
Статья - сочетание артериальной гипертензии
.pdf
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| УЧАСТКОВЫЙ ТЕРАПЕВТ №5 | 2017 | 5 |
||||
ИБС (больные, перенесшие ИМ и в |
пы нитратов короткого и длитель- |
для профилактики приступов стено- |
(р=0,0008) уменьшила частоту воз- |
||||||||||||
большинстве имеющие болевую или |
ного действия, а также активатор ка- |
кардии (10–20 мг 2–3 раза в сутки); |
никновения |
основной |
конечной |
||||||||||
безболевую формы ишемии мио- |
лиевых каналов никорандил. |
класс доказательств IIа. В руковод- |
точки (общая летальность и смерть |
||||||||||||
карда), относятся также блокаторы |
Нитраты, являясь донором оксида |
стве Европейского общества кар- |
от сердечно-сосудистых заболева- |
||||||||||||
β-адренорецепторов. При выборе |
азота (NO-группы), и никорандил – |
диологов никорандил также реко- |
ний). В другом исследовании OACIS |
||||||||||||
препарата из этой группы предпоч- |
активатор аоденозинтрифосфатза- |
мендуется для лечения больных с |
(Япония, n=1846, медиана периода |
||||||||||||
тение должно быть отдано наиболее |
висимых калиевых каналов, оказы- |
микрососудистой стенокардией. Ре- |
наблюдения 709 дней) пациентам с |
||||||||||||
изученным |
кардиоселективным |
вают вазодилатирующее, антиише- |
зультаты недавно завершившегося |
острым ИМ, перенесшим экстрен- |
|||||||||||
препаратам длительного действия |
мическое действие. Никорандил, ак- |
многоцентрового плацебо-контро- |
ное чрескожное коронарное вмеша- |
||||||||||||
(метопролола сукцинату, бисопро- |
тивируя калиевые каналы в мито- |
лируемого |
исследования КВАЗАР |
тельство (ЧКВ), никорандил, назна- |
|||||||||||
лолу, атенололу), которые также вы- |
хондриях, обладает также кардио- |
показали значимое повышение ан- |
ченный перорально с момента вы- |
||||||||||||
зывают наименьшее количество по- |
протекторным действием, с кото- |
тиангинальной и антиишемической |
писки, снижал риск возникновения |
||||||||||||
бочных реакций. Выбор индивиду- |
рым, вероятно, и связано его поло- |
эффективности за счет применения |
смерти от любых причин на 50,5% |
||||||||||||
альной дозы β-АБ осуществляется с |
жительное влияние на выживаемость |
Кординика при терапии больных со |
(р=0,0393) вне зависимости от ре- |
||||||||||||
помощью ее переносимости, конт- |
больных, в отличие от нитратов. |
стабильно протекающей ИБС на фо- |
зультата проведенного ЧКВ. Эти дан- |
||||||||||||
роля ЧСС и уровня артериального |
При приеме доноров NO у большо- |
не приема метопролола. |
|
|
ные подтвердили результаты ранее |
||||||||||
давления. |
|
го числа больных формируется толе- |
– Есть ли исследования, пока- |
выполненного исследования IONA. |
|||||||||||
|
|
рантность, и их эффективность резко |
В это проспективное двойное сле- |
||||||||||||
– Николай Алексеевич, а если |
снижается. Вместо нитратов сегодня |
завшие эффективность нико- |
пое плацебо-контролируемое ис- |
||||||||||||
пациенту |
противопоказаны |
доказано наличие пользы от терапии |
рандила? |
|
|
|
|
|
|
|
следование |
были |
включены |
||
β-АБ или же дают недостаточ- |
никорандилом. Никорандил, начиная |
– Доказательства пользы от тера- |
5126 больных со стабильной стено- |
||||||||||||
ный антиангинальный эффект? |
с 1999 г., широко используется в стра- |
пии никорандилом получены в не- |
кардией, из которых большинство |
||||||||||||
– У больных, имеющих противо- |
нах Европы. В 2009 г. никорандил за- |
скольких исследованиях. Так, в мно- |
перенесли ИМ (66%). Никорандил |
||||||||||||
показания для назначения β-АБ, или |
регистрирован в РФ и производится |
гоцентровом |
проспективном на- |
назначался дополнительно к стан- |
|||||||||||
при появлении выраженных побоч- |
под названием Кординик® (компа- |
блюдательном исследовании были |
дартной терапии. В результате про- |
||||||||||||
ных действий альтернативным вы- |
ния ПИК-ФАРМА). |
выбраны данные |
наблюдения |
из |
изошло при сравнении с контроль- |
||||||||||
бором для контроля стенокардии |
В отличие от нитратов данный |
карт 13 812 больных с ангиографи- |
