Учебник (Овсянников) - общая патофизиология Ч1

ви, образованию кининов. С другой стороны, при взаимодействии аллергенов с антителами на мембранах клеток отмечается возбуждение, повышение их проницаемости для кальция; последний, поступая в клетку, связывается с АТФ, что ведет к уменьшению биоэнергетики клетки, стимулирует процесс дегрануляции, особенно тучных клеток и базофилов, в результате чего в кровеносное русло поступают гистамин, серотонин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии и др. Арахидоновая кислота подвергается превращению по циклооксигеназному и липооксигеназному пути. В первом случае образуются простагландины Е, Д и тромбоксан А2, а при активации липооксигеназного пути - лейкотриены. Образовавшиеся медиаторы немедленной аллергии в свою очередь вызывают ряд патофизиологических эффектов (рис. 7.2).

8.Гиперсекреция слизи

9.Инактивация гистамина, простагландинов, лейкотриенов.

Рис. 7.2. Общий патогенез аллергических реакций немедленного типа

141

Кроме медиаторов, выделяемых из тучных клеток, эозинофилы и нейтрофилы, накапливающиеся в участке иммунологического конфликта, в свою очередь секретируют катионные белки, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены, гистаминазу.

Медиаторы немедленной аллергии

Гистамин. Выделяется при дегрануляции тучных клеток, базофилов, в меньшей степени окончаниями чувствительных волокон, нервными, мышечными и другими клетками. Образование гастамина обнаружено уже через 30 секунд после взаимодействия аллергена с антителами, и к 1,5 минуты содержание его достигает максимума. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно капилляров и венул. В желудке имеются рецепторы Г2, при взаимодействии с которыми гистамин вызывает усиление секреции, а в гладкой мускулатуре кишечника и матки обнаружены рецепторы Г1, при взаимодействии с которыми гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры. Кроме того, гистамин обладает хемотаксическим действием и привлекает к участку аллергической реакции эозинофилы, что объясняется, вероятно, наличием в гранулах эозинофилов гистаминазы, вызывающей инактивацию гистамина. Вероятно, этим, а также наличием специального медиатора - фактора хемотаксиса эозинофилов - можно объяснить эозинофилию при ряде аллергических реакций немедленного типа.

Серотонин. Образуется при дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов и оказывает преимущественно сосудистый эффект в виде повышения проницаемости. У человека серотонин как медиатор не принимает участия в формировании аллергических реакций немедленного типа. Доказана его роль только у экспериментальных животных (морские свинки, крысы, кролики, собаки).

Лейкотриены В4, Д4 образуются из фосфолипидов мембран тучных клеток и ПМЯ-лейкоцитов. Вызывает медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры, бронхов, кишечника, матки. Эффект от этого медиатора не снимается антигистаминными препаратами и протеолитическими ферментами. При взаимодействии с аллер-

142

гическими антителами аллергена гистамин выделяется через 1-2 мин, а лейкотриены - через 16-32 мин.

Брадикинин. Является полипептидом, образующимся в результате сложных превращений белков крови. Он резче повышает проницаемость сосудов, нежели гистамин, расширяет капилляры, артериолы, вызывает боль, снижение артериального давления, увеличивает экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, усиливает сокращение гладкой мускулатуры. Последний эффект формируется медленнее, чем при действии гистамина и ацетилхолина.

Ацетилхолин. Образуется в синапсах холинэргических нервов, и в результате понижения активности холинэстеразы содержание его в крови при немедленном типе аллергии возрастает. Ацетилхолин вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры. Полагают также, что аллерген, воздействуя на ткани сенсибилизированного организма, вызывает переход связанного ацетилхолина в свободный.

Простагландины. Впервые получены из мужских половых желез. Они являются производными арахидоновой кислоты. Известно около 20 различных простагландинов. Простагландины E1 и Е2 тормозят освобождение МРСА, способствуя этим расслаблению гладкомышечных органов, и усиливают образование в тучных клетках цАМФ, что улучшает энергообеспечение клетки и тормозит дегрануляцию и, таким образом, освобождение медиаторов немедленной аллергии. Простагландин Е2 стимулирует освобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов и других медиаторов. Важным является влияние их на гладкую мускулатуру бронхов. Показаны констрикторные влияния простагландина Е2 и дилятаторный эффект Е1. Такой же эффект они оказывают и на сосуды.

Еще одним из возможных медиаторов аллергических реакций является пептид Р, или вещество Эйлера. Пептид Р расширяет периферические сосуды, оказывая гипотензивный эффект, вызывает сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Последний эффект не снимается антигистаминными препаратами, атропином и адренолитическими веществами. Таким образом, анализируя

143

биологическую активность медиаторов немедленной аллергии, необходимо отметить их выраженный сосудистый эффект (расширение сосудов, повышение их проницаемости), сокращение гладкой мускулатуры и хемотаксическое действие для эозинофилов, боль. Основные медиаторы немедленной аллергии представлены в таблице

7.3.

