Учебник (Овсянников) - общая патофизиология Ч1

образование γ-глобулинов у мальчиков (наследственные агаммаглобулинемии).

Недостаточность синтеза белка приводит к гипопротеинемии, нарушению иммунитета, дистрофическим процессам в клетках, возможно замедление свертываемости крови из-за уменьшения фибриногена и протромбина.

Увеличение синтеза белка обусловлено избыточной продукцией инсулина, андрогенов, соматотропина. Так, при опухоли гипофиза с вовлечением эозинофильных клеток образуется избыток соматотропина, что приводит к активации синтеза белка и усилению процессов роста. Если избыточное образование соматотропина происходит в организме с незавершенным ростом, то усиливается рост тела и органов, проявляющийся в виде гигантизма и макросомии. Если усиление секреции соматотропина происходит у взрослых, то увеличение синтеза белка приводит к росту выступающих частей тела (кистей, стоп, носа, ушей, надбровных дуг, нижней челюсти и т.д.). Это явление получило название акромегалии (от греч. «acros» - кончик, «meqalos» - большой). При опухоли сетчатой зоны коры надпочечников, врожденном дефекте образования гидрокортизона, а также опухоли семенников усиливается образование андрогенов и активируется синтез белка, что проявляется увеличением объема мускулатуры и ранним формированием вторичных половых признаков. Увеличение синтеза белка является причиной формирования положительного азотистого баланса.

Увеличение синтеза иммуноглобулинов происходит при аллергических и аутоаллергических процессах.

В ряде случаев возможно извращение синтеза белка и образование белков, которые в норме не обнаруживаются в крови. Это явление получило название парапротеинемии. Парапротеинемия наблюдается при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, некоторых гаммапатиях.

При ревматизме, тяжелых воспалительных процессах, инфаркте миокарда, гепатите синтезируется новый, т.н. С-реактивный белок.

231

Он не является иммуноглобулином, хотя его появление обусловлено реакцией организма на продукты повреждения клеток.

Усиление распада белков. При белковом голодании, изолированном увеличении образования тироксина и глюкокортикоидов (гипертиреоз, синдром и болезнь Иценко-Кушинга) активируются тканевые катепсины и распад белка, прежде всего в клетках попереч- но-полосатой мускулатуры, лимфоидных узлов, желудочнокишечного тракта. Образующиеся аминокислоты выделяются в избытке с мочой, что способствует формированию отрицательного азотистого баланса. Избыточная продукция тироксина и глюкокортикоидов проявляется также в нарушении иммунитета и повышенной склонности к инфекционным процессам, дистрофии различных органов (поперечно-полосатой мускулатуры, сердца, лимфоидных узлов, желудочно-кишечного тракта). Синтез и распад белков требует большого количества энергии. Увеличению поступления субстратов окисления способствуют тироксин, глюкокортикоиды, а также другие контринсулярные гормоны, под влиянием которых происходит усиление липолиза в жировых депо, мобилизация глюкозы из гликогена

впечени. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез

впечени.

Наблюдения показывают, что за три недели в организме взрослого человека белки обновляются наполовину путем использования аминокислот, поступивших с пищей, и за счет распада и ресинтеза. По данным Мак-Мюррей, при азотистом равновесии ежедневно синтезируется 500 г белков, т.е. в 5 раз больше, чем поступает с пищей. Это может быть достигнуто за счет повторного использования аминокислот, в том числе, и образующихся при распаде белков в организме.

Снижение синтеза, усиление синтеза и распада белков и их последствия, положительный и отрицательный баланс в организме представлены в таблицах 12.7 и 12.8.