ной группой уменьшение частоты |
||||||||||||
становятся пульсурежающие антаго- |
препарат не вызывает развития то- |
чески подтвержденным атероскле- |
возникновения коронарных собы- |
||||||||||||
нисты Са2+ (верапамил, дилтиазем) с |
лерантности к его влиянию на сер- |
розом коронарных артерий, стено- |
тий (внезапная смерть, смерть от |
||||||||||||
пролонгированным действием. Кро- |
дечно-сосудистую систему, включая |
кардией, перенесших ИМ, а также с |
ИБС, ИМ и госпитализация в связи с |
||||||||||||
ме того, у больных с вазоспастиче- |
контроль ишемии миокарда, повы- |
острым ИМ (21,4% от общего числа). |
болью в груди) на 17% (р=0,014), |
||||||||||||
ской стенокардией они являются |
шение качества жизни и переноси- |
Больные на терапии наблюдались в |
риск развития ОКС был меньше на |
||||||||||||
препаратами 1-го выбора, так как |
мости физической нагрузки, сниже- |
среднем 2,7 года. Терапия больных |
21% (р=0,028). |
|
|
|
|||||||||
β-АБ у таких больных ухудшают |
ние пред- и постнагрузки на левый |
никорандилом |
по |
сравнению |
с |
– Николай Алексеевич, спасибо! |
|||||||||
течение стенокардии. Подобно β-АБ |
желудочек, улучшение эндотелиаль- |
контролем |
|
|
высокодостоверно |
||||||||||
антагонисты |
кальциевых каналов |
ной и эректильной функций, а также |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
были также изучены у больных, пе- |
мозгового кровообращения. Нико- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ренесших ИМ, но в значительно |
рандил способен снижать частоту |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
меньшем количестве исследований. |
развития аритмий, уменьшать тром- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Это было обусловлено тем, что к |
бообразование за счет снижения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
этому времени уже были получены |
агрегации тромбоцитов и влияния |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
данные о пользе терапии β-АБ, а так- |
на систему фибринолиза, стабили- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
же тем, что в это время стали актив- |
зировать коронарную бляшку, спо- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
но изучать пользу от чрескожных |
собствовать уменьшению выражен- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
вмешательств в коронарных арте- |
ности свободнорадикального окис- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
риях. |
|
ления и нормализовать симпатиче- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
У больных с недостаточным анти- |
скую нервную активность в сердце. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ангинальным эффектом от терапии |
В рекомендуемых дозах он не влияет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
β-АБ, пульсурежающим антагони- |
на артериальное давление, ЧСС, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
стом кальция в качестве дополни- |
проводимость и сократимость мио- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
тельной терапии в руководстве Ев- |
карда, липидный обмен и метабо- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ропейского общества кардиологов |
лизм глюкозы и применяется как для |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
рекомендуются препараты из груп- |
купирования (20 мг под язык), так и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Сочетание артериальной гипертензии |
|
|
распада коллагена. В условиях липид- |
||||||||||||
|
|
тают патологический характер, спо- |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ной нагрузки эти процессы приобре- |
||||
и атеросклероза |
|
|
|
|
|
|
|
|
собствуют дисфункции эндотелия, |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
синтеза NO, увеличению продукции |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
что в итоге приводит к нарушению |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
эндотелина-1 и вазоконстрикции. |
||||
В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз являются наиболее важными факторами |
ЛПНП, особенно окисленные ЛПНП, |
