Учебник (Овсянников) - общая патофизиология Ч1

Главное назначение иммунной системы заключается в поддержании гомеостаза организма за счет формирования реакций в ответ на попадание в организм чужеродного антигена, в том числе и инфекционного происхождения, уничтожения и элиминации опухолевых клеток в организме (иммунологический надзор с подключением в последующем не только системы комплемента, но и формирования воспаления).

Иммунодефициты. Снижение интенсивности иммунитета может быть первичным (врожденным) или вторичным (приобретенным). Врожденные или наследственно обусловленные иммунодефицитные состояния могут возникать на различных уровнях формирования клеточного или гуморального иммунитета с различными последствиями для организма. При поражении стволовой клетки развитие ребенка невозможно и во внутриутробном периоде завершается выкидышем или гибелью в раннем постнатальном периоде. По данным А. Роит, иммунная система может быть восстановлена пересадкой костного мозга от брата или сестры. К моменту рождения ребенка иммунологическая система не сформирована, также, как и система комплемента, т.е. у ребенка имеются явления первичного иммунодефицита. В.В. Чиркин с соавт. в 2002 году отметили интересное не зависимое от погоды колебание приобретенной иммунологической реактивности и склонность к заболеваниям, которое регистрируется ежегодно примерно за две недели до и после дня рождения и через 6 месяцев после рождения.

Впервые врожденная недостаточность гуморального типа иммунитета описана Бруттоном в 1952 году у мальчика, в крови которого отсутствовали γ-глобулины. Дети с таким дефектом склонны к повторяющимся гнойным инфекциям.

Обнаружена врожденная недостаточность IgA и IgG. Причем у детей выявляется склонность к инфекциям дыхательных путей. Кстати, дефицит IgG отмечен и у недоношенных детей, повышенная склонность к инфекции у которых хорошо известна. Нарушение переключения синтеза IgM на IgG, как первичный иммунодефицит характеризуется длительным синтезом IgM. Считают, что возбудители кишечных

121

инфекций, поэтому не дают длительного иммунитета, т.к. не формируются клетки иммунологической памяти. Нарушения гуморального и клеточного иммунитета выявляются, как правило, сразу после рождения или в первые годы жизни. Недостаточность гуморального иммунитета проявляется рецидивирующими тяжело протекающими инфекционными процессами, вызванными инкапсулированными микроорганизмами, а недостаточность клеточного иммунитета тяжелыми, прежде всего, оппортунистическими инфекциями, вирусными и грибковыми процессами. При обследовании детей с иммунодефицитом обнаруживается снижение массы тела, задержка развития, органомегалия, дерматиты и кандидоз слизистой оболочки рта.

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты наблюдаются:

1.При старении организма (после 60 лет возрастает склонность к инфекционным и опухолевым процессам).

2.При действии неблагоприятных экологических факторов (загрязнение воздуха, пищи) и производственных вредностей.

3.При недостаточном и избыточном питании, дефиците витаминов.

4.При инфицировании вирусом СПИДа.

5.При стрессе (у спортсменов), при шоке, опухолях.

6.Сахарном диабете.

7.При потере больших количеств белка (нефротический синдром, обширные ожоги, энтеропатии).

8.Голодании.

9.При действии ионизирующих излучений и интоксикациях (бензол, толуол).

10.Передозировке лечебных воздействий (γ-облучение, цитостатики, стероиды).

11.При хроническом лимфолейкозе, миеломе, макроглобулинемии Вальдестрема нарушается преимущественно В-система иммунитета.

12.При лимфагрануломатозе, лепре, вирусных инфекциях старадает преимущественно Т-система иммунитета.

122

Вцелом по механизму развития иммунодефициты можно раз-

делить на следующие группы:

1.В результате непосредственного поражения системы иммунитета (СПИД, действие цитостатиков, бензола, ионизирующих облучений, лейкозах).

2.Опосредованном подавлении иммунитета (стресс, сахарный диабет, опухоли).

3.При недостатке, потере белка или нарушении его синтеза (экзо- и эндогенное голодание, нефротический синдром, печеночная недостаточность).

Вклассическом виде приобретенный иммунодефицит развивается при инфицировании вирусом СПИДа, происходящим половым путем или при различных инъекциях жидкостей. 80 % инфицированных СПИДом погибает в первые два года, особенно вследствие пневмонии. Это связано с поражением Т-хелперов. Поэтому вследствие ослабления кооперации имммунокомпетентных клеток нарушается гуморальный иммунитет. При СПИДе человек становится беззащитным, в том числе и к действию условно-патогенных микроорганизмов и цитомегаловируса.