232

Таблица 12.7

Снижение синтеза белка

ПРИЧИНЫ Белковое голодание, поражения печени (гепатит, цирроз, токсико-инфекционные поражения, дефицит витамина К), наследственные нарушения В-системы. иммунитета, дефицит анаболических гормонов (СТГ, инсулин, андрогены)

МЕХАНИЗМЫ Дефицит и снижение активности ферментов анаболизма белка; уменьшение количества аминокислот

ИЗМЕНЕНИЯ В Гипопротеинемия, отеки, дистрофические процессы в ОРГАНИЗМЕ клетках, нарушения иммунитета. Нарушения транспорта

гормонов, нарушения гемостаза

Нарушения превращения аминокислот. В процессе межуточного обмена аминокислоты подвергаются трансаминированию, дезаминированию, декарбоксилированию. Процесс трансаминирования направлен на образование новых аминокислот путем переноса аминогруппы на кетокислоту. Акцептором аминогрупп большинства ами-

233

нокислот является α-кетоглютаровая кислота, которая превращается в глютаминовую. Последняя снова может отдавать аминогруппу. Этот процесс контролируется трансаминазами, коферментом которых является пиридоксальфосфат, производное витамина В6 (пиридоксин). Трансаминазы содержатся в цитоплазме и митохондриях. Донатором аминогрупп является глютаминовая кислота, находящаяся в цитоплазме. Из цитоплазмы глютаминовая кислота поступает в митохондрии.

Торможение реакций трансаминирования возникает при гипоксии, дефиците витамина B6, в том числе, при подавлении сульфаниламидами, фтивазидом кишечной микрофлоры, которая частично синтезирует витамин В6, а также при токсико-инфекционных поражениях печени.

При тяжелых повреждениях клеток с явлениями некроза (инфаркт, гепатит, панкреатит) трансаминазы из цитоплазмы поступают в большом количестве в кровь. Так, при остром гепатите, по данным Мак-Мюррея, активность глютамат-аланинтрансферазы в сыворотке крови возрастает в 100 раз.

Основным процессом, приводящим к разрушению аминокислот (деградации их) является дезаминирование, при котором под влиянием ферментов аминооксидаз образуется аммиак и кетокислота, подвергающаяся дальнейшему превращению в цикле трикарбоновых кислот до СО2 и Н2О. Гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В2, В6 блокируют распад аминокислот по этому пути, что способствует их увеличению в крови (аминоацидемия) и выделению с мочой (аминоацидурия). Обычно при блокаде дезаминирования часть аминокислот подвергается декарбоксилированию с образованием ряда биологически активных аминов - гистамина, серотонина, α-аминомасляной кислоты, тирамина, дофамина и других. Декарбоксилирование тормозится при гипертиреозе и избытке глюкокортикоидов.

Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена

В результате дезаминирования аминокислот образуется аммиак, который обладает сильно выраженным цитотоксическим эффектом,

234

особенно для клеток нервной системы. В организме сформирован ряд компенсаторных процессов, обеспечивающих связывание аммиака. В печени из аммиака синтезируется мочевина, являющаяся сравнительно безвредным продуктом. В цитоплазме клеток аммиак связывается глютаминовой кислотой с образованием глютамина. Этот процесс получил название амидирования. В почках аммиак соединяется с ионом водорода с образованием иона аммония и в виде солей аммония удаляется с мочой. Этот процесс получил название аммониогенеза и является одновременно важным физиологическим механизмом, направленным на поддержание кислотно-щелочного равновесия.

Таким образом, в результате дезаминирования и синтетических процессов в печени, образуются такие конечные продукты азотистого обмена, как аммиак и мочевина. За счет превращения в цикле трикарбоновых кислот продуктов межуточного обмена белков - ацетилкоэн- зима-А, γ-кетоглютората, сукцинилкоэнзима-А, фумарата и оксалоацетата - образуется АТФ, вода и СО2.

Конечные продукты азотистого обмена выделяются из организма разными путями. Мочевина и аммиак - преимущественно с мочой; вода — с мочой, через легкие и потоотделением; СО2 - преимущественно через легкие и в виде солей с мочой и потом. Конечные продукты белкового обмена, содержащие азот, являются важной составной частью небелкового азота крови (остаточный азот). В норме его содержание в крови составляет 20-40 мг % (14,3-28,6 ммоль/л).

Основным феноменом нарушений образования и выведения конечных продуктов белкового обмена является увеличение небелкового азота крови (гиперазотемия).

