4 Физиологические системы компенсации нарушения кислотно-основного состояния – роль легких, почек и костной ткани. Механизм их участия.

Дыхательная система. Легочная вентиляция обеспечивает удаление угольной кислоты, образованной при функционировании бикарбонатной буферной системы. По скорости реакции на изменение рН – это вторая система после буферных систем. Дополнительная вентиляция легких приводит к удалению СО2, а значит и Н2СО3, и повышает рН крови, что компенсирует закисление межклеточной жидкости и плазмы крови продуктами метаболизма, в первую очередь, органическими кислотами. Первым фактором для регуляции дыхательной системы является концентрация ионов Н+, влияющая на периферические (каротидные тельца) и центральные (продолговатый мозг) рецепторы. Накопление ионов Н+ в крови уже через 1-2 минуты вызывает максимальную (для данной их концентрации) стимуляцию дыхательного центра, повышая его активность до 4-5 раз. И, наоборот, снижение кислотности крови способно понижать активность дыхательного центра в 2-4 раза. Вторым фактором стимуляции дыхательного центра является величина pCO2. Чувствительные хеморецепторы для CO2 находятся в продолговатом мозге, в аортальном и каротидных тельцах. В случае гиперкапнии (увеличение CO2) рецепторы активируются. Третий регулятор вентиляции – сдвиги концентрации O2. На pO2 реагируют, главным образом, периферические рецепторы каротидного синуса и дуги аорты. Они являются значимыми для легочной вентиляции только при сильном снижении рО2 в артериальной крови (60 70% от нормы).

Костная ткань. Это наиболее медленно реагирующая система. Механизм ее участия в повышении рН крови пассивен и состоит в возможности обмениваться с плазмой крови ионами Са2+ и Na+ в обмен на протоны Н+. При снижении рН (закисление) происходит поступление протонов внутрь остеоцитов, а ионов кальция и калия – наружу. Параллельно происходит растворение гидроксиапатитных кальциевых солей костного матрикса и связывание ионов Н+ с НРО42-, который уходит с мочой.

Печень. Существенную, но пассивную роль в регуляции кислотно-основного состояния крови берет на себя печень, в которой происходит метаболизм низкомолекулярных органических кислот (молочная кислота и др). Кроме этого, кислые и щелочные эквиваленты выделяются с желчью.

Почки. Роль почек в регуляции сдвигов КОС заключается в изменении реабсорбции бикарбоната и секреции аммиака и титруемых кислот. Благодаря этим процессам рН мочи постепенно снижается до 4,5-5,2. Развитие почечной реакции на смещение кислотно-основного состояния происходит в течение нескольких часов и даже дней. Специфические нейрогуморальные механизмы регуляции секреции и реабсорбции ионов Н+ отсутствуют. Регуляция концентрации ионов H+ осуществляется опосредованно, через потоки ионов Na+, движущихся по градиенту концентрации, и через перераспределение потоков ионов К+ и Н+, которые выходят из клетки (секретируются) в обмен на ионы Na+. Также для обеспечения электронейтральности внутри- и внеклеточной жидкости при ре абсорбции ионов Na+ усиливается реабсорбция ионов Cl–, однако их не хватает, поэтому возникает необходимость в усилении реабсорбции и дополнительном синтезе ионов HCO3–. Все вышесказанное упрощенно можно проиллюстрировать выражением:

Реабсорбция (Na+)  Секреция (К+ + Н+) + Реабсорбция (Cl– + HCO3–)

В почках активно протекают три процесса, связанных с уборкой кислых эквивалентов:

1. Реабсорбция бикарбонатных ионов HCO3–.

2. Ацидогенез – удаление ионов Н+ с титруемыми кислотами (в основном в составе дигидрофосфатов NaH2PO4).

3. Аммониегенез – удаление ионов Н+ в составе ионов аммония NH4+.

Р еабсорбция бикарбонат-ионов. В проксимальных канальцах ионы Na+ мигрируют в цитозоль эпителиальных клеток в силу концентрационного градиента, который создается на базолатеральной мембране при работе фермента Na+/К+-АТФазы. В обмен на ионы Na+ эпителиоциты канальцев активно секретируют в канальцевую жидкость ионы водорода.