||||||||||||||
являются одной из главных причин |
|||||||||||||||
риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что требует адекватного терапевтического вмеша- |
|||||||||||||||
дисфункции эндотелия [10]. Таким |
|||||||||||||||
тельства для первичной и вторичной профилактики [1]. |
|
|
|
|
|
|
|
|
образом, АГ способствует развитию |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
атеросклероза и дополнительному |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
повышению риска ССЗ. |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Сочетание АГ и атеросклероза – |
тензин-альдостероновой системы |
вает содержание свободных радика- |
При сочетании АГ и атеросклероза |
||||||||||||
наиболее распространенная комор- |
(РААС) дополнительно способствует |
лов, что способствует развитию как |
необходимо корригировать оба фак- |
||||||||||||
бидность. Так, результаты эпидемио- |
процессу атерогенеза. Ангиотензин |
АГ, так и атеросклероза [6]. |
|
|
тора риска одновременно, то есть на- |
||||||||||
логического обследования выборки |
II (АТ II), являясь основным эффек- |
Повышенный уровень АД способен |
значать антигипертензивные препа- |
||||||||||||
мужчин в возрасте 20–59 лет, про- |
тором РААС, способствует атероге- |
повреждать эндотелий в результате |
раты и статины [11]. Однако крайне |
||||||||||||
живающих в Москве, показали высо- |
незу через стимуляцию АТ1-рецеп- |
гемодинамического удара и актива- |
важен и выбор антигипертензивного |
||||||||||||
кую распространенность АГ в соче- |
торов. АТ II стимулирует оксидатив- |
ции окислительного |
стресса, что |
препарата, поскольку известно, что |
|||||||||||
тании с дислипидемией. У больных |
ный стресс, потенцирующий вазо- |
приводит к повышению синтеза кол- |
некоторые антигипертензивные пре- |
||||||||||||
АГ (артериальное давление – АД бо- |
констрикторную роль пептидов пу- |
лагена и фибронектина эндотели- |
параты (тиазидные диуретики в боль- |
||||||||||||
лее 160/95 мм рт. ст.) из этой выбор- |
тем увеличения катаболизма оксида |
альными клетками. Регуляция синте- |
ших дозах, неселективные β-блокато- |
||||||||||||
ки в 54,5% случаев имелась дислипи- |
азота (NО), что может способство- |
за оксида азота зависит от сосуди- |
ры) способны негативно влиять на |
||||||||||||
демия, а среди лиц с дислипидемией |
вать атерогенезу путем окисления |
стой релаксации и повышения про- |
липидный обмен [11]. |
|
|||||||||||
у 41% была АГ [2]. Наличие АГ у лиц с |
липопротеидов низкой плотности |
ницаемости |
для |
липопротеидов |
Главной мишенью атеросклероти- |
||||||||||
дислипидемией повышает смерт- |
(ЛПНП). Оксидативный стресс, ча- |
[7, 8]. АГ также способна вызвать ак- |
ческого процесса являются крупные |
||||||||||||
ность от ССЗ в 3 раза, а при сочета- |
стично запущенный АТ II, усиливает |
тивацию |
ферментов |
липидного |
и средние артерии мышечного типа. |
||||||||||
нии с другими факторами риска – |
экспрессию молекул адгезии, хемо- |
окисления [9]. Окисляясь, ЛПНП уча- |
В атерогенез вовлечены все основ- |
||||||||||||
в 5–6 раз [2]. |
|
аттрактантных соединений и цито- |
ствуют в образовании из моноци- |
ные слои сосудистой стенки – инти- |
|||||||||||
Частое сочетание АГ и дислипиде- |
кинов [3, 4]. Дополнительно альдо- |
тов/макрофагов |
пенистых клеток, |
ма, медиа, адвентиция и отделяющие |
|||||||||||
мии объясняется непосредствен- |
стерон увеличивает количество |
формирующих вместе с липидными |
медию от других оболочек внутрен- |
||||||||||||
ным влиянием гиперхолестерине- |
АТ1-рецепторов в сердечно-сосуди- |
включениями ядро атеросклероти- |
няя и наружная эластические мем- |
||||||||||||
мии и дислипопротеинемии на то- |
стой системе и потенцирует эффек- |
ческой бляшки. При этом высвобож- |
браны. Интима |
здорового сосуда |
|||||||||||
нус периферических сосудов и, сле- |
ты РААС. Альдостерон играет нема- |
дается множество активных субстан- |
представляет собой выстилку внут- |
||||||||||||
довательно, уровень АД [2]. Однако |
ловажную роль в развитии гипер- |
ций (туморнекротический фактор, |