В зависимости от происхождения гиперазотемия подразделяется на продукционную (печеночную) и ретенционную (почечную).

Продукционная гиперазотемия обусловлена поражениями печени (воспаление, интоксикации, цирроз, расстройства кровообращения), гипопротеинемией. При этом синтез мочевины нарушается, и аммиак накапливается в организме, оказывая цитотоксический эффект.

Ретенционная гиперазотемия возникает при поражении почек (воспаление, расстройства кровообращения, гипоксия), нарушении

235

оттока мочи. Это ведет к задержке и увеличению в крови остаточного азота. Резкое повышение уровня остаточного азота в крови сочетается с активацией альтернативных путей выделения азотистых продуктов (через кожу, желудочно-кишечный тракт, легкие). При ретенционной гиперазотемии увеличение остаточного азота идет преимущественно за счет накопления мочевины.

Нарушения образования мочевины и выделения азотистых продуктов сопровождаются расстройствами водно-электролитного баланса, нарушением функций органов и систем организма, особенно нервной системы. Возможно развитие печеночной или уремической комы.

Причины, механизмы и изменения в организме при гиперазотемии представлены в таблице 12.9.

Таблица 12.9

Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена

Нарушения липидного обмена

Нарушения гидролиза и всасывания жиров. Липиды, преиму-

щественно в виде нейтральных триглицеридов, поступая с пищей в двенадцатиперстную кишку, подвергаются эмульгированию желчью,

236

с образованием хиломикронов диаметром 5 ммк. Под влиянием липазы поджелудочной железы и кишечного сока триглицериды гидролизуются до жирных кислот, моноглицеридов и образуют мицеллы. Жирные кислоты образуют с желчными кислотами водорастворимые комплексы (холеинаты), которые, поступая в кишечный эпителий, снова распадаются до образования жирных кислот. В кишечном эпителии при наличии АТФ осуществляется ресинтез триглицеридов, которые поступают в лимфу в составе липопротеинов. Часть триглицеридов всасывается без гидролиза. Ненасыщенные жирные кислоты с короткой углеродной цепью поступают в систему воротной вены. Триглицериды, поступая в венозную кровь, частично задерживаются в легких и в дальнейшем в кровеносном русле расщепляются липопротеиновой липазой, образующейся эндотелием сосудов до жирных кислот и глицерина. Жирные кислоты адсорбируются на альбумине и доставляются в жировые депо, где снова ресинтезируются в триглицериды, а частично доставляются к различным органам, особенно к печени, где в качестве энергетического субстрата подвергаются окислению. Глицерин подвергается фосфорилированию с образованием глицеральдегидфосфата, являющегося общим продуктом углеводного

ижирового обмена. Жирные кислоты подвергаются β-окислению, при котором углеродная цепь укорачивается на два углеродных атома

иобразуется молекула ацетилКоА за каждый цикл, β-окисление свободных жирных кислот происходит внутри митохондрий. В результате окисления и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования очень большое количество химической энергии свободных жирных кислот аккумулируется в виде АТФ. Так, при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ, в то время как при окислении одной молекулы глюкозы, одного из наиболее важных в энергетическом отношении субстратов, синтезируется только 38 молекул АТФ. Нарушение гидролиза жира может быть обусловлено недостаточным поступлением желчи в двенадцатиперстную кишку и эмульгированием жира, что наблюдается при механической желтухе, гепатите, интоксикациях, расстройствах кровообращения, гипоксии. Но даже при полном отсутствии желчи стеато-

237

рея не превышает 20 г/сутки, так как дистальные отделы тощей подвздошной кишки компенсируют пониженную абсорбцию в проксимальном отделе тощей кишки, но всасывание холестерина и жирорастворимых витаминов невозможно без желчных кислот (Г.Галлер с соавт.). Воспаление, опухоли поджелудочной железы и кишечника приводят к дефициту липазы. Снижение кислотности желудка и усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта не обеспечивают достаточно эффективного гидролиза жира, даже если он эмульгирован.

