Вопрос 7: Механизмы разобщения окисления и фосфорилирования. Физиологическое значение разобщения. Ucp-белки.

Разобщение:

Присутствие во внутренней митохондриальной мембране агентов (ионофоров), увеличивающих их проницаемость для Н⁺, разобщает окислительное фосфорилирование от процесса транспорта электронов, поскольку при этом нарушается генерирование электро-химического потенциала и, следовательно, синтез АТФ. ДНФ является липофильной слабой кислотой, поэтому легко проходит через мембрану (снаружи внутрь митохондрии), ослабляя естественный ток протонов, идущий в противоположном направлении.

Путь транспорта электронов, не связанный с синтезом АТФ, называется свободным, нефосфорилирующим, окислением. При свободном окислении энергия не аккумулируется, а высвобождается в виде тепла. Это имеет физиологическое значение при охлаждении организма.

Частичное разобщение окисления и фосфорилирования наблюдается при многих заболеваниях, так как митохондрии являются наиболее чувствительными клеточными органеллами к действию различных повреждающих факторов. Нарушение их структуры, приводящее к частичному или полному распаду внутренней митохондриальной мембраны, неизбежно будет способствовать обратному току протонов и нарушать энергопродукцию. Поэтому особое значение приобретает стабилизация митохондриальных мембран биоантиоксидантами (витаминами Е, А и аскорбатом) при любой патологии.

В ряде случаев некоторые пункты фосфорилирования могут «выключатся» - такое состояние называется разобщением окислительного фосфорилирования - и в этом случае P/O снижается: для НАД-зависимых субстратов - ниже 3; для ФАД-зависимых субстратов - ниже 2-ух.

И исходя из 1-го закона термодинамики в разобщенных митохондриях увеличивается теплообразование. (Это происходит за счет того, что та энергия электронов, которая должна была быть использована для синтеза АТФ в «выключенном» пункте фосфорилирования, рассеивается в виде тепла).

Процесс разобщения окислительного фосфорилирования лежит в основе лихорадки, вызванной бактериями, вирусами и другими агентами.

Разобщение резко усиливается при охлаждении организма.

Работа митохондрий при «выключенных» всех пунктах фосфорилирования называется сопряженной, в противном, выше описанном случае, разобщенной и дыхание при этом называется свободным.

В качестве разобщителей окислительного фосфорилирования выступают слабые гидрофобные кислоты (ЖК), тиреоидные гормоны, лекарства(дикумарин, динитрофенол).

ДЦ имеет механизмы шунтирования: сброс электронов и протонов по протяжению с НАД на цитохромы, или с НАД на межмембранные дегидрогеназы, на наружную мембрану и гладкую ЭПС (микросомальную цепь).

Такой перенос характерен для печени. При воздействии какого-либо блокатора, возникает блок в 1-ом комплексе ДЦ, происходит накопление НАД.Н2 и становится реальной угроза гипоксии, печень может погибнуть. Чтобы этого не произошло происходит сброс НАД.Н2 с митохондрий ДЦ на микросомальную ДЦ через цитохром b_5.

Инфа из тимина:

Разобщители – это вещества, которые снижают величину электрохимического градиента, что приводит к увеличению скорости движения электронов по ферментам дыхательной цепи. В результате этого уменьшается синтез АТФ и возрастает катаболизм. Так как электрохимический градиент состоит из двух компонентов (электрического и химического), то существуют два принципиальных способа его уменьшить – нивелировать разность зарядов или разность концентрации ионов водорода. К разобщителям в первую очередь относят "протонофоры" – вещества, перемещающие ионы водорода из межмембранного пространства в матрикс митохондрии. При этом уменьшаются оба компонента электрохимического градиента (pH и заряд), и энергия градиента не используется для синтеза АТФ, а рассеивается в виде тепла. Классическим протонофором является динитрофенол, жирорастворимое соединение, присоединяющие ионы водорода на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны и отдающие их на внутренней поверхности. Протонофоры одновременно снижают электрическую и химическую составляющую протонного градиента, энергия которого рассеивается в виде тепла. Физиологическим протонофором является белок "термогенин", в изобилии имеющийся в клетках бурой жировой ткани (до 15% от всех белков митохондрий). Существенным Общие пути биологического окисления 94 отличием бурой жировой ткани от белой является большое количество митохондрий, которые придают клеткам буро-красный цвет. При охлаждении организма эти клетки получают сигналы по симпатическим нервам, и в них активируется расщепление жира – липолиз. Окисление жиров приводит к получению НАДН и ФАДН2, активизации работы дыхательной цепи и возрастанию электрохимического градиента. Однако АТФ-синтазы в мембранах митохондрий этих клеток мало, зато много термогенина. Благодаря ему, большая часть энергии ионов водорода рассеивается в виде тепла, обеспечивая поддержание температуры тела при охлаждении. Бурая жировая ткань широко представлена в верхней части спины у животных, впадающих в зимний сон (медведи), у детенышей животных и человеческих младенцев. Отдельные скопления бурых жировых клеток есть и у взрослого человека, они расположены в верхней части спины, между лопаток, под мышками, по ходу крупных кровеносных сосудов.

Кроме динитрофенола и термогенина протонофорами, к примеру, являются салицилаты, жирные кислоты и трийодтиронин.

Бурая жировая ткань:

При фосфорилировании АТФ-синтазой АДФ до АТФ используется не вся энергия протонного градиента, лишь его часть тратится на совершение работы (синтез АТФ), а другая часть рассеивается в виде тепла. 

Особые клетки организма умеют увеличивать долю рассеиваемой тепловой энергии – это клетки бурой жировой ткани. В отличие от белых жировых клеток бурые адипоциты содержат большое количество митохондрий, которые и придают им буро-красный цвет. Во внутренней мембране митохондрий этих клеток имеется белок термогенин (до 15% от всех белков митохондрий), относящийся к семейству разобщающих белков, называемых UCP-белки (англ. uncoupling protein).

Открыто несколько типов UCP-белков: UCP-1 (термогенин) преобладает в бурой жировой ткани, UCP-2 – есть и в бурой и белой жировой ткани, UCP-3 – в cкелетных мышцах, UCP-4 и UCP-5 – обнаружены в нейронах.

Бурая жировая ткань широко представлена в верхней части спины у животных, впадающих в зимний сон (медведи), у детенышей животных и человеческих младенцев. Отдельные скопления бурых жировых клеток есть и у взрослого человека, они расположены в верхней части спины, между лопаток, под мышками, по ходу крупных кровеносных сосудов.

В настоящее время постулировано существование бежевой жировой ткани, количество которой увеличивается при влиянии ряда факторов. Она тоже отвечает за образование тепла.