ренней поверхности сосуда, состоя- |
||||||||||||
есть ограниченные данные, свиде- |
трофии стенки сосудов и прогрес- |
интерлейкины, факторы роста и др.), |
щую из одного слоя эндотелиаль- |
||||||||||||
тельствующие и о влиянии повы- |
сировании атеросклероза [5]. Гипер- |
участвующих в процессах миграции |
ных клеток [11]. Поверхность здоро- |
||||||||||||
шенного АД на уровни липидов. По- |
активация РААС стимулирует атеро- |
и пролиферации гладкомышечных |
вого эндотелия обладает антитром- |
||||||||||||
вышение активности ренин-ангио- |
генез, вазоконстрикцию и увеличи- |
клеток сосудов, усилении синтеза и |
богенными |
и |
антиадгезивными |
с. 6 Á
6 | УЧАСТКОВЫЙ ТЕРАПЕВТ №5 | 2017 |
свойствами. Этот клеточный слой функционирует как полупроницаемая мембрана, синтезируя и секретируя ряд регуляторных соединений, обеспечивающих нормальное состояние других сосудистых тканей. Медиа – это слой гладкомышечных клеток с экстраклеточным матриксом. Сокращение и расслабление этого слоя изменяют просвет сосуда в ответ на действие различных системных и локальных вазоактивных соединений, регулирующих сосудистый тонус, скорость кровотока и кровяное давление. Основными эффекторами этой функции сосудистой стенки являются некоторые простагландины, эндотелин и оксид азота [12].
ВОЗМОЖНОЕ ГИПОТЕНЗИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ СТАТИНОВ
Предложено несколько механизмов, посредством которых статины могут благотворно влиять на АД. Согласно экспериментальным данным, статины увеличивают продукцию NO эндотелием. Этот эффект сопряжен с усилением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы [14–17] и может быть дополнительно усилен одновременным ингибированием G-протеинов, уменьшением деградации матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) NO-синтазы и как следствие – повышением биодоступности NO. Кроме того, под влиянием статинов снижается уровень циркулирующего в крови мощного вазоконстриктора эндотелина-1. Все описанные эффекты приводят к существенному улучшению функции эндотелия. Это было продемонстрировано в исследованиях с применением ацетилхолинового теста и показателей эндотелийзависимой вазодилатации при различных патологических состояниях, сопровождающихся выраженной эндотели-
альной дисфункцией. Указанные эффекты статинов проявляются достаточно рано после назначения препаратов и не зависят от гиполипидемического действия [18, 19].
Еще один вероятный механизм гипотензивного действия статинов связан с ингибированием синтеза активных форм кислорода, таких как супероксидный анион и гидроксильные радикалы, в экспериментальных моделях сосудов лабораторных животных [20]. Этот эффект также может потенцировать расширение сосудов.
Как было показано, статины способны уменьшать жесткость стенок артерий и системно увеличивать растяжимость сосудов за счет увеличения доли содержания гладкомышечных клеток в стенках крупных артерий и нормализации эндотелиальной функции [21, 22]. Этот механизм теоретически должен в основном влиять на систолическое АД.
Еще одним механизмом снижения АД под влиянием статинов может быть тормозящее влияние статинов на рецептор 1-го типа к АТ II. У пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается чрезмерная экспрессия этого рецептора, а назначение статина как раз блокирует этот процесс и существенно снижает вазоконстрикцию в ответ на пробное введение АТ II [21].
Конечно, гипотензивный эффект статинов, продемонстрированный в некоторых работах, определенно меньше, чем у «общепринятых» гипотензивных препаратов. Тем не менее даже такое небольшое снижение АД может иметь клиническое значение. Вот только два примера «классических» гипотензивных исследований. В ALLHAT снижение на 2 мм рт. ст. в группе хлорталидона относительно лизиноприла сопровождалось 15% сокращением числа ин-
сультов и 19% уменьшением случаев развития застойной сердечной недостаточности. Во второй, не менее известной, работе HOT различие в 4 мм рт. ст. ассоциировалось с 50% уменьшением числа сердечно-сосу- дистых событий у больных сахарным диабетом [23].
