Липогенез
.pdf
20
Interesting fact
Существует биологически активная добавка «Цитримакс», которая содержит экстракт
гарсинии камбоджийской, в состав |
которой входит гидроксилимонная кислота. |
|||||
Имея |
структурное |
сходство |
с |
лимонной |
кислотой, |
гидроксилимонная |
кислота |
конкурентно |
ингибирует |
|
активность |
цитратлиазы, |
что препятствует |
синтезу жирных кислот
2-ой этап:
•Образование малонил-КоА в цитоплазме из ацетил-КоА
•Кофермент – биотин (витамин Н или В7)
•Реакция:
ацетил-СоА-карбоксилаза
ацетил-CoA |
СО2 |
АТФ |
малонил-CoA |
АДФ |
Pi |
Ацетил-СоА-карбоксилаза (лигаза или синтетаза) – ключевой (регуляторный) фермент синтеза ВЖК
21
3-й этап:
1)Удлинение углеродной цепи за счет ацетил-КоА и малонил-КоА (собственно синтез пальмитиновой кислоты)
2)Характеристика этапа:
Ацетил-СоА – источник С15 и С16 атомов углерода пальмитиновой кислоты
Малонил-СоА – источник остальных двухуглеродных фрагментов
Синтез ВЖК – процесс циклический
В1-м цикле – образуется радикал бутирила (4 атома С) – остаток масляной кислоты
Каждый последующий цикл – удлинение цепи на 2 атома С
Общее количество циклов в синтезе пальмитиновой кислоты – 7
Кто катализирует синтез пальмитиновой кислоты?
Мультиферментный комплекс синтаза жирных кислот
Ранее – пальмитоилсинтаза
22
1) Характеристика синтазы жирных кислот
Димер, состоящий из 2-х идентичных полипептидных протомеров, каждый из которых имеет 7 доменов
Активен только в виде димера
Катализирует синтез одновременно 2-х молекул
пальмитиновой кислоты
Домены протомеров синтазы жирных кислот
Кетоацил-редуктаза |
Еноил-редуктаза |
Гидратаза |
Малонил-трансацилаза |
Ацетил-трансацилаза |
Кетоацил-синтаза |
Ацилпереносящий белок (АПБ), содержащий 4’-фосфопантетин (производное витамина В5 – пантотеновой кислоты)
+ тиоэстеразу
|
23 |
|
Активные центры каждого мономера содержат 2 SH-группы |
|
|
1-ая SH-группа |
в составе 4’-фосфопантетина |
|
ацилпереносящего белка |
|
|
|
|
|
2-ая SH-группа |
в составе цистеина, |
|
в структуре кетоацил-синтазы |
|
|
|
|
|
Мономеры расположены по типу «голова к хвосту» |
|
|
SH-группа ацилпереносящего белка одного мономера |
|
|
|
расположена в непосредственной |
|
|
близости от SH-группы |
|
кетоацил-синтазы другого мономера |
|
|
|
Последовательность реакций синтеза пальмитиновой кислоты: |
|
|
1-ая реакция |
2-ая реакция |
Перенос ацетильного остатка ацетил-СоА на |
Перенос остатка малонила на HS-группу |
|
HS-группу цистеина в структуре |
4’-фосфопантетина |
|
|
кетоацил-синтазы |
ацилпереносящего белка |
Катализирует – ацетилтрансацилаза |
Катализирует – малонилтрансацилаза |
|
24
3-ая реакция
Декарбоксилирование остатка малонила + конденсация остатка ацетила с декарбоксилированным остатком малонила → образование остатка ацетоацетила
Катализирует – кетоацилсинтаза
4-ая реакция
Восстановление остатка ацетоацетила
Катализирует – кетоацилредуктаза
5-ая реакция
Дегидратация остатка ацетоацетила
Катализирует – дегидратаза
6-ая реакция
Восстановление остатка ацетоацетила с образованием радикала бутирила
Катализирует – еноилредуктаза
7-ая реакция
Перенос радикала бутирила с HS-группы 4’- фосфопантетина ацилпереносящего белка на HS-группу цистеина в структуре кетоацил-синтазы