Становится понятным, почему у больных СПИДом снижается количество лимфоцитов, невозможна или становится очень слабой иммунизация любым антигеном.

При действии ионизирующих излучений, ряда химических факторов или лечебных воздействий, типа цитостатиков или стероидов, на первый план выступает подавление иммунитета за счет торможения процессов митоза в тимусе и лимфоидных узлах.

При стрессе, сахарном диабете, вследствие активации системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, увеличении количества глюкокортикоидов, тормозятся процессы митоза в тимусе и лимфоидных узлах. Поэтому на первый план выступает нарушение антителообразования. Именно поэтому и при шоках различного генеза и опухолях отмечается склонность к инфекционным процессам.

При потере больших количеств белка, при голодании возникают нарушения, особенно белкового обмена, также обязательно ак-

123

тивируется система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Превалирует распад эндогенного белка в тканях и торможение митоза в тимусе и лимфоидных узлах, следствием которого и будет формирование приобретенного иммунодефицита.

Иммунологическая толерантность - это способность иммуно-

логической системы распознавать антиген и специфически реагировать на него без внешних патологических проявлений.

Известны следующие формы иммунологической толерантности:

1.Естественная или врожденная (Оуэн, Медауэр).

2.Приобретенная:

высокодозовая (иммунологический паралич). (Фелтон);

низкодозовая (Дрессер);

лекарственно индуцированная.

В 1945 году Оуэн обнаружил у близнецов-телят эритроциты с антигенами другого близнеца, причем нормально функционирующие. В то время, как введение чужеродных эритроцитов заканчивается достаточно быстро их элиминацией. Было сделано предположение, что во внутриутробном периоде чужеродный антиген, контактируя с иммунной системой, в последующем воспринимается как собственный антиген. Действительно, исследованиями Медавара было показано, что введение антигена в преили неонатальном периоде вызывает такое изменение иммунологической реактивности, что в последующем у взрослых введение того же самого антигена не сопровождается его элиминацией. Именно таким образом удалось добиться отсутствия отторжения трансплантанта кожи после предварительного введния этого антигена в пренатальном периоде. Механизмы врожденной иммунологической толерантности неясны. Предложено несколько гипотез: элиминация во внутриутробном периоде клона клеток, способных реагировать специфически, активация Т-супрессоров.

Иммунологический паралич. Иммунологический паралич можно индуцировать у взрослых животных введением и очень высоких и низких доз антигена. Причем белковые антигены более толерантны в растворимом, нежели агрегированном состоянии, поскольку контак-

124

тируют с лимфоцитами без предварительной обработки их макрофагами. При этом было показано, что при высоких дозах Т- лимфоциты неспособны отвечать на антиген, а при низких - Т- и В- клетки. Полагают, что основное значение в иммунологической толерантности принадлежит Т-клеткам. Вероятно, и естественная иммунологическая толерантность связана с постоянным контактом циркулирующих аутоантигенов. Однако при небольшой концентрации антигена и слабой склонности к нему В-клеток активация Т-клеток может также происходить.

Лекарственно индуцированная толерантность воспроизводится введением больших доз глюкокортикоидов или цитостатиков и направлена на угнетение иммунитета.

Гаммапатии. Гаммапатии представляют собой расстройства иммунной системы, наблюдаемые при различных патологических процессах и характризующиеся увеличением гамма-глобулинов в крови. Это обусловлено появлением клона клеток, синтезирующих отдельные группы иммуноглобулинов или иммуноглобулины с измененной структурой или же, наконец, отдельные их цепи (Р.В. Петров).

По происхождению иммуноглобулины классифицируются на моно- и поликлональные. При моноклональных гаммапатиях увеличивается один класс иммуноглобулинов или их цепи. Клинически это проявляется в виде злокачественных новообразований (миелома Вальденстрема, злокачественная лимфома, плазмоцитома). При моноклональных гаммапатиях увеличиваются преимущественно IgG и IgA.

Чаще встречаются поликлональные гаммапатии, при которых наблюдается много участков плазмоклеточного перерождения костного мозга. Обычно увеличение гамма-глобулинов в крови повышает вязкость крови, кровоточивость (из-за связывания с плазменными факторами крови), нарушает микроциркуляцию, усиливает преципитацию ниже 37 °С, протеинурию. Возможны переломы костей и присоединение инфекции.

125

ГЛАВА 7. ФОРМИРОВАНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Учение об аллергии возникло в начале XX века, но ему предшествовало активное накопление знаний. Так, древнегреческие врачи описали гибель человека от укуса пчелы. Загадочная смерть сегодня рассматривается нами как печальный финал анафилактического шока. В средние века Авиценна дал классическое описание заболевания, именуемого сегодня бронхиальной астмой. Джон Босток систематизировал клинические признаки сенной лихорадки, а английский врач Чарльз Блекли в 1873 году установил ее причину, указав на этиологическое значение пыльцы цветов и трав.