И оны HCO3– первичной мочи и секретируемые ионы Н+ образуют угольную кислоту Н2СО3. В гликокаликсе эпителиоцитов фермент карбоангидраза катализирует распад угольной кислоты на СО2 и воду. В результате возникает градиент концентрации углекислого газа между просветом канальцев и цитозолем, и СО2 диффундирует в клетки. Внутриклеточная карбоангидраза использует пришедший СО2 и образует угольную кислоту, которая диссоциирует. Ионы НСО3– транспортируются в кровь, ионы Н+ – секретируются в мочу в обмен на ионы Na+. Таким образом, объем реабсорбции НСО3– полностью соответствует секреции ионов Н+. В проксимальных канальцах происходит реабсорбция 90% профильтрованного НСО3–. В петле Генле и дистальных канальцах реабсорбируется оставшееся количество карбонат иона. Всего в почечных канальцах реабсорбируется более 99% от фильтруемых бикарбонатов. Ацидогенез В процессе ацидогенеза в сутки с мочой выделяется 10-30 ммоль кислот, называемых титруемыми кислотами. Фосфаты, являясь одной из этих кислот, играют роль буферной системы в моче. Роль ее состоит экскреции кислых эквивалентов без потерь бикарбонат-ионов за счет дополнительного иона водорода в составе выводимого NaH2PO4: Na2HPO4 + Н2СО3  NaH2PO4 + NaНСО3

После того как бикарбонат натрия в почечных канальцах реабсорбируется, кислотность мочи зависит только от связывания ионов Н+ с HPO42– и содержания дигидрофосфата. Хотя в крови соотношение HРO42– : H2РO4– равно 4 : 1, в клубочковом фильтрате оно меняется на 1 : 9. Происходит это из-за того, что менее заряженный H2РO4– лучше фильтруется в клубочках. Связывание ионов Н+ ионами HРO42– на протяжении всего канальца приводит к увеличению количества H2РO4– и в дистальных канальцах соотношение может достигать 1 : 50.

Аммониегенез происходит на протяжении всего почечного канальца, но более активно идет в дистальных отделах – дистальных канальцах и собирательных трубочках коркового и мозгового слоев. В этих сегментах, в отличие от Na+/H+-антипорта проксимальных отделов, секреция ионов Н+ происходит с участием Н+-АТФазы, локализованной на апикальной мембране эпителиоцита.

Глутамин и глутаминовая кислота, попадая в клетки канальцев, быстро дезаминируются ферментами глутаминаза и глутаматдегидрогеназа с образованием аммиака. Являясь гидрофобным соединением, аммиак диффундирует в просвет канальца и акцептирует ионы Н+ с образованием аммонийного иона. Далее аммонийный катион способен взаимодействовать с анионами Cl–, SO42–, с органическими кислотами (лактат и другие) с образованием аммоний ных солей.

Внутриклеточная регуляция концентрации ионов водорода.

В результате деятельности клеток в них накапливаются кислые продукты – органические и неорганические кислоты (лактат, фосфаты) или, наоборот, снижается концентрация ионов водорода. Для компенсации этих изменений используются механизмы трансмембранного обмена ионов водорода с ионами натрия и калия.

5.Основные виды нарушений КОС – респираторный (дыхательный) ацидоз и алкалоз, метаболический ацидоз и алкалоз, причины, их вызывающие. Изменение основных показателей кислотно-основного состояния при ацидозах и алкалозах. Почечный тубулярный ацидоз.

Суммируя и группируя все причины нарушений кислотно-основного состояния, можно выделить следующие причины: 1. Повышенное поступление кислых продуктов или недостаточность их удаления. 2. Изменение количества иона НСО3– в сторону увеличения или снижения. 3. Изменение концентрации ионов К+ в крови.

Метаболический ацидоз.

Причины: 1. Повышение содержания кислот в крови.

Кетоацидоз развивается при уменьшении концентрации инсулина крови, существенном недостатке углеводов в пище при достаточном потреблении белков и жиров, при отравлении алкоголем. Механизм развития кетоацидоза состоит в избыточном количестве окисляемых жирных кислот, поступающих в печень из жировой ткани (активация липолиза) либо недостаточно эффективное сжигание "алкогольного" ацетил-SКоА.