|
|
|
25 |
|
|
|
|
|
Далее – цикл повторяется 7 раз |
|
|
|
|
|
|
|
Итог |
|
|
|
|
|
|
|
Образование радикала пальмитоила |
|
|
|
|
|
|
Отщепление пальмитиновой кислоты от HS-группы 4’- |
|
|
|
|
|||
|
фосфопантетина ацилпереносящего |
|
|
|
|
|
|
|
белка с помощью тиоэстеразы |
|
|
|
|
|
|
Во время синтеза жирных кислот в лактоцитах молочной железы, тиоэстераза может отщеплять растущую цепь |
|
||||||
ВЖК, когда еще не произошло образование пальмитиновой кислоты, поэтому в ТАГах молока содержатся коротко- и |
|||||||
среднецепочечные жирные кислоты |
|
|
|
|
|
||
|
Суммарное уравнение реакции синтеза пальмитиновой кислоты |
|
|
||||
CH3-CO-S-СоА |
7 HOOC-CH2-CO-S-СоА |
14 NADPН+Н+ |
С15Н31СООН |
7 СО2 |
8 HS-СoA |
14 NADP+ |
6 Н2О |
|
Дальнейшая судьба синтезированной пальмитиновой кислоты |
|
|
|
|||
|
Синтез ТАГов, |
|
Элонгация |
Десатурация |
|
|
|
|
фосфолипидов, |
синтез более длинных |
образование |
|
|
||
|
эфиров холестерола |
|
|
||||
|
|
ВЖК |
моноеновых ВЖК |
|
|
||
|
|
|
|
|
|||
|
26 |
|
|
Регуляция синтеза ВЖК |
|
Ключевой (регуляторный) фермент – ацетил-СоА-карбоксилаза |
|
|
Особенности строения ключевого фермента: |
||
Состоит из 4-х субъединиц |
|
|
В ассоциированном виде |
Активен |
|
В диссоциированном виде |
Инактивирован |
|
В фосфорилированном виде |
Инактивирован |
|
В дефосфорилированном виде |
Активен |
|
|
Способы регуляции активности: |
|
Ассоциация/диссоциация |
Ковалентная модификация |
Изменение количества |
протомеров |
молекулы путем |
молекул фермента путем |
|
фосфорилирования/ |
индукции синтеза |
|
дефосфорилирования |
|
27
Ассоциация/диссоциация протомеров:
Цитрат |
Пальмитоил-CoA |
Ассоциация протомеров |
Диссоциация протомеров |
Активация ацетил-CoA-карбоксилазы |
Ингибирование ацетил-CoA-карбоксилазы |
Механизм активации ацетил-CoA-карбоксилазы с помощью цитрата:
Избыточное употребление легкоусвояемых углеводов
↑ активности реакций гликолиза и ОПК в гепатоцитах и адипоцитах
↑ NADH+H+ и АТФ
Аллостерическое ингибирование ключевых ферментов цикла Кребса, в том числе ↓ активности изоцитратдегидрогеназы
Накопление цитрата в гепатоцитах и адипоцитах
Выход цитрата из митохондрий
Образование ацетил-СоА из цитрата в цитоплазме + ассоциация протомеров ацетил-СоА-карбоксилазы (активация)
Активация синтеза ВЖК
28
Ковалентная модификация молекулы путем фосфорилирования/дефосфорилирования:
Постабсорбтивный период Глюкагон или адреналин Аденилатциклазная система Протеинкиназа А
Фосфорилирование и инактивация ацетил-СоА-карбоксилазы
Синтез ВЖК ↓
Абсорбтивный период Инсулин
Активация фосфопротеинфосфатазы
Дефосфорилирование ацетил-СоА-карбоксилазы
Ассоциация протомеров под действием цитрата Активация ацетил-СоА-карбоксилазы
Синтез ВЖК↑
|
|
29 |
|
Изменение количества молекул ферментов, участвующих в липогенезе, путем индукции их синтеза: |
|||
|
Инсулин индуцирует синтез ферментов |
|
|
Липидного обмена |
Гликолиза |
Метаболизма цитрата |
NADPH-генерирующих систем |
ЛП-липаза |
Гексокиназа |
Цитратлиаза |
Глюкозо-6- |
|
|
|
фосфатдегидрогеназа |
Ацетил-CoA-карбоксилаза |
Фосфофруктокиназа |
|
|
|
|
|
Малик-фермент |
Синтаза жирных кислот |
Пируваткиназа |
|
|
|
|
|
Изоцитратдегидрогеназа |
|
|
|
(NADP+-зависимая) |