка, фосфорной кислоты связываются с ионами водорода и поэтому обладают буферными свойствами. Все они входят в состав так называемых оснований. Анионы хлора, серной кислоты, органических кислот не обладают буферными свойствами и обеспечивают титруемую кислотность. Таким образом, буферными свойствами, то есть способностью компенсировать избыток образующихся в организме кислот, обладают бикарбонаты, белки, в том числе гемоглобин, и анионы фосфорной кислоты.

В условиях патологии сдвиги рН крови за пределы 7,0-7,8 несовместимы с жизнью. Роль оснований внеклеточной жидкости осуществляют ионы бикарбоната (НСО3-), двузамещенного фосфата (НРО42-), хлора (Сl-) и белки (белки плазмы, клеток, в том числе гемоглобин).

245

Эффективное поддержание кислотно-щелочного равновесия осуществляется тремя путями: путем разбавления кислот и щелочей в жидкостях организма буферными системами крови и клеток, различными физиологическими механизмами. Самым простым, но малоэффективным способом поддержания рН является разбавление кислот и щелочей.

Буферная система представлена слабыми кислотами и сильными основаниями. Выделяют следующие буферы:

1. Бикарбонатный буфер. В межклеточной жидкости и плазме растворены углекислый газ (СО2), угольная кислота (Н2СО3), ионы бикарбоната (НСО3—) и карбоната (СО32-). Углекислый газ реагирует с водой с образованием угольной кислоты, которая легко диссоциирует на ион водорода и бикарбонат.

H2CO3 1 при накоплении сильной кислоты происходит реакция с

HCO-3 20

бикарбонатами с образованием слабой угольной кислоты, которая в виде СО2 удаляется через легкие. При накоплении щелочных продуктов больше образуется бикарбоната натрия, который выделяется с мочой.

Расчет рН при исследовании кислотно-щелочного равновесия производится на основании уравнения Гендерсона-Гассельбаха.

го раз превышает содержание угольной кислоты, то эта формула выглядит следующим образом:

рСО2 в мм рт. ст. (И.С. Балаховский, Т.Д. Большакова).

pH 6,1 lg 1,225 6,1 lg20 6,1 1,3 7,4

246

3.Белковый буфер. Белки, являясь амфолитами, способны диссоциировать в кислотной среде как основания, а в щелочной — как кислоты, что способствует связыванию кислот или щелочей.

4.Гемоглобиновый буфер. Гемоглобин, имея в своем составе бе-

ной - как кислота. Считают, что оксигемоглобин (НвО2) в 70-80

ства гемоглобина проявляются и в ходе газообмена, конечный продукт окисления белков, жиров и углеводов - СО2 - переходит в кровь и в эритроциты, где под влиянием карбоангидразы образуется угольная кислота. Она диссоциирует на ион водорода (Н+), который связывается с восстановленным гемоглобином, а НСО3— соединяется с калием и, частично переходя в плазму, соединяется с натрием, в венозной крови хлор переходит в эритроцит, а ионы натрия соединяются с бикарбонатом (НСО3—), вышедшим из эритроцита и при диссоциации угольной кислоты в плазме крови Н+ и НСО3—. В малом круге кислород соединяется с гемоглобином и вытесняет ион водорода (Н+), который соединяется с КНСО3, с освобождением в эритроците калия и образованием кислоты, которая под влиянием угольной ангидразы распадается до воды и углекислого газа, а последний переходит из эритроцитов в плазму, а затем в альвеолярный воздух. Одновременно хлор выходит из эритроцитов и в плазме соединяется с бикарбонатом натрия (NaHCO3), количество которого в крови снижается (И. А. Држевецкая).

Наибольшей буферной емкостью обладают бикарбонатный и белковый буферы, особенно гемоглобиновый (табл. 12.11).

247

Таблица 12.11

Количество ионов водорода (м- экв.), которое поглощается буферными системами крови (1 л) при снижении рН с 7,4 до 7,0. (Д.Р. Робинсон)

Бикарбонат — 18 + фосфат — 0,3 + белки плазмы

— 1,7 + гемоглобин — 8,0

Всего — 28

В эритроцитах преобладают буферные свойства гемоглобина, а в плазме, наоборот, бикарбонат занимает первое место, а белки — второе. В межклеточной жидкости содержится только бикарбонатный буфер. Суммарная емкость бикарбонатного буфера межклеточной жидкости и крови равноценны. При компенсации буферные системы эритроцитов, плазмы и межклеточной жидкости реагируют как единое целое (И.С. Балаховский, Т.Д. Большакова).

