Учебник (Овсянников) - общая патофизиология Ч1

ревматоидный артрит, рассеянный склероз, имеет место дефицит Т- супрессоров. Наконец, в основе аутоиммунных процессов лежат нарушения нормальных процессов распознавания. Лимфоциты имеют рецепторы, которые обеспечивают распознавание «своих» антигенов. Блокада этих рецепторов с помощью анти-рецепторных антител ведет к отмене толерантности к собственным компонентам тела и появлению агрессивного клона иммунокомпетентных клеток, например, инсулинорезистентная форма сахарного диабета объясняется накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, в норме взаимодействующих с инсулином.

Общие принципы диагностики сенсибилизации

Диагностика наличия повышенной чувствительности необходима для предупреждения развития аллергических реакций. С этой целью проводится ряд проб с введением предполагаемого аллергена (внутрикожно, конъюнктивально, интраназально, в дыхательные пути). Однако отмечены случаи шоковых реакций в ответ на скарификацию или даже внутрикожную пробу. Кроме того, подобные пробы не всегда позволяют выяснить повышенную чувствительность, ибо даже отрицательные внутрикожные пробы перед применением, например, антибиотиков и других лекарственных веществ не исключают возможности развития анафилактического шока и гибели больного (В.А. Фрадкин).

Учитывая небезопасность диагностических проб, разработан ряд экспресс-методов диагностики сенсибилизации. Это - показатель повреждения нейтрофилов по Фрадкину, реакция агломерации лейкоцитов и непрямой дегрануляции базофилов по Шелли, реакции бласт-трансформации лейкоцитов, дегрануляции тучных клеток и др. Однако совершенно справедливо замечание В.А. Фрадкина, что вышеназванные методы диагностики сенсибилизации требуют достаточно много времени для получения результатов, в то время как назначение и введение лекарственных средств, по отношению к которым возможна гиперчувствительность, требуется проводить экстренно. Поэтому в настоящее время проводятся изыскания более про-

151

стых и надежных методов диагностики сенсибилизации, позволяющих применять их в любом медицинском учреждении.

Общие принципы гипосенсибилизации

Все воздействия, которые направлены на уменьшение выраженности сенсибилизации, получили название гипосенсибилизации. Само собой разумеется, что мероприятия, которые будут направлены на уменьшение интенсивности сенсибилизации, приведут к ослаблению аллергических реакций.

При наличии сенсибилизации задача врача заключается в определении аллергена, который вызвал сенсибилизацию, а когда точно установлен аллерген, необходимо исключить контакт человека с этим аллергеном и внешней средой, способствующей развитию аллергической реакции. Так, например, если точно установлено, что аллергеном являются лекарственные, пищевые вещества, шерсть домашних животных и др., больному следует исключить поступление этих веществ в организм. Если сенсибилизацию вызвал аллерген, связанный с производством, для прекращения контакта с аллергеном больному рекомендуют сменить профессию. Однако, поскольку не всегда возможно исключить контакт больного с аллергеном, следует провести специфическую, а также неспецифическую гипосенсибилизацию.

Специфическая гипосенсибилизация (иммунотерапия) производится (круглогодичная, предсезонная, сезонная) веществами, к которым обнаружена повышенная чувствительность. Таким образом, специфическая гипосенсибилизация представляет собой процесс снижения чувствительности больного при введении ему в возрастающих дозах аллергена.

Выделяют следующие принципы специфической гипосенсиби-

лизации:

1.Гипосенсибилизация, основанная на истощении аллергических антител.

2.Гипосенсибилизация, основанная на выработке блокирующих антител.

152

Принцип первого метода заключается в повторном введении (5-6 раз) постепенно возрастающих доз специфического аллергена.

Полагают, что вводимый аллерген постепенно насыщает имеющиеся антитела, а так как этот процесс осуществляется постепенно, дробными дозами аллергена, то аллергическая реакция не достигает значительной степени и не проявляется клинически. Этот метод получил название «микрошок» - метода. Введение в последующем большой дозы аллергена (например, противостолбнячной сыворотки) вследствие истощения антител не дает развития аллергический реакции.

Специфическая гипосенсибилизация, вызванная подобным путем, длится в течение 2-3 суток, редко до 2-3 недель, затем сенсибилизация восстанавливается и становится даже более выраженной.

