7. Локализация и роль апо-б100 рецептора. Значение рецептор-опосредованного эндоцитоза лпнп и пути метаболизма их компонентов после эндоцитоза. Роль ацил-sKoa: холестеролацилтрансферазы (ахат).

Аполипопротеин В (апо В) - наиболее крупный апопротеин, обладает выраженными гидрофобными свойствами. Выделяют два подкласса апопротеина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 синтезируется в гепатоцитах и входит в структуру ЛОНП, ЛППП и ЛПНП. Основная функция этого апобелка – выполнять роль лиганда к рецепторам ЛНП. Кроме того, Апо В-100 переносит ЛПОНП, которые связываются с рецепторами ЛПНП или трансформируются в ЛПНП. Апо В-48 синтезируется в клетках кишечного эндотелия, откуда поступает в лимфу и далее в кровоток в составе хиломикрон и их ремнантов. Основная функция этого апопротеина – доставлять триглицериды в печень, мышцы и жировую ткань. В отличие от Апо В-100 он не выполняет роли лиганда. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

На количество апоВ-100-рецепторов влияют гормоны:

• инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,

• глюкокортикоиды уменьшают их количество. 

Значение РОЭ. ЛПНП содержит один апопротеин и является основным переносчиком холестерина в периферические ткани как в виде свободного стерола, так и в виде эфиров. Для высвобождения липидного содержимого этого комплекса требуется распознавание апопротеина ЛПНП В-100 рецептором, расположенным на поверхности клеток-реципиентов. Когда белок связывается с рецептором, комплекс рецептор-ЛПНП поглощается клеткой в процессе, известном как эндоцитоз. Эндоцитированный ЛПНП высвобождает свое содержимое внутри клетки, а B-100 деградирует до свободных аминокислот, которые используются для синтеза новых белков или метаболизируются в качестве источника энергии. Выяснение процесса поглощения ЛПНП клетками Майклом Брауном и Джозефом Гольдштейном принесло им Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1985 году.

Роль АХАТ: Ж.к. лецитина из 2ого положения. ЛХАТ связана в основном с ЛПВП, активатор фермента-основной апопротеин ЛПВН. Оба субстрата локализуются на поверхности ЛПВП,а образующийся эфир холестерола погружается внутрь липопротеина. При этом концентрация свободного холестерола на поверхности падает и поверхность может принимать новую порцию свободного холестерола. ЛПВП получают свободный холестерол с поверхности плазматических мембран различных клеток,в том числе и эритроцитов и с ЛПВП эфиры холестерола поступают в ЛПНП. Таким образом, ЛПВП совмесно с ЛХАТ работают как своего рода накопитель-ловушка для свободного холестерола, хотя не исключено что и ЛПНП и ЛПОНП так же могут связывть холестерол непосредственно,как это делает ЛПВП. Его распад происходит в печени.

И так, ЛПВП и ЛХАТ связаны функционально в единую транспортную систему переносящую холестерол в виде эфира от клеточных мембран различных органов и тканей в печень. Это необходимо в связи с низкой способностью других клеток претворять его окислительные превращения.

Внутриклеточно холестерол эстерифицируется ферментом АцКоА : АХАТ ,локализованным в микросомной фракции клеток печени и др клеток. Активность АХАТ регулируется содержанием свободного холестерола в мембране эндоплазмотического ретикулюма. Основная функция АХАТ – превращение свободного холестерола экзогенного и эндогенного происхождения в связанный с линолевой кислотой. Ускорение синтеза обычно сопровождается ускорением этерификации холестерола. Этот процесс в клетке следует рассматривать как явление, способствующее его накопления.

Таким образом внеклеточная ЛХАТ освобождает биомембраны от избыточного количества свободного холестерола. Разгружая плазматические мембраны, АХАТ выполняет ту же функцию отновительно внутриклеточных мембран. ЛХАТ несёт транспортную ф-цию, а АХАТ способствует внутриклеточному накоплению холестерола в воде эфиров. Эстераза переводит эфирно связанный холестерол в свободный стерин. В итоге эта система, состоящая из 3х ферментов не удаляет холестерол из орг-ма, а лишь переводит его из одной формы в другую в отличие от системы окисления холестерола.

8. Характеристика транспорта свободного холестерола и его эфиров в плазме крови. Состав и строение липопротеинов низкой и высокой плотности. Типы апобелков, их функции. Метаболизм ЛПНП и ЛПВП в плазме крови. Реакция, калатализируемая лецитин-холестеролацилтрансферазой (АХАТ).

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины высокой плотности.Общая характеристика

• образуются в печени de novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника,

• в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 13% эфиров ХС и 5% свободного ХС, 7% ТАГ),

• структурным апобелком является апо А1, также содержат апоЕ и апоСII.

Функция 1. транспорт свободного ХС от тканей к печени.

2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.

Метаболизм

1 . Синтезированные в печени частицы (насцентные или первичные ЛПВП) содержат в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в ЛПВП по мере метаболизма в плазме крови.

Новосинтезированные ЛПВП выглядят на электронных микрофотографиях как двухслойные диски из двух монослоев фосфолипидов (таблеткообразная форма). Синтез апоЕ и апоС происходит главным образом в печени, в отличие от апо А-I, образующегося как в печени, так и в тонком кишечнике.

2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП₃ (условно его можно назвать "зрелый"). В этом превращении главным является то, что ЛПВП

• забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,

• взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,

• тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин. В обмен ЛПВП₃ отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция, см п.4).