Лактоацидоз развивается при сепсисе, кровотечении, отеке легких, сердечной недостаточности, при этом соотношение лактат: пируват составляет 10 : 1. Причиной лактоацидоза может быть шок, вызывающий гипоксию тканей, повышение вязкости крови при остром панкреатите, сахарном диабете, лейкемии, хроническом алкоголизме. Также выделяют идиопатический лактоацидоз, причина которого не установлена.

2. Потеря бикарбонато.

Потери бикарбонатов возможны вместе с кишечным, панкреатическим и билиарным секретами при диареях и фистулах кишечника и желчного пузыря, дренировании поджелудочной железы. Из лекарственных средств наибольший эффект имеют ингибиторы карбоангидразы, препятствующие реабсорбции бикарбонатов.

3. Недостаточное удаление ионов.

Н+ почками В данном случае существуют органические причины – уменьшение числа функционирующих нефронов при хронической почечной недостаточности или поражение канальцев. Также причиной задержки ионов Н+ является уменьшение количества натрия в первичной моче, что ограничивает антиперенос ионов Na+ и H+, и снижение фосфатов в крови, которые связывают и выводят ионы Н+.

Компенсация

1. Действие вне- и внутриклеточных буферных систем o внеклеточные буферы – карбонатный и гемоглобиновый, o костная ткань обеспечивает нейтрализацию ионов водорода бикарбонатами – при экспериментальной нагрузке кислотами ее доля составляет до 40%. Процесс сопровождается выходом кальция в кровь, o обмен ионов Н+ и К+ через плазматическую мембрану любых клеток.

2. Дыхательная система. Дыхательная система работает в тесной взаимосвязи с бикарбонатной буферной системой согласно уравнению Н+ + HCO3– ↔ Н2СО3 ↔ Н2О + СО2

Закисление среды стимулирует дыхательный центр и возникает компенсаторная гипервентиляция. Гипервентиляция выводит избыток СО2 и снижает рСО2, что нормализует отно шение НСО3– : Н2СО3=20 : 1.

3. Почечные механизмы (при внепочечных нарушениях) o накопление Н+ повышает активность глутаминазы и аммониегенез до 250 ммоль/сут (норма 30-50 ммоль/сут), o усиление синтеза ионов НСО3– в реакциях ацидо- и аммониегенеза и переход его в плазму, o максимальная реабсорбция НСО3–.

4. Задействуется костная ткань, в обмен на ионы Н+ в кровь высвобождаются ионы кальция.

Метаболический алкалоз.

Причины 1. Эндогенный синтез и повышенная секреция в кровь ионов НСО3–: o обкладочными клетками желудка при неукротимой рвоте, фистуле желудка, кишечной непроходимости, o клетками почечного эпителия в результате повышения эффектов альдостерона, при гиповолемии, при использовании петлевых диуретиков (фуросемид, тиазиды).

2. Создание высоких концентраций ионов НСО3– при внутривенном введении щелочных растворов, при постгиперкапническом состоянии.

Компенсация 1. Реакция дыхательной системы, направленная на снижение частоты и глубины дыхания. Гиповентиляция повышает концентрацию рСО2. Благодаря этому емкость карбонатного буфера возрастает и соотношение НСО3–/Н2СО3 нормализуется до 20.

2. Реакция почек. Способность реабсорбировать НСО3– имеет пороговое значение, поэтому весь избыток НСО3– (выше 25 ммоль/л) после фильтрации выводится с мочой. При алка лозе и фильтрации избытка НСО3– величина рН в конечной моче может возрастать до 8.

Респираторный ацидоз.

Причины. Причиной являются нарушение вентиляции легких: o повреждения или заболевания легких (пневмония, фиброз, отек легких, инородное тело); повреждения или заболевания дыхательных мышц (нехватка калия, боли после операции, травмы, накопление жировых отложений); угнетение дыхательного центра (опиаты, барбитураты), неправильный режим ИВЛ; бронхиальная астма, эмфизема, бронхит. При недостаточной вентиляции легких рСО2 способен достичь 140-150 мм рт.ст.