Специфическая гипосенсибилизация, основанная на втором методе, проводится длительно, обычно внутрикожным или подкожным введением нарастающих доз аллергена, сенсибилизация к которому доказана. Аллерген сначала вводят в пороговой дозе, которая вызывает кожную аллергическую реакцию, а затем доза постепенно увеличивается. Гипосенсибилизация проводится на протяжении многих дней и месяцев. Считают, что при длительном введении аллергена вырабатываются блокирующие антитела (IgG1, IgG4), которые способны связывать проникший в организм специфический аллерген, не допуская его соединения с цитофильными антителами, фиксированными на клетках. Таким образом, блокирующие антитела являются своего рода «перехватчиками» аллергена и препятствуют его соединению с IgE, фиксированными на клетках.

При иммунотерапии снижается уровень аллергенспецифических IgE антител, повышается активность супрессорных клеток, увеличивается количество клеток, продуцирующих ИЛ-12 (он усиливает продукцию γ-интерферона, образование Т-хелперов 1го типа, ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов), снижается функция Т- лимфоцитов-хелперов 2го типа (по продукции ИЛ-4, ИЛ-5, т.е. антивоспалительных цитокинов).

153

По данным отечественных и зарубежных авторов, специфическая гипосенсибилизация эффективна у 80-90 % больных с моносенсибилизацией (повышение чувствительности к одному аллергену), если она обусловлена активацией В-системы иммунитета. При полисенсибилизации несколькими аллергенами, вызывающими активацию В-системы иммунитета, эффективность специфической гипосенсибилизации равняется 55-65 %. Если сенсибилизация обусловлена активацией Т- системы иммунитета, специфическая гипосенсибилизация менее эффективна.

Неспецифическая гипосенсибилизация достигается введением гормональных (кортикотропин, глюкокортикоиды), спазмолитиков и противогистаминных препаратов. Последние блокируют рецепторы Г1 на клетках гладкой мускулатуры и кровеносных сосудов, а также образование гистамина (эпинефрин, изопротеринол, простагландины). Такая симптоматическая неспецифическая терапия дает временный эффект и не предупреждает рецидива аллергического заболевания.

Неспецифические реакции гиперчувствительности

Нередко могут возникать реакции, по своим проявлениям сходные с аллергическими. Однако в их основе не лежат иммунологические механизмы, т.е. они не связаны с предварительной стимуляцией гуморальной и клеточной формы иммунитета. Классическими реакциями являются анафилактоидный шок, феномен Шварцмана, отек Квинке.

Еще Г. Селье показал, что при введении яичного белка интактной крысе через несколько минут наблюдается выраженный отек мордочки и лапок животного. Подобные реакции, вероятно, имеют место и у человека на введение лекарственных веществ. Полагают, что эти вещества способны связываться с рецепторами тучных клеток и базофилов, вызывая их дегрануляцию и быстрое образование таких веществ, как гистамин, фактор, активирующий тромбоциты, тромбоксаны, лейкотриены, простагландины, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, триптаза, β-глюкозаминидаза. То есть образуются те же медиаторы, что и при иммунологическом конфлик-

154

те, и в случаях, когда триггерами тучных клеток выступают компоненты комплемента С3а, С5а, или IgE.

Учитывая сходность клинических проявлений, но различие механизма формирования (отсутствие иммунологического конфликта), такие реакции были названы анафилактоидными.

Американский ученый Шварцман описал местный и общий экспериментальные феномены, получившие его имя.

Местный феномен Шварцмана характеризуется геморрагическинекротической реакцией и воспроизводится следующим образом: первично внутрикожно вводится эндотоксин, через сутки он вводится внутривенно. На месте первичного введения (в коже или другом органе) возникает воспаление с геморрагическими проявлениями.

При генерализованном феномене Шварцмана и первая инъекция эндотоксина, и вторая (через 24 часа после первой) вводятся внутривенно. На вскрытии животных обнаруживаются множественные геморрагии в легких, печени, почках, кишечнике и других органах. Аналогичные изменения наблюдаются у человека при сифилисе, сепсисе.

При феномене Шварцмана имеет место активация многих белков плазмы крови, что проявляется в виде активации системы комплемента, системы кининообразования и фибринолиза. Причем запуск комплементарной системы осуществляется альтернативным путем. Именно сложная активация этих систем местно или системно сопровождается образованием большого количества биологически активных веществ, и это объясняет геморрагически-некротические местные проявления и формирование тромбогеморрагического синдрома при генерализованном феномене Шварцмана. При отеке Квинке имеет место спонтанная активация комплемента, начиная с С1, из-за снижения активности его ингибитора (эстеразы).