В перспективе изучения гипотензивного эффекта статинов исследователям еще предстоит ответить на вопрос о том, насколько это свойство класс-специфично, или оно присуще только отдельным статинам. Учитывая накопленные к настоящему моменту данные, можно предположить, что для больных гипертонией, которым показано назначение статинов (из-за гиперхолестеринемии, сахарного диабета или перенесенного инфаркта миокарда), возможно будет уменьшение количества или дозы собственно гипотензивных средств с учетом дополнительного эффекта статина для достижения целевого уровня АД.
Для того, чтобы с большей уверенностью выяснить степень снижения АД на фоне приема статина и механизмы этого эффекта, необходимо проведение дополнительных специально разработанных для этой задачи исследований у гипертоников и других групп пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
По материалам журнала Consilium Medicum
Литература
1.Павлова О.С. Современные возможности эффективной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. Мед. новости. 2012; 1: 62–68.
2.Артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и атеросклероз. В.В.Кухарчук. В кн.: Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005; 289–99.
3.Klahr S, Morrissey JJ. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int 2000; 57 (Suppl. 75): 7–14.
4.Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. Jn: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001.
5.Delcayre C, Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J Mol Cell Cardiology 2002; 34: 1577–84.
6.Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115–26.
7.O’Donnell VB. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antiox Redox Signal 2003; 5: 195–203.
8.Wolfrum S, Jensen KS, Liao JK. Endothelium-dependent effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 729–36.
9.Kaplan M, Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase. ClinChem Lab Med 1999; 37: 777–87.
10.Campese VM, Bianchi S, Bigazzi R. Association between hyperlipidemia andmicroalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int 1999; 56 (Suppl. 71): S10–3.
11.Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler AB et al. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosisprone regions: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Special report. Circulation 1992; 85: 391– 405. [Medline]
12.Dartsch PC, Bauriedel G, Schinko I et al. Cell constitution and characteristics of human atherosclerotic plaques selectively removed by percutaneous atherectomy. Atherosclerosis 1989; 80: 149–57.
13.Blacker DJ, Flemming KD, Link MJ, Brown RD Jr. The preoperative cerebrovascular consultation: common cerebrovascular questions before general or cardiac surgery. Mayo Clin Proc 2004; 79: 223–9.
14.Kalinowski L, Dobrucki LW, Brovkovych V, Malinski T. Increased nitric oxide bioavailability in endothelial cells contributes to the pleiotropic effect of cerivastatin. Circulation 2002; 105: 933–8
15.Kalinowski L, Dobrucki LW, Malinski T. Cerivastatin potentiates nitric oxide release and eNOS expression through inhibition of isoprenoids synthesis. J Physiol Pharmacol 2002; 53: 585–95.
16.Morikawa S, Takabe W, Mataki C et al. The effect of statins on mRNA levels of genes related to inflammation, coagulation and vascular constriction in HUVEC. Human umbilical vein endothelial cells. J Atheroscler Thromb 2002; 9: 177–83.
17.Laufs U, Gertz K, Dirnagl U et al. Rosuvastatin, a new-CoA reductase inhibitor, upregulates endothelial nitric oxide synthase and protects from ischaemic stroke in mice. Brain Res 2002; 942: 23–30.
18.Dahlof B, Poulter N, Sever PS. Do statins lower blood pressure? Evidence from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) (abstract). Circulation 2004; 110: 402.
19.John S, Schneider MP, Delles C et al. Lipid-independent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patients. Am Heart J 2005; 149: 473.
20.Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S et al. Anti-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterolfed rabbits. Atherosclerosis 2001; 154: 87–96.
21.Shige H, Dart A, Nestel P. Simvastatin improves arterial compliance in the lower limb but not in the aorta. Atherosclerosis 2001; 155: 245–50.
22.Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP et al. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1020–5.
23.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.