7.Реакция синтеза dТмф.

СИНТЕЗ ТИМИДИЛТРИФОСФ АТА

Три дезоксинуклеотида – dАТФ, dГТФ, dЦТФ сразу после синтеза используются для синтеза ДНК. Однако известно, что в составе ДНК нет уридиловых нуклеотидов, поэтому dУДФ не превращается в dУТФ, а идет на образование тимидилового нуклеотида. Участие в этом принимает фермент тимидилатсинтаза. Донором метильной группы является N5, N10-метилен-ТГФК.

Восстановление дигидрофолиевой кислоты до N5 N10-метилен-ТГФК происходит при участии двух ферментов – дигидрофолатредуктазы и серин-оксиметилтрансферазы (см "Пути использования серина и глицина")

Так как в этой реакции участвует фолиевая кислота, то ее дефицит тормозит образование ТМФ, что приводит к снижению синтеза ДНК в быстроделящихся клетках – костного мозга, эпителиальных тканей, тканях эмбриона. Побочные эффекты сульфаниламидов также связаны с замедлением синтеза ДНК

Мегалобластная анемия – это тип анемии, характеризующийся наличием крупных, незрелых красных кровяных клеток (мегалобластов) в костном мозге. Она обычно вызвана дефицитом витамина B12 или фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального созревания эритроцитов.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидов

Целая группа антибактериальных препаратов способна подавлять синтез ТТФ в микробных клетках благодаря структурной схожести пара-аминобензойной кислоты (компонента ТГФК) и вещества сульфаниламида.

При синтезе фолиевой кислоты (витамин В9) микробной клеткой сульфаниламид конкурирует за активные центры фермента с пара-аминобензойной кислотой, что нарушает синтез фолатов бактерией. В результате снижается количество ТГФК в клетке, снижается образование тимидилтрифосфата, тормозится синтез ДНК и размножение микроорганизмов. При терапии побочные эффекты сульфаниламидов также связаны с замедлением синтеза ДНК.

Ингибиторы синтеза тимидилового нуклеотида

Исключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминовая смерть").

Фторурацил – противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-производные dУМФ и dУТФ, конкурентно ингибирующих фермент тимидилатсинтазу, что ведет к снижению репликации ДНК из-за недостатка ТМФ. Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.