Таким образом, система защиты против веществ с чужеродной генетической информацией носит сложный и многоступенчатый характер. Если чужеродный антиген может быть инактивирован за счет образования антител (реакции агглютинации, преципитации), то есть обычно, вероятно, достаточно стимуляции гуморальной формы им-

155

мунитета, основу которой составляет кооперация клеток. Если антиген нерастворим, и макрофагальная система не в состоянии разрушить его, а гуморальный иммунитет также несостоятелен, то включается более мощная система защиты - клеточная - в виде появления сенсибилизированных Т-лимфоцитов и, нередко, гранулематозной реакцией с появлением эпителиоидных, гигантских и других клеток, способных резорбировать такой антиген или изолировать его за счет формирования гранулемы.

ГЛАВА 8. НАРУШЕНИЕ ПИТАНИЯ. ПРИЧИНЫ, МЕХАНИЗМЫ, ПОСЛЕДСТВИЯ

Поступление пищевых веществ в организм является необходимым условием жизнедеятельности организма. При этом из внешней среды поступают углеводы, белки, жиры, витамины, соли и вода. В организме могут синтезироваться некоторые из вышеуказанных соединений, однако экзогенное поступление ряда веществ является обязательным, ибо при их дефиците могут возникать изменения, несовместимые с жизнью. Это касается так называемых незаменимых аминокислот (изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин), ненасыщенных жирных кислот, особенно линоленовой, арахидоновой, линолевой, витаминов, солей и воды.

Нарушение питания проявляется в случае:

1.Дефицита питательных веществ (голодание).

2.Избытка питательных веществ (ожирение).

Причины и механизмы ожирения даны в разделе «Нарушение липидного обмена». При избытке витаминов также возникают сложные расстройства в организме.

Голодание Голодание представляет такое состояние организма, при котором

нарушено поступление пищевых веществ из-за их дефицита или нарушения процессов расщепления и всасывания.

Голодание может быть:

156

1.Полным (когда в организм не поступают все необходимые для жизнедеятельности вещества).

2.Частичным (когда имеет место дефицит отдельных питательных веществ, воды, витаминов или солей).

В зависимости от происхождения голодание классифицируется на экзогенное и эндогенное.

Экзогенное голодание связано с недостаточным поступлением питательных веществ в организм человека. Эндогенное наиболее часто связано с затруднением поступления питательных веществ в же- лудочно-кишечный тракт вследствие наличия опухолей, рубцовых изменений органов желудочно-кишечного тракта или нарушением всасывания, в частности, при нарушениях со стороны эндокринных желез, воспалении, язвенной болезни, поражении печени или желчного пузыря, резекции кишечника. Эндогенное голодание может быть связано также с несоответствием между поступлением пищевых веществ и их потреблением (при лихорадке, гиперфункции щитовидной железы, беременности).

Патогенез полного голодания

Как видно на рис. 8.1, дефицит пищевых веществ любого происхождения ведет к дефициту белков, жиров и углеводов, и, поскольку организм является саморегулирующей системой, это является сигналом для мобилизации эндогенных запасов в виде гликогена (в печени и мышцах), жиров (в жировых депо), белков (в органах и тканях). Их мобилизация происходит под влиянием эффектов контринсулярных гормонов (катехоламинов, глюкокортикоидов, тироксина, глюкагона, соматотропина), активация которых вызвана прежде всего дефицитом основного энергетического субстрата - глюкозы. Первоначально стимулируется в печени распад гликогена. Однако резерв глюкозы здесь небольшой и его хватает только на сутки. Поэтому под действием контринсулярных гормонов активируется липаза жировых депо и в кровь поступают жирные кислоты и глицерин, которые и служат основным энергетическим субстратом.

157

Рис. 8.1. Общий патогенез голодания

Под влиянием глюкокортикоидов и тироксина активируются тканевые катепсины, и во всех органах (кроме печени) стимулируется распад видоспецифических белков до аминокислот, которые частично идут на образование глюкозы, ресинтез белков, а также частично теряются с мочой (отрицательный азотистый баланс). В моче увеличивается количество выводимых аминокислот, наблюдается жировая инфильтрация печени и избыточное образование кетоновых тел. Поэтому на определенном этапе голодания формируется ацидоз.