Нарушение всасывания наблюдается при недостаточном расщеплении жиров, а также при воспалении, расстройствах кровообращения в кишечнике, нейроэндокринных расстройствах. В этих случаях нарушается транспорт и ресинтез триглицеридов из жирных кислот в кишечном эпителии. При дефиците витаминов А и В имеет место нарушение образования ферментов, участвующих в ресинтезе триглицеридов в эпителии кишечника. При отравлении флоридзином и монойодацетатом блокируются процессы фосфорилирования и использование АТФ для ресинтеза триглицеридов в кишечнике. Нарушение расщепления обнаруживается и при избыточном содержании кальция и магния, ибо они образуют с жирными кислотами нерастворимые в воде соединения.

Расстройства гидролиза жиров способствуют формированию стеатореи, т.е. выделению с калом большого количества жира. В норме взрослый человек, потребляя 60-120 г жира, выделяет с калом не более 7 г за стуки. При нарушении расщепления количество жира в кале возрастает.

При нарушении расщепления жира жирорастворимые витамины А, Д, Е, К поступают в организм в меньшем количестве, что и способствует их дефициту. Отсюда, возможно нарушение образования протромбина в печени при недостатке витамина К и остеопороз при дефиците витамина Д.

Нарушения расщепления и всасывания триглицеридов способствуют снижению их в крови и, что особенно важно, дефициту ненасыщенных жирных кислот, которые в организме не синтезиру-

238

ются. Нарушения расщепления и всасывания жира представлены в таблице 12.10.

Гиперлипопротеинемии. Повышенный уровень липидов в крови является важным фактором в появлении и развитии дегенеративных изменений сосудов, особенно сердца. Гиперлипопротеинемии способствуют нарушения в поступлении, образовании, транспорте и расщеплении липопротеинов. Это сопровождается увеличением в крови триглицеридов и холестерина.

Уровень липидов крови в норме зависит от возраста, пола, характера питания. У взрослых о гиперлипопротеинемии свидетельствует увеличениея холестерина свыше 300 мг % (7,8 ммоль/л), или триглицеридов более 250 мг % (Г.Галлер с соавт.).

Сочетание избыточного приема жиров и холестерина со снижением образования и активности липопротеиновой липазы крови

239

служат причиной гиперлипопротеинемии. Нарушение расщепления липидов крови обусловлено дефицитом гепарина, стимулирующего образование эндотелиальными клетками сосудов липопротеиновои липазы, а также при атеросклеротических изменениях сосудов, когда образование ее снижено.

Нередко гиперхолестеринемия наблюдается при ряде заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром, уремия, холестаз, алкоголизм, гипотиреоз, гипофизарная недостаточность). Это обусловлено понижением активности липопротеиновои липазы, мобилизацией жира из жировых депо, нарушением транспортной функции альбуминов.

Гиперлипопротеинемия сопровождается образованием атероматозных бляшек сосудов, повышением свертывания крови и образованием тромбов, способствует формированию гипертензии.

Нарушения межуточного обмена жиров

Нарушения межуточного обмена жиров включают: увеличение синтеза жира в жировых депо, торможение и усиление мобилизации жира из жировых депо, нарушения мобилизации жира из печени, а также расстройства превращения жирных кислот.

Этиология и патогенез общего ожирения. Общее ожирение обусловлено усилением синтеза и торможением мобилизации жира из жировых депо. Во многом этому способствует снижение энергозатрат в условиях гиподинамии.

Синтез жира в жировых депо резко увеличивается при избыточном поступлении в организм жира и углеводов, чему способствует повышение аппетита и переедание. Показано, что в жировой ткани повышен липогенез, если пища принимается большими дозами. Лица с ожирением днем едят редко и мало, но зато вечером очень много, что получило название «синдрома ночного питания». Синтез жира требует достаточно большого количества инсулина, который тормозит активность липазы жировых клеток и жиромобилизующие эффекты контринсулярных гормонов.

В опытах на крысах отмечено повышение аппетита при разрушении вентро-медиальных ядер гипоталамуса. Вероятно, ана-

240