Компенсация 1. В основном компенсацию осуществляют почечные реакции: o усиление ацидо- и аммониегенеза, создающих резерв ионов НСО3– и удаляющие избыток ионов Н+, o максимально возможная реабсорбция HCO3–. 2. Задействуется костная ткань, в обмен на ионы Н+ в кровь высвобождаются ионы кальция. 3. Бикарбонатная и гемоглобиновая буферные системы неэффективны, т.к. имеется нарушение работы дыхательной системы.

Респираторный алкалоз.

Причины 1. Возбуждение дыхательного центра. Причин этого возбуждения может быть несколько: o изолированный ацидоз церебральной жидкости, который является остаточным явлением после компенсированного ацидоза крови.

СО2 легко проходит через гематоэнцефалический барьер, а ионы НСО3– – плохо. Поэтому при быстрой компенсации КОС крови ацидоз цереброспинальной жидкости сохраняется и дыхательный центр стимулируется еще некоторое время;

субарахноидальное кровотечение, при этом происходит стимуляция дыхательного центра продуктами гемолиза; при циррозе печени и сепсисе происходит стимуляция дыхательного центра токсинами и циркулирующими вредными метаболитами. 2.Лихорадочные состояния. 3. Неправильный режим искусственной вентиляции легких. Компенсация 1. В основном компенсацию осуществляют почечные реакции: o замедление скорости ацидо- и аммониегенеза, что снижает количество ионов НСО3– и препятствует избыточности ионов Н+, o способность реабсорбировать НСО3– имеет пороговое значение, поэтому весь избыток НСО3– (выше 25 ммоль/л) после фильтрации выводится с мочой. 2. Бикарбонатная и гемоглобиновая буферные системы неэффективны, т.к. имеется нарушение работы дыхательной системы.

Почечный канальцевый ацидоз (RTA, тубулярный, трубчатый, ацидоз почечных канальцев) определяется нефрологами как синдром, при котором нарушается выведение ионов водорода или реабсорбция фильтрованного бикарбоната, что приводит к хроническому метаболическому нарушению гомеостаза с гипохлоремией. Наиболее распространенным вариантом является генерализованный тип заболевания, второе место занимает поражение дистальных канальцев нефронов, форма с патологией проксимальных канальцев встречается реже. Точный уровень заболеваемости отследить сложно, поскольку латентные формы часто не распознаются. Наследственные почечные тубулопатии встречаются реже приобретенных.

Причины

Основная причина патологии – утрата способности почек подкислять мочу. Существует множество состояний, которые вызывают ацидоз почечных канальцев, при одних заболеваниях поражаются дистальные отделы, при других – проксимальные, иногда патология носит сочетанный характер или вызывается рядом нарушений, связанных с альдостероном. Характерными причинами для каждого типа являются:

• Первый (классический). При врожденных состояниях кислотно-щелочное равновесие изменяют мутации генов ATP6V1B1, ATP6V0A4 S1C4A, что инициирует дистальный почечный тубулярный ацидоз (синдром или болезнь Батлера-Олбрайта). Вторичная форма становится результатом приема лекарств, трансплантации почек и некоторых заболеваний (серповидноклеточной анемии, системной красной волчанки, синдрома Шегрена). Медуллярная губчатая почка, цирроз и хроническая обструктивная уропатия также рассматриваются как потенциальные триггеры.

• Второй (проксимальный). Проксимальный почечный канальцевый ацидоз сопровождает синдром Фанкони, нефропатию на фоне множественной миеломы, как осложнение развивается при длительном приеме ацетазоламида, сульфонамидов, ифосфамида, тетрациклина. Реже имеет другую этиологию: дефицит витамина Д, хроническую гипокальциемию с вторичным гиперпаратиреозом, ряд наследственных патологий: непереносимость фруктозы, окулоцереброренальный синдром, цистиноз.

• Четвертый (обобщенный, генерализованный). Почечный тубулярный ацидоз обусловлен дефицитом альдостерона или нарушением его взаимодействия с рецепторами. Как первопричину нарушения рассматривают прием калийсохраняющих диуретиков, циклоспорина, гепарина, других препаратов. Из нефрологических заболеваний тубулопатию провоцируют ХБП, хронический интерстициальный нефрит, ВИЧ-инфекция с поражением почек, в урологии – все ситуации, связанные с обструкцией мочевыводящих путей. Тубулярный почечный ацидоз (IV) вызывает аутоиммунная дисфункция (СКВ), серповидноклеточная анемия, диабет.