Вследствие вышеуказанных изменений происходит атрофия клеток и органов, снижается масса тела, вплоть до крайней степени в виде кахексии, формируется вторичный иммунодефицит, анемия, мышечная слабость. В результате уменьшения количества белков в плазме крови и, как следствие, понижения онкотического давления развиваются «голодные» отеки.

158

Общим конечным клиническим проявлением общего голодания является кахексия. Масса тела при этом уменьшается на 50, а иногда и 60 % от исходной. Предельный срок полного голодания человека равен 60-70 дням. Однако дети, пожилые и больные люди при полном голодании погибают значительно раньше. Например, у новорожденных по сравнению с детьми старшего возраста потеря массы тела идет в три раза быстрее. Женщины легче переносят голодание, нежели мужчины. Чем больше запасы жира, тем дольше переносится голодание. Кахексия была чрезвычайно распространена в период второй мировой войны, во время немецкой блокады Ленинграда и в концентрационных фашистских лагерях.

Частичное голодание

Частичное голодание связано с дефицитом отдельных веществ, необходимых для осуществления обменных процессов. Наиболее важен дефицит белка.

Недостаток белков. Недостаточное поступление белков в организм сочетается нередко с избыточным потреблением углеводов, что у детей проявляется в виде заболевания, получившего название Квашиоркор. Проявлением его является задержка роста, отеки, нарушения психики, раздражительность, увеличение печени и ее жировая дистрофия, атрофия скелетных мышц и органов желудочнокишечного тракта. Если дети при Квашиоркоре выживают, позже у них часто возникает склонность к циррозу и раку печени, повышена чувствительность к инфекции.

Водное голодание. В ходе метаболизма 100 г белков, 100 г жиров и 100 г углеводов образуется около 300 мл эндогенной воды, каждый день человек потребляет в виде питья 1,2 л и 1 л с пищей.

В связи с тем, что каждый день человек теряет 1,5-2,5 л воды с мочой, с потом, с выдыхаемым воздухом, требуется ежедневное поступление воды извне.

При полном прекращении поступления воды в организм или избыточной ее потере (диарея) возникают сложные водно-элек- тролитные расстройства, важным результатом которых будет гемоконцентрация, снижение объема циркулирующей крови и системного

159

артериального давления. Гибель человека при полном водном голодании наступает через 7-10 дней.

Дефицит витаминов

Витамины являются катализаторами многих биохимических реакций. Потребляются они в минимальных количествах и, как правило, поступают в организм извне. Механизм действия витаминов заключается в активации ферментов или их образовании, ибо некоторые витамины являются составной частью ферментов. Отсюда расстройства метаболизма связаны с блокадой биохимических реакций из-за дефицита ферментов и нарушения их активности.

В зависимости от растворимости в различных средах витамины подразделяют на жиро- и водорастворимые. К жирорастворимым витаминам относятся витамины А, Д, Е, К, и их всасывание может быть нарушено при расстройствах расщепления и всасывания жиров, что наблюдается при поражении печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, при диарее, особенно если указанные расстройства продолжаются в течение длительного времени.

Витамин А. Содержится в большом количестве в рыбьем жире, получаемом из печени, а также в растительных продуктах, называемых каротиноидами, которые распадаются на две молекулы витамина А в кишечнике или печени. Витамин А депонируется в печени. Он необходим для регуляции структуры и функции клеток, особенно эпителиальных, роста и развития скелета, образования фоточувствительного пигмента сетчатки глаза. Поэтому при дефиците витамина А наблюдаются расстройства функции эпидермиса в коньюнктиве глаза (ксероофтальмия), расстройства образования фоточувствительного пигмента в сетчатке глаза (ночная слепота), развитие фолликулярного гиперкератоза в коже и камней в почках (общая ксеродермия).

Кроме этого, у детей задерживается рост организма. У лиц всех возрастов наблюдаются явления истощения. Отмечена склонность к развитию опухолей при дефиците витамина А. В случае избыточного приема витамина А наблюдаются анорексия, зуд, повышенная возбудимость, увеличение печени и болезненность в области длинных костей, склонность к переломам костей вследствие активации остеокла-

160