4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин-холестеролацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от 2-го положения фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.

5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП₃, преобразуется в ЛПВП₂  (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:

• взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,

• ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.

Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются.

6. Далее ЛПВП₂ захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора, происходит эндоцитоз и частица разрушается.

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика

• образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,

• в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),

• основным апобелком является апоВ-100,

• нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,

• самые атерогенные.

Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его

• для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников),

• для превращения в холекальциферол (кожа),

• для образования желчных кислот (печень),

• для выведения в составе желчи (печень).

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза.

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды. Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.

Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз, расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет. 

Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке, как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.

Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см "Метаболизм ЛПВП"), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.

Метаболизм

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры. Около 50% ЛПНП взаимодействуют с апоВ-100-рецепторами гепатоцитов и примерно столько же поглощаются клетками других тканей.

• ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран,

• излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,

• принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов.

• поступающий холестерол регулирует количество апоВ-100-рецептора и, следовательно, захват ЛПНП

• при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),

9. Роль эссенциальных ж.к в обмене холестерола. Характеристика витамина F: строение, источники, суточная потребность, биохимические функции, характерные признаки недостаточности. Полиненасыщенные жирные кислоты ‑3-ряда: представители, строение, свойства, биологическая роль.

Функция. 1. ненасыщенных жирных кислот заключается в том, что они являются субстратом для синтеза эйкозаноидов – биологически активных веществ, изменяющих количество цАМФ и цГМФ в клетке, модулирующих метаболизм и активность как самой клетки, так и окружающих клеток. Иначе эти вещества называют местные или тканевые гормоны. 2. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обычно поступают в клетки в виде эфиров холестерола и в составе фосфолипидов ЛПВП и ЛПНП. Эти кислоты необходимы для синтеза эйкозаноидов в некоторых видах клеток, либо они участвуют в синтезе фосфолипидов для мембран клетки

Полиненасыщенные жирные кислоты содержат от 2-х и более двойных связей, разделенных метиленовой группой. Кроме отличий по количеству двойных связей, кислоты различаются их положением относительно начала цепи (обозначается через греческую букву Δ "дельта") или последнего атома углерода цепи (обозначается буквой ω "омега"). По положению двойной связи относительно последнего атома углерода полиненасыщенные жирные кислоты делят на ω-9, ω-6 и ω-3-жирные кислоты.

1. ω-6-жирные кислоты, эти кислоты объединены под названием витамин F, и содержатся в растительных маслах. oлинолевая (С18:2, Δ9,12), -линоленовая (С18:3, Δ6,9,12), арахидоновая (эйкозотетраеновая, С20:4, Δ5,8,11,14).

2. ω-3-жирные кислоты: α-линоленовая (С18:3, Δ9,12,15), тимнодоновая (эйкозопентаеновая, С20:5, Δ5,8,11,14,17), o клупанодоновая (докозопентаеновая, С22:5, Δ7,10,13,16,19), цервоновая (докозогексаеновая, С22:6, Δ4,7,10,13,16,19).

Наиболее значительным источником кислот ω-3-группы служит жир рыб холодных морей. Исключением является α-линоленовая кислота, имеющаяся в конопляном, льняном, кукурузном маслах.

Витамин F (омега-6 жирные кислоты)

Источники: растительные масла (кроме пальмового и оливкового).

Суточная потребность 5-10 г.

Строение: витамин F представляет собой группу незаменимых полиненасыщенных жирных кислот: линолевая С18:2,  9,12, линоленовая С18:3,  6,9,12, арахидоновая С20:4,  5,8,11,14.

Биохимические функции: полиненасыщенные жирные кислоты обладают весьма широкими функциями:

1. Составная часть фосфолипидов мембран.

2. Предшественник регуляторных соединений, носящих название эйкозаноиды – простагландинов (в том числе простациклинов), тромбоксанов, лейкотриенов. Эйкозаноиды являются "местными гормонами", т.е. после синтеза действуют только на соседние клетки.

Функция: простагландинов – регуляция тонуса гладких мышц сосудов, ЖКТ, бронхолегочной системы, мочеполовой системы.

простациклинов (подтип простагландинов) – уменьшение агрегации тромбоцитов и расширение мелких сосудов. тромбоксанов – усиление агрегации тромбоцитов и сужение мелких сосудов.

лейкотриенов – активация лейкоцитов, увеличение их подвижности, также регуляция тонуса гладких мышц сосудов и бронхов.

Гиповитаминоз

Причина. Пищевая недостаточность, нарушение желчеотделения, переваривания и всасывания жиров. Клиническая картина. Единственным четко доказанным проявлением нехватки витамина F является фолликулярный гиперкератоз.

Фолликулярный гиперкератоз – процесс, локализующийся в области волосяных фолликулов. Здесь возникают изолированные, мелкие, покрытые роговыми чешуйками узелки, в центре которых часто находятся скрученные волоски. При поглаживании создается впечатление терки.

Также с недостатком полиненасыщенных жирных кислот в настоящее время связывается воспалительные поражения кожи (возникновение некротических очагов, экзема, выпадение волос), поражение почек, потеря способности к размножению, жировая инфильтрация печени, атеросклероз, иммунодефициты, затягивание и хроническое течение воспалительных заболеваний.

Лекарственные формы: гепатопротекторы и антиатерогенные препараты: эссенциале, линетол, линол.