Медиаторы замедленной аллергии

Взаимодействие аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами сопровождается образованием медиаторов замедленной аллергии,

144

которые получили название лимфокинов. Они обладают способностью вызывать выраженные биологические эффекты (цитотоксические), что приводит к формированию патофизиологической стадии замедленной аллергии. Выделено более 12 лимфокинов, но более или менее изучены лишь некоторые из них (табл. 7.4).

Фактор переноса. Он представляет собой термостабильный низкомолекулярный полипептид, который обнаруживается спустя 15— 30 мин после контакта аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами, иммунологически специфичен и обеспечивает пассивный перенос гиперчувствительности замедленного типа.

Фактор хемотаксиса. Способствует миграции фагоцитов, преимущественно макрофагов в участок гиперчувствительности замедленного типа.

Фактор, угнетающий миграцию макрофагов. Способствует накоплению макрофагов в участке повреждения, усиливая их активность и фагоцитоз. Это гликопротеид с массой 60 000 для лимфоцитов человека.

Митогенный фактор. Стимулирует поглощение тимидина в ДНК и уридина в РНК лимфоцитов, вызывая, таким образом, их бласттрансформацию.

Лимфотоксин. У человека имеет молекулярную массу 80 000. Вероятно, этот полипептид обладает цитотоксическим действием, вызывая разрушение клеток-мишеней, содержащих антиген и торможение регенерации этих клеток.

Фактор кожной реактивности. Усиливает проницаемость со-

судов, расширение их, что проявляется покраснением и уплотнением участка гиперчувствительности замедленного типа. Фактор кожной реактивности является альбумином, вероятно, в комплексе с жирными кислотами.

Все эти медиаторы обладают цитотоксическим действием, вызывают альтерацию клеток, а также стимулируют миграцию из крови лимфоцитов, макрофагов. Вот почему гиперчувствительность замедленного типа характеризуется мононуклеарной инфильтрацией.

Патофизиологическая стадия аллергии

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой комплекс функциональных, биохимических и структурных изменений на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях, возникающих на основе иммунологических сдвигов и выделения медиаторов аллергии при взаимодействии аллергенов с материальным субстратом сенсибилизации.

В данной стадии, для любых аллергических процессов немедленного типа, особенно анафилактического шока, наиболее характерны нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, эндокринной, нервной систем, системы кровообращения, обмена веществ. Системные сдвиги являются следствием выделения медиаторов, вызывающих расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости, расширение капилляров, нарушение реологических свойств крови), спазм гладкой мускулатуры бронхов и других гладкомышечных органов (кишечника, матки и др.), повыше-

146

ние секреции глюкокортикоидов и катехоламинов, изменения процессов возбуждения и торможения на различных уровнях нервной системы, приводящие к расстройствам центральной регуляции жизненно важных функций.

Местные проявления при аллергических реакциях характеризуются альтерацией клеток, развитием отека, воспалительными явлениями, цитотоксическим и цитолитическим эффектом.

В зависимости от преобладания общих или локальных проявлений аллергические реакции подразделяют на системные и местные. К системным реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, сывороточную болезнь, крапивницу; к местным - феномен Артюса - Сахарова, феномен Овери, полинозы, бронхоспазм.

Для стадии патофизиологических изменений при аллергии замедленного типа характерно развитие воспалительной реакции в пораженных органах с наличием мононуклеарной инфильтрации, состоящей из лимфоцитов, моноцитов, макрофагов. Инфильтрирующие клетки имеют в основном гематогенное происхождение. Альтерация и лизис клеток и тканей в очаге воспаления во многом определяются эффектами медиаторов клеточного иммунитета, в частности, цитотоксическим действием сенсибилизированных лимфоцитов.

К числу местных аллергических реакций замедленного типа относят туберкулиновые, контактный дерматит, большинство органоспецифических аутоиммунных процессов, отторжение трансплантата; к системным заболеваниям принадлежат коллагенозы.

Механизмы аутоаллергии

Иммунологическая толерантность означает распознавание антигенов собственного организма (аутоантигенов) и, как следствие этого, отсутствие реакции иммунитета.

При отмене толерантности, вызываемых действием на организм разнообразных повреждающих факторов, возникают аутоиммунные заболевания, в патогенезе которых играют важную роль гуморальный или клеточный иммунитет (антитела или Т-лимфоциты). Полагают, что иммунная система может сформировать иммунный ответ против любого аутоантигена.

147

Выделяют две основные группы аутоиммунных процессов: органоспецифические (миастения, тиреоидит Хашимото, тиреотоксикоз с диффузным зобом) и системные (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)

Среди множества представлений патогенеза аутоаллергии можно выделить две основные группы гипотез, в основе которых лежат различные механизмы:

1 - нормальная иммунная система закономерно реагирует на измененные (модифицированные) под влиянием различных воздействий (химических, физических, инфекционных и др.) антигены собственных тканей (вторичные эндоаллергены);

2 - дефектная иммунная система реагирует против нормальных тканевых антигенов.