Однако до начала XX века аллергические заболевания описывались только эпизодически. С 90-х годов XIX века, когда с целью лечения стали применять лечебные сыворотки, которые назначались неоднократно одному и тому же больному, врачи смогли отметить появление тяжких клинических признаков в виде резкого испуга, побледнения, падения артериального давления. Такое состояние настораживало врачей, ибо создавалось впечатление, что вместо безвредной сыворотки больному введен яд.

Повышение чувствительности морских свинок к лошадиной сыворотке было отмечено в лабораториях, где эти животные использовались для титрования лечебных сывороток. В эксперименте подобные явления впервые целенаправленно исследовались французскими учеными Рише и Портье. С 1902 года они пытались найти меры предохранения против ядовитых веществ. Вот как описывает это сам Рише: «Во время специальной морской экспедиции нами было сделано несколько опытов с ядовитыми щупальцами. Вернувшись в Париж, я хотел продолжить свои изыскания, но не мог этого сделать из-за отсутствия тропических водных животных. Тогда я стал собирать актиний, которых можно добывать в любом количестве. Сначала надлежало определить токсическую дозу экстракта актиний. Я довольно быстро нашел смертельную дозу, однако необходимо было для ее воздействия выждать несколько дней, т.к. яд актиний вызывал смерть собаки лишь через довольно долгий срок - 3, 4-6 дней и 8

126

дней. Естественно, среди собак выжили те, которые не получили полной смертельной дозы; из экономии я сохранил их в лаборатории, чтобы позднее сделать им вторую инъекцию, ибо через 3-4 недели они оказались абсолютно выздоровевшими и ничем не отличались от нормальных собак. И вот случился экстраординарный факт. Весьма слабая доза экстракта убивала этих «выздоровевших собак». Чтобы убедиться в том, что я не ошибаюсь, я вновь проделал решающий опыт, большой сильной собаке привил 1 мл на кг веса глицеринового экстракта яда актиний. Она выжила, и через четыре недели к ней вернулась вся ее красота и сила. Однако спустя четыре недели этой собаке впрыснули 0,1 мл яда на кг веса, она через две минуты свалилась и погибла при резком кишечном кровотечении и параличе нервной системы».

Таким образом, вместо предохранения против действия ядовитых веществ ученые обнаружили повышение чувствительности, отсутствие защиты. Это состояние Рише и Портье назвали анафилаксией, что дословно означает беззащитность (ana - против, filaxis - защита). За это открытие им была присуждена Нобелевская премия.

В 1903 году Артюс, а двумя годами позже русский ученый П.П. Сахаров отметили, что повторные подкожные введения сыворотки крови с интервалами в 6-7 дней дают развитие местного воспаления после 3-6-го введения.

К тому времени относятся исследования И.И. Мечникова и его учеников, которые показали возможность выработки антител у кроликов и морских свинок по отношению к собственным сперматозоидам, эритроцитам и тканям почки.

Австрийский педиатр Пирке, изучая реакции детей при сывороточных и инфекционных заболеваниях, заметил, что переболевшие дети иначе реагируют на сыворотку и инфекционных агентов, чем здоровые: чувствительность их повышается. Это изменение реактивности Пирке в 1906 году предложил назвать аллергией. Таким образом, под аллергией Пирке подразумевал измененную, а точнее, повышенную чувствительность.

127

Общие закономерности формирования аллергических реакций Аллергия - состояние измененной реактивности организма в

виде повышения чувствительности его к повторным воздействиям аллергенов, в основе чего лежат иммунологические механизмы. Аллерген представляет собой вещество антигенной или гаптенной природы, способное сенсибилизировать организм и вызвать аллергию.

В формировании любой аллергической реакции выделяют 3 стадии (А.Д. Адо).

1-я - иммунологическая стадия, основу которой составляют иммунологические сдвиги и взаимодействие аллергена с материальным субстратом сенсибилизации (антителами и Т-лимфоцитами).

2-я - патохимическая стадия возникает в результате повреждения клеток комплексом аллерген - антитело или аллерген - Т- лимфоцит. Сопровождается нарушением активности ферментных систем и образованием медиаторов аллергии.

3-я - патофизиологическая стадия включает нарушения спе-

цифических функций органов и систем под влиянием медиаторов аллергии или в результате прямого воздействия на клетки комплекса аллерген - антитело.

Развитие аллергических реакций невозможно без наличия двух важнейших условий: сенсибилизации организма и повторности воздействия на него аллергена.