Важное значение в регуляции рН крови, межклеточной жидкости и клеток принадлежит физиологическим системам, которые обычно включаются при недостаточности буферных систем.

Через легкие выделяется СО2 и поэтому при накоплении кислых продуктов, особенно угольной кислоты, происходит рефлекторное возбуждение дыхательного центра, учащение дыхания и избыточное выделение СО2. В условиях гипоксии учащение дыхания - один из механизмов, направленных на лучшее снабжение кислородом и предотвращение метаболического ацидоза. При уменьшении углекислоты и сдвиге рН в щелочную сторону рефлекторно уменьшается частота дыхания и ограничивается выделение СО2, что может способствовать за счет накопления угольной кислоты (Н2СОз) нормализации рН крови. Дыхательная компенсация начинает развиваться через 16-18 часов, достигает максимума через 2-3 суток, а по данным Г. Рут, через 5-7 дней после сдвига кислотно-основного равновесия. Нормализуется возбудимость дыхательного центра и дыхания в целом после устранения сдвигов рН также спустя 2-3 суток. Изменение со стороны дыхательного центра и системы дыхания в целом могут вести и к гиперкомпенсации (И.С. Балаховский, Т.Д. Большакова).

Важным физиологическим механизмом компенсации является выделение кислых и основных продуктов с мочой. Угольная кислота в эпителии канальцев служит источником секретируемых в мочу

248

ионов водорода, а образовавшийся из угольной кислоты бикарбонат (НСО--3) и реабсорбция натрия, взамен секретировавшихся ионов водорода, обеспечивают поступление бикарбоната натрия в кровь. В моче ион водорода соединяется с фильтруемым ионом бикарбоната (НСО3—), образуется угольная кислота, которая распадается на СО2 и Н2О. В проксимальных канальцах почек секретируется наибольшее количество ионов водорода, здесь же реабсорбируется и 80-90 %, а в петле Генле - 10-15 % бикарбонатов.

Ион водорода в канальцах соединяется также с ионом НРО42- и выделяется в виде кислых фосфатов, благодаря чему в конечной

моче соотношение NaH2PO4 становится равным 9:1, т.е. с мочой вы-

Na2HPO4

водятся кислые фосфаты, и поэтому реакция мочи кислая. При снижении рН мочи ниже 4,5 фосфатная буферная система неэффективна, и секреция ионов водорода резко снижается. Выведение их осуществляется только за счет образования аммония (аммониогенез). Считают, что в норме NH4+ образуется очень мало. Выделение ионов водорода в виде иона аммония (NH4+) и его солей является резервным механизмом, который усиленно функционирует при увеличении в плазме ионов водорода. Именно аммониогенез в этом случае способствует поддержанию рН, так как аммиак, образуемый при дезаминировании аминокислот, легко диффундирует в канальцы, соединяется с ионом водорода и в виде хлористого аммония удаляется с мочой. Как уже говорилось, секреция ионов водорода сочетается с реабсорбцией бикарбоната натрия в кровь. Благодаря секреции ионов водорода моча остается кислой, если фильтруется много бикарбоната и тормозится секреция ионов водорода, моча имеет щелочную реакцию.

Компенсаторная функция почек развивается более медленно, чем дыхательная. Для ее полного функционирования необходимо 5-7 суток после нормализации рН крови, секреторная и реабсорбционная функция почек нормализуется только лишь спустя 2-3 дня. рН мочи равен 5-7, но в условиях патологии может колебаться от 4 до 8.

Схематически роль почек в поддержании кислотно-щелочного равновесия представлена на рис. 12.2.

249

Рис. 12.2. Три фазы ионообмена в почечных канальцах (Р.Д. Робинсон)

Буферные компенсаторные механизмы реагируют быстро, тогда, как физиологические отставлены во времени. При острых расстройствах рН срабатывают, в первую очередь, буферные механизмы. Легочные и почечные более инертные. Поэтому, как их позднее включение, так и их более длительное функционирование могут приводить нередко к явлениям гиперкомпенсации.

Снижение РН крови называется а ц и д е ми е й , а повышение ал - к а лемие й . Изменение рН в кислую сторону в организме получило название ацидоза, а в щелочную - алкалоза.

По степени выраженности ацидоз и алкалоз могут быть компенсированными, субкомпенсированными и декомпенсированными. При компенсированной форме за счет буферных и физиологических систем рН крови удерживается в крайних пределах нормы (7,35-7,45). При декомпенсированной форме оказываются неэффективными буферные и физиологические системы компенсации и поэтому рН крови выходит за пределы 7,19-6,8 для ацидоза и 7,55 для алкалоза. Суб-

250