В случае реализации аутоаллергии в соответствии с первым механизмом причинно-следственная цепь выглядит следующим образом: возникновение модифицированного тканевого антигена → нормальный иммунологический ответ в виде выработки антител или сенсибилизированных лимфоцитов → их деструктивное действие на клетки и ткани. В последние годы это представление вызвало ряд возражений и критических замечаний (Р.В. Петров). Прежде всего, в соответствии с точкой зрения Р.В. Петрова (см. выше), модифицированные тканевые антигены следует относить не к эндоаллергенам, а к особой разновидности экзоаллергенов, следовательно, развивающийся на этой основе процесс не является аутоиммунным (аутоаллергическим). Более того, взаимодействие антител и сенсибилизированных лимфоцитов с модифицированным антигеном можно рассматривать как защитную реакцию, так как оно должно повлечь за собой разрушение такого антигена, его удаление из организма и быстрое самоизлечение, что не характерно для аутоиммунных заболеваний, которые носят самоподдерживающий хронический характер. Помимо этого, отсутствует интерпретация предполагаемого в соответствии с данной теорией факта повреждения антителами нормальных тканей, поскольку антитела вырабатываются против модифицированных антигенов и в силу своей специфичности

148

не могут взаимодействовать с нормальными антигенами. Все последующие концепции аутоаллергии исходят из основополагающих представлений о том, что любые аутоиммунные расстройства представляют собой болезни иммунной системы организма, откуда вытекает практически важный вывод о том, что для эффективной борьбы с ними необходима, в первую очередь, коррекция иммунологических механизмов, а не пораженных тканей. В частности, Ф. Бернет предложил гипотезу, согласно которой в основе аутоиммунных реакций лежит первичное нарушение системы иммунитета и иммунологических механизмов, приводящее к появлению запрещенного клона клеток, который взаимодействует с нормальными антигенами тканей и органов, вызывая их повреждение. В этом случае патогенез аутоиммунных заболеваний представляется следующим образом: нарушение генома лимфоцитов → накопление запрещенного клона клеток → иммунная реакция клеток запрещенного клона с появлением аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые взаимодействуют с нормальными антигенами тканей, вызывая их альтерацию. Данная гипотеза привлекает внимание исследователей потому, что объясняет самоподдерживающийся характер аутоиммунных процессов и целесообразность использования иммунодепрессантов. Кроме того, она позволяет заключить, что инфекционные (бактериальные и вирусные) агенты при наличии наследственной предрасположенности к аутоиммунным процессам могут вызвать мутации в Т- и В- лимфоцитах, что ведет к появлению запрещенного клона клеток.

В основе аутоиммунных процессов может лежать отсутствие иммунологической толерантности к ряду антигенов «забарьерных органов». Поэтому при поражении гистогематических барьеров и нарушении физиологической изоляции антигены этих органов могут поступать в кровеносное русло, вызывая активацию В- и Т-системы иммунитета, образование антител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые и повреждают нормальные органы и ткани. Доказательством жизненности такого представления является моделирование аутоиммунных поражений почек, мозга, семенников при введении в организм

149

клеток и экстрактов органов (почек, мозга, сердца) вместе с наполнителем Фреунда.

В некоторых случаях развитие аутоиммунных процессов объясняют наличием перекрестно реагирующих антигенов (например, у стрептококка и сердечной мышцы). Стрептококк включает в иммунопоэз В-клетки, продуцирующие антитела, которые взаимодействуют со стрептококком и одновременно со сходными детерминантами тканевых антигенов.

Ряд гипотез рассматривает аутоиммунные реакции как иммунодефицитные состояния. Так, X. Фьюдедберг считает, что при наличии в организме генов слабого и сильного иммунологического ответа некоторые инфекционные возбудители могут длительно находиться в тканях, приводя к их деструкции, а антигены поврежденных клеток, поступая в кровь, могут вызвать сильную иммунологическую реакцию, что в конечном итоге будет вести к аутоиммунному поражению нормальных тканей.

По мнению Р.В. Петрова, эта гипотеза ставит под сомнение использование в ряде случаев иммунодепрессантов, в том числе гормональных, и обращает внимание на целесообразность разработки стимуляции генов слабого иммунологического ответа. Кроме того, эта гипотеза связывает развитие аутоиммунных процессов с хроническими инфекциями, например, стрептококковой.

Некоторые исследователи объясняют развитие аутоиммунных реакций также иммунодефицитом - недостаточностью супрессорной функции Т-лимфоцитов, что ведет в конечном итоге к активации аутоагрессивного клона клеток, способного вызвать аутоиммунную реакцию с нормальными антигенами тканей. Дефицит супрессоров может быть объяснен врожденным недоразвитием тимуса или действием инфекции, особенно вирусной. В последние годы обнаружено (X. Кантор), что перед развитием острого рассеянного склероза и ревматоидного артрита из крови и тканей исчезают Т-лимфоциты супрессоры.

Клинические наблюдения показывают, что при таких классических аутоиммунных процессах, как системная красная волчанка,

150