К утяжеляющим факторам относят диарею, отравление солями тяжелых металлов, оперативные вмешательства на органах ЖКТ с установлением дренажей, которые выводят основания вместе с жидким содержимым или секретом (например, поджелудочной железы). Длительная диарея и увеличение объема стула приводят к дополнительной потере бикарбонатов. Прием некоторых лекарственных препаратов – кальция хлорида, магния сульфата, холестирамина нарушают гомеостаз, в сочетании с почечной патологией усугубляют состояние.

Патогенез

При первом типе имеет место сбой секреции или всасывания ионов водорода в дистальных канальцах, что вызывает высокую кислотность крови с гиперхлоремией. При этом нарушается способность почек поддерживать нормальный градиент концентрации водородных ионов между кровью и тубулярной жидкостью. Гипотетически это может быть связано с уменьшением активности клеток, секретирующих ионы водорода, дефектом энергетического механизма, дефицитом систем транспортировки, патологическими изменениями А и Р-клеток нефрона, ответственных за выработку Н+. Гиперкальциурия, сниженная экскреция цитратов приводит к нефролитиазу.

При II типе присутствует дисфункция проксимальных трубочек с нарушением процессов реабсорбции бикарбонатов, НСО3-, но ацидогенетическая функция дистальных структур нефрона остается сохранной. Патогенез проксимального тубулярного ацидоза объясняют дефицитом или полным отсутствием карбоангидразы И-(С), снижением активности карбоангидразы 1-(В) крови и/или митохондриальной НСО3-АТФ-азы в мембранах эпителия проксимальных канальцев. Механизмы развития остеомаляции и остеопении (в том числе, рахита у детей) включают гиперкальциурию, гиперфосфатурию, дисметаболизм витамина Д.

Тип IV инициирует дефицит альдостерона или невосприимчивость к нему дистальных канальцев. Характерен дисбаланс электролитов: натрия, калия, хлора и гидрокарбоната. Гипокалиемия способствует уменьшению секреции аммиака, приводя к метаболической ацидемии. Это расстройство – наиболее распространенный вариант почечной дистальной тубулопатии – имеет вторичный или спорадический характер по отношению к нарушению оси ренин-альдостерон-ренальной системы.

Классификация

Почечный тубулярный ацидоз (IV), по мнению некоторых специалистов в сфере нефрологии, не имеет клинического синдрома, аналогичного другим вариантам почечных тубулопатий. Он был включен в классификацию, поскольку связан со слабым смещением равновесия в кислую сторону из-за физиологического уменьшения экскреции аммония в проксимальных трубочках. Третий тип в систематизацию нередко не добавляют, так как в мире зарегистрировано всего несколько десятков случаев. Виды почечных тубулярных нарушений с ацидемией:

• Первый (тубулярный классический, дистальный). Заболевание вызвано уменьшением выработки молекул водорода дистальными канальцами, повышением экскреции HCO3- . Часто сопровождается нефрокальцинозом, камнеобразованием. Выделяют врожденный (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный с тугоухостью, аутосомно-рецессивный без нарушения слуха) и приобретенный варианты.

• Второй (тубулярный проксимальный). Возникает из-за патологии проксимального отдела почечных трубок. Ацидемия менее выражена из-за сохранности дистальных интеркалированных клеток, вырабатывающих кислоту. Основной особенностью синдрома является деминерализация костной ткани (остеомаляция, рахит) из-за истощения фосфатного обмена. Различают аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, спорадический (транзиторный детский и персистирующий взрослый) почечный ацидоз.

• Третий (тубулярный ювенильный). Представляет собой сочетание классического и второго типа почечной ацидемии. Аутосомно-рецессивная патология, связанная с генетической мутацией. Регистрируется крайне редко. Тубулопатию поддерживает унаследованный дефицит углекислой ангидразы 2.

• Четвертый (тубулярный гиперкалиемический). Вызван дефицитом или резистентностью к альдостерону. Сопутствующая гиперкалиемия приводит к патологическим процессам в миокарде. Почечная функция не нарушена или страдает незначительно. Состояние встречается преимущественно у взрослых, в большинстве наблюдений имеет вторичный характер.