10. Характеристика нарушения транспорта холестерола в ткани – гиперлипопротеинемия iIа типа (семейная гиперхолестеролемия), её причины и клинические последствия.

Обусловлена структурным дефектом апоВ100-рецептора и нарушением эндоцитоза ЛПНП. В результате замедляется элиминация ЛПНП из кровотока. При гомозиготной форме рецепторы отсутствуют, при гетерозиготной форме – их количество снижено вдвое.

Лабораторные показатели:

выcокое содержание β‑липопротеинов (ЛПНП);

нормальное содержание преβ‑липопротеинов (ЛПОНП);

высокий уровень холестерина;

нормальное содержание триацилглицеринов.

Причины и последствия: СГХС является наследственной аутосомно-доминантной патологией, которая вызывается мутацией генов, ответственных за метаболизм ЛПНП и активность их рецепторов. При наличии одного дефектного гена в паре возникает гетерозиготная гиперхолестеринемия – легкое и умеренное нарушение метаболизма липидов. В редких случаях у пациентов присутствует два парных измененных гена (от матери и от отца), развивается гомозиготная гиперхолестеринемия – тяжелое расстройство липидного обмена со злокачественным течением. Мутация в одном из следующих генов:

1.LDLR. Ген задает функциональность ЛПНП-рецептора, расположенного, в основном, на поверхности клеток печени. При мутации его активность снижается, процесс связывания и выведения из кровотока циркулирующих липопротеидов нарушается. Выявлено более 1600 видов мутаций гена LDLR. Их доля составляет 85-90%.

2.APOB. Дефект гена приводит к изменению структуры аполипопротеина B100, входящего в состав ЛПНП, обеспечивающего их связывание с рецептором. Мутационные изменения APOB имеются у 5-10% больных наследственной гиперхолестеринемией.

3.PCSK9. Этот ген кодирует фермент пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9, которая усиливает разрушение ЛПНП-рецепторов. Мутации в гене PCSK9 увеличивают активность фермента, в результате чего количество рецепторов уменьшается. Патология такого типа встречается в 5% случаев СГХС.

В основе семейной гиперхолестеринемии лежит генетически обусловленное повышение уровня ЛПНП. Чаще всего оно вызывается снижением активности специфического рецептора, ответственного за выведение липопротеинов. ЛПНП – наиболее атерогенные частицы. Атеросклеротические бляшки формируются при их накоплении в субэндотелиальном пространстве. Чем выше уровень липопротеинов с низкой плотностью в крови, тем интенсивнее протекает процесс. Хуже всего ЛПНП выводятся у людей с гомозиготной первичной гиперхолестеринемией: оба парных гена имеют мутацию, функциональность рецептора снижена на более чем на 50%, концентрация ЛПНП высокая, плохо поддается коррекции при помощи медикаментов и диеты. Атеросклероз и его осложнения развиваются в детском и подростковом возрасте. При гиперхолестеринемии гетерозиготного типа только один ген дефектный, половина или более рецепторов остаются функциональными, количество ЛПНП повышается, но долгое время не проявляется клинически. Зачастую первым признаком СГХС становится атеросклероз, ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда. Симптомы: СГСХ развивается с рождения, но часто не имеет выраженных клинических признаков. Диагноз устанавливается с опозданием при манифестации сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИБС, инфаркт сердечной мышцы, атеросклероз. Симптомы гиперхолестеринемии наблюдаются менее чем у половины больных. Примерно у трети пациентов формируются сухожильные ксантомы – уплотнения из жироподобного вещества (холестерина), прощупываемые над сухожилиями. Узелки особенно легко определяются на кистях. Холестерин откладывается под кожей век, возле глаз в виде ксантелазм – желтоватых или не имеющих специфического цвета плоских узелков. Патогномоничный признак СГСХ – липоидная дуга роговицы. Она представляет собой скопления холестерина по краю роговицы, которые обнаруживаются при офтальмологическом осмотре и выглядят как белый или серо-белый ободок. В отдельных случаях больные отмечают боль и дискомфорт в области груди, водянистые высыпания на коже рук, локтей и коленей. На стадии развития атеросклероза выявляются мозаичные симптомы поражения внутренних органов. Осложнения: при отсутствии лечения гомозиготная первичная гиперхолестеринемия способствует развитию атеросклероза до 20-летнего возраста, продолжительность жизни больных не превышает 30 лет. Нелеченые пациенты с гетерозиготной формой патологии имеют высокий риск развития ИБС, к 60 годам диагноз подтверждается у 85,5% мужчин и у 53% женщин. Средние показатели продолжительности жизни для мужчин составляют 53 года, для женщин – 62 года. ИБС становится причиной смерти половины мужчин с наследственной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Около 20% случаев инфаркта миокарда до 45 лет связаны с наличием СГХС.

11. Характеристика атеросклероза (по стадиям). Роль модифицированных ЛПНП в инициации атеросклероза, причины их появления. Участие нейтрофилов и моноцитов в патогенезе атеросклероза. Что такое пенистые клетки? В чем причина накопления эфиров холестерола в зоне воспаления?

Атеросклероз – это отложение ХС и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Стадии атеросклероза. Условно выделяют четыре стадии атеросклероза: 1 и 2 стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия. Это "долипидная" стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения еще неспецифичны и их могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п. На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к выходу большего количества, чем в норме, липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) и моноцитов в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений. Отмечается у большинства детей и молодых людей. Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. Пусковым моментом для развития атеросклероза является то, что липопротеины в зоне воспаления модифицируются, например, окислением, гликозилированием, ацетилированием. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, поглощают модифицированные липопротеины при участии "мусорных" рецепторов (scavenger receptors). Таким образом, поглощение модифицированных липопротеинов идет без участия апоВ-100 рецепторов, а, значит, нерегулируемо. При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги активируются, выделяют цитокины и разнообразные факторы роста, которые стимулируют деление гладкомышечных клеток, синтез межклеточного вещества, и играют роль в развитии атеросклеротической бляшки. Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП. Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

3 стадия – стадия поздних изменений. Продолжают развертываться и приобретают масштабность события, начавшиеся на второй стадии. Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия характеризуется следующими особенностями: продуцирование бывшими гладкими миоцитами коллагена, эластина и гликозаминогликанов (накопление межклеточного вещества), пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз), накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС, инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4 стадия – стадия осложнений На этой стадии происходят: кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов, тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов, разрыв сосуда

Основы лечения. В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП. Диета: 1. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жиров. Доля жидких (растительных) жиров, содержащих ПНЖК, должна быть не менее 30% от всех жиров. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к: ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике, активации синтеза желчных кислот и фосфатидилхолина, усилении желчеотделения, снижении синтеза и секреции ЛПНП в печени, o увеличении синтеза ЛПВП.

2. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и адсорбции ХС. Кроме этого, фитостероиды конкурентно снижают всасывание ХС, при этом сами в клетках не усваиваются.

3. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП.

Медикаменты: 1. Ингибиторы ГМГ-SКоА-редуктазы (ловастатин, флувастатин) снижают в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты. 2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran). 3. Препараты никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови. 4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень. 5. Препараты -6 и -3 жирных кислот (Линетол, Эссенциале).

Пенистые клетки – особый тип макрофагов, обладающий способностью аккумулировать мелки жировые капли в своей цитоплазме. Встречаются в разных тканях, в том числе и в опухолевом микроокружении.