Белки острой фазы воспаления

Понятие "белки острой фазы" объединяет до 30 белков плазмы крови, участвующих в реакции воспалительного ответа организма на повреждение. Белки острой фазы синтезируются в печени, их концентрация существенно изменяется и зависит от стадии, течения заболевания и массивности повреждения.

Выделяют 5 групп белков острой фазы

1.К «главным» белкам острой фазы у человека относят С-реактивный белок (СРВ) и амилоидный

Абелок сыворотки крови. Уровень этих белков возрастает при повреждении очень быстро (в первые 6-8 часов) и значительно (в 20-100 раз, в отдельных случаях - в 1000 раз).

2.Белки, концентрация которых при воспалении может увеличиваться в 2-5 раз в течение 24 часов. Это кислый α1-гликопротеид, α1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин.

3.Белки, концентрация которых при воспалении или не изменяется или повышается незначительно (на 20-60% от исходного). Это церулоплазмин, С3-компонент комплемента.

4.Белки, участвующие в острой фазе воспаления, концентрация которых, как правило, остается в пределах нормы. Это α1-макроглобулин, гемопексин, амилоидный Р белок сыворотки крови,

иммуноглобулины.

5. Белки, концентрация которых при воспалении может снижаться на 30-60%. Это альбумин, трансферрин, ЛПВП, преальбумин. Уменьшение концентрации отдельных белков в острой фазе воспаления может быть обусловлено снижением синтеза, увеличением потребления, либо изменением их распределения в организме.

Целый ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это α1-антитрипсин, антихимотрипсин, α2-макроглобулин. Их важная функция состоит в ингибировании активности

эластазоподобных и химотрипсиноподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих вторичное повреждение тканей. Снижение уровней ингибиторов протеиназ при септическом шоке или остром панкреатите является плохим прогностическим признаком.

ФЕРМЕНТЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ

Ферменты, находящиеся в плазме крови, можно разделить на 3 основные группы:

1.Секреторные. Они синтезируются в печени, эндотелии кишечника, сосудов поступают в кровь, где выполняют свои функции. Например, ферменты свертывающей и противосвертывающей системы крови (тромбин, плазмин), ферменты обмена липопротеинов (ЛХАТ, ЛПЛ).

2.Тканевые. Ферменты клеток органов и тканей. Они попадают в кровь при увеличении проницаемости клеточных стенок или при гибели клеток тканей. В норме их содержание в крови очень низкое. Некоторые тканевые ферменты имеют диагностическое значение, т.к. по ним можно определить пораженный орган или ткань, поэтому их еще называют индикаторными. Например, ферменты ЛДГ с 5 изоформами, креатинкиназа с 3 изоформами, АСТ, АЛТ, кислая и щелочная фосфатаза и т.д.

3.Экскреторные. Ферменты, синтезируемые железами ЖКТ (печень, поджелудочная железа, слюнