3. Соматотропный гормон: регуляция синтеза и секреции, химическая структура, органы-мишени,

механизм действия, роль соматомединов, влияние на обмен веществ – регулируемые процессы, гипо- и гиперфункция – метаболические нарушения, связь функции гормона с характерными клиническими проявлениями. Основы лечения.

Строение. Представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту с молекулярной массой 22 кДа и периодом полураспада 20-25'.

Синтез. Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза – подкласс соматотрофов с волнообразной секрецией и пиком каждые 20-30'.

Лекция. СТГ - секреторный продукт соматотропных клеток передней доли гипофиза и является наиболее распространенным тропным гормоном аденогипофиза, присутствующим в концентрациях от 5 до 15 мг на грамм ткани. Период полураспада СТГ в крови - около 50 мин.  СТГ образуется из неактивного предшественника с молекулярной массой 28 кД. Секреция СТГ носит дискретный характер с интервалами в 20-30 минут с максимумом в вечерние часы.

Регуляция синтеза и секреции. активируют: гипогликемия (при физической нагрузке и кратком голодании), гормоны – андрогены и эстрогены, трийодтиронин (через высвобождение соматолиберина), некоторые аминокислоты (например, аргинин), медленная фаза сна (вскоре после засыпания, особенно у детей).

Также к факторам активации можно отнести:

• стресс (боль, тревога, холод),

• лекарства – α-адреномиметики, β-адреноблокаторы, гормон желудка грелин.

С возрастом способность гипофиза секретировать СТГ в ответ на физиологические стимулы снижается.

Уменьшают: гипергликемия, соматомедины. Гипотиреоз, глюкокортикоиды, ИФР-1, соматостатин, свободные жирные кислоты. Дополнительно можно назвать гипергликемию, ожирение, β-адреномиметики.

Лекция. Рецепторы СТГ расположены на клетках печени, адипоцитах, скелетных мышцах, хрящевой ткани, яичках, мозге, лёгких, поджелудочной железе и многих других.  Трансмембранный рецептор гормона роста имеет тирозинкиназную активность, активируется при димеризации (соединяются 2 молекулы рецептора) аутофосфолилированием и происходит активация основного белка —янус-киназа (JAK-2).

Далее JAK-2 через белки STAT активирует транскрипцию нескольких генов или через белок IRS влияет на транспорт глюкозы в клетки и др. JAK-2 может также активировать другие рецепторы (напр., EGFR), что объясняет митогенное действие СТГ.

Механизм действия. Рецептор, связанный с тирозинкиназной активностью. Существенную роль в рост-стимулирующих эффектах гормона играет инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1, соматомедин С), вырабатываемый в клетках после воздействия на нее СТГ.

Мишени и эффекты. Мишенью для СТГ и ИФР-1 являются костная, хрящевая, мышечная, жировая ткани и печень.

Влияние гормона роста на энергетический обмен - увеличивает доступность жирных кислот, которые окисляются для получения энергии, а также уменьшает окисление глюкозы и аминокислот.

Влияние гормона роста на жировую ткань: повышает чувствительность адипоцитов к липолитическому действию КА и снижает его чувствительность к липогенному действию инсулина (выброс в кровь свободных жирных кислот и глицерола); уменьшает этерификацию жирных кислот, тем самым снижая синтез ТАГ в жировой клетке; снижает поглощение глюкозы как жировыми, так и мышечными клетками за счет пострецепторного ингибирования действия инсулина.

Влияние гормона роста на мышцы: использование жирных кислот крови мышцами в качестве топлива, косвенно подавляет поглощение ими глюкозы, в связи с чем снижается скорость гликолиза; увеличивает транспорт АК в мышечные клетки, обеспечивая субстратом для синтеза белка, а также увеличивает синтез ДНК и РНК.

Влияние гормона роста на печень: усиливает окисление жирных кислот до ацетил-КоА при низких концентрациях глюкозы; увеличивает синтез гликогена; подавляет гликолиз.

Основным действием СТГ на печень - стимулирование синтеза и секреции инсулиноподобных факторов роста (ИФР, соматомедины) - инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1 или соматомедин-C) и инсулиноподобный фактор роста 2 (ИФР-2 или соматомедин а).

В большинстве случаев ИФР-1 вызывает такой же ответ, что и инсулин в этих клетках, но при значительно более низких физиологических концентрациях. Таким образом, ИФР более эффективны, чем инсулин, в действиях, способствующих росту.

Как и инсулин, внутриклеточная часть рецептора плазматической мембраны для ИФР-1 (но не ИФР -2) обладает собственной тирозинкиназной активностью.

Большинство клеток организма имеют мРНК для синтеза ИФР с наибольшей концентрацией в печени. Синтез ИФР-1 регулируется, главным образом, с помощью СТГ, в то время как продукция ИФР-2 в печени не зависит от уровня СТГ в крови

Лекция. Гормон роста имеет 2 механизма воздействия: прямое и косвенное. Прямое воздействие гормона роста на организм заключается в его стимулирующем влиянии на связывание с клетками-мишенями для ответа. Косвенные эффекты опосредуются прежде всего действием инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР1) в ответ на повышенное связывание гормона роста с мембранными рецепторами.

Белковый обмен: вызывает положительный азотистый баланс, повышает транспорт аминокислот в печень, мышечную, хрящевую и костную ткани, активирует все стадии биосинтеза белка. Рост-активирующее действие гормона на кости и мышцы наиболее отчетливо проявляется в детском и подростковом возрасте. Нуклеиновый обмен: активирует синтез РНК и ДНК.

Углеводный обмен: снижает чувствительность к инсулину, подавляет переход глюкозы в периферические ткани, стимулирует глюконеогенез в печени, что вызывает гипергликемию.

В печени повышает запасы гликогена (вместе с глюкокортикоидами и инсулином).

В мышцах подавляет гликолиз и стимулирует синтез гликогена. У детей стимулирует образование хондроитинсульфата в костной ткани.

Липидный обмен: активирует липолиз, накопление жирных кислот в крови и, при недостатке инсулина, кетогенез. В целом СТГ переводит ткани на использование жирных кислот.

Минеральный обмен: стимулирует гидроксилирование и активацию витамина D по С1 в почках. Формирует положительный баланс Mg, Ca, P, Na, К, Cl, SO4.

Патология. Гипофункция o при уменьшении выработки и снижении концентрации в крови возникает гипофизарный нанизм (карликовость). Проявляется в раннем детстве (на 1-4 году), критерием служит снижение скорости роста до 4 см в год и менее. При наличии в мишеневых клетках дефектов на рецепторном и пострецепторном уровне (резистентность к СТГ) развивается синдром Ларона. При наследственном снижении продукции ИФР-1 в клетках отсутствуют рост-стимулиующие эффекты гормона. Примером могут служить пигмеи, племена Центральной Африки. При нарушении синтеза у взрослых отмечается снижение мышечной массы и тенденция к гипогликемии. Гиперфункция. У детей возникает гигантизм, так как еще нет зарастания эпифизарных щелей и возможен ускоренный рост кости, у взрослых развивается акромегалия – из-за акрального роста кости происходит увеличение размера носа, стопы, кистей, челюсти.

4-5. Гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система (ГГАКС), биологическое значение, компоненты, регуляция. Производные проопиомеланокортина – гормоны, эндорфины, энкефалины. Адренокортикотропный гормон: химическая природа, регуляция синтеза и секреции, механизм действия и органы-мишени, биологические эффекты.

Производные пропиомеланокортина. Проопиомеланокортин представляет собой пептид, включающий 254 аминокислоты. При его гидролизе в клетках переднего и промежуточного гипофиза образуется ряд гормонов: -, -меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), -  -липотропины, эндорфины, мет-энкефалин.