Иммунологическая стадия

Иммунологическая стадия аллергических реакций включает развитие сенсибилизации и взаимодействие аллергена с материальным субстратом, обеспечивающим сенсибилизацию (т.е. с антителами и сенсибилизированными Т-лимфоцитами).

Сенсибилизация - это процесс формирования повышенной чувствительности, в основе которого лежат иммунологические механизмы. Вещества, вызывающие сенсибилизацию, как указано выше, получили название аллергенов. Время между проникновением в организм аллергена и возникновением к нему повышенной чувствительности носит название периода сенсибилизации.

128

Различают активную и пассивную сенсибилизацию. Для активной сенсибилизации необходимо внедрение в организм аллергена, при пассивной сенсибилизации переносят в интактный организм материальный субстрат сенсибилизации (антитела или сенсибилизированные лимфоциты), образованный активно в другом организме.

Количество аллергенов в окружающей человека среде необычайно велико, что затрудняет создание рациональной классификации. В настоящее время описано около 20 тысяч аллергенов, и все они подразделяются на экзогенные, попадающие в организм из внешней среды, и эндогенные, возникающие в самом организме - аутоаллергены.

Экзоаллергены разделяют на аллергены неинфекционного и инфекционного происхождения. Среди аллергенов неинфекционного происхождения выделяют бытовые (домашняя пыль, синтетические изделия, клещи рода Dermatophagoides, тараканы, 80% больных бронхиальной астмой страдают повышенной чувствительностью к бытовым аллергенам, косметические средства), эпидермальные (волосы, перхоть, шерсть животных), инсектные аллергены, лекарственные (антибиотики, сульфаниламиды, барбитураты, иодиды, хлорамин и др.) и простые химические вещества.

Очень часто сенсибилизация вызывается пыльцой цветов, трав, деревьев, а также пищевыми продуктами (белками и желтками яиц, рыбой, цитрусовыми, шоколадом, мясом, овощами, орехами, мукой).

Широкое распространение искусственного вскармливания, раннее введение питательных смесей, приготовленных из коровьего молока, ведут к увеличению числа случаев сенсибилизации к пищевым аллергенам. Доказано, что практически любой пищевой продукт может стать аллергеном и вызывать состояние сенсибилизации. Наиболее часто встречается сенсибилизация к коровьему молоку, а по данным Gerord, 7,5 % детей, находившихся на искусственном вскармливании, имеют аллергию к коровьему молоку. По сведениям Т.С. Соколовой, пищевая аллергия выявляется у 40 % детей первых лет жизни с аллергическими заболеваниями. У взрослых 36 % всех больных с аллергией имеют повышенную чувствительность к пищевым

129

веществам. Клинические наблюдения показывают уменьшение пищевой аллергии у детей с возрастом, что объясняется созреванием ферментативных функций желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринных и иммунологических систем организма.

К аллергенам инфекционного происхождения относят бактерии, вирусы, грибки, их споры, гельминты. Уже этот неполный перечень аллергенов свидетельствует об огромном количестве их в окружающей человека среде. В настоящее время описано около 5 тысяч аллергенов. Если аллерген имеет белковую природу, его называют полным аллергеном. Простые химические соединения (гаптены) приобретают аллергенные свойства только после образования комплекса с тканевыми или сывороточными белками.

У детей выявлена определенная последовательность в развитии сенсибилизации к экзогенным аллергенам. Наиболее рано, на 6-7 месяце жизни, выявляется сенсибилизация к пищевым аллергенам. К 2- 3 годам появляется сенсибилизация к домашней пыли и пыльце трав, достигающая высокого уровня к 4-5 годам. Сенсибилизация к пищевым аллергенам в это время несколько уменьшается.

Важное значение в развитии сенсибилизации принадлежит аутоаллергенам. Основоположником учения об аутоаллергии является И.И. Мечников, который разработал концепцию об аутоцитотоксинах по отношению к сперматозоидам и эритроцитам, а его ученик В. Линдеман распространил учение о цитотоксинах на патологию почек. Аутоаллергические реакции, возникающие в результате повреждения различных органов и тканей комплексом аутоантиген + материальный субстрат сенсибилизации, получили название аутоагрессивных или аутоиммунных процессов. Аутоаллергическим реакциям придается большое значение в патогенезе многих заболеваний крови, нервной системы, внутренних органов, соединительной ткани.

Эндоаллергены (аутоаллергены), по классификации А.Д. Адо, подразделяют на естественные (первичные) и приобретенные (вторичные). Естественными эндоаллергенами являются компоненты собственных тканей, относящихся к «забарьерным органам» (мозг, хрусталик глаза, половые железы, щитовидная железа и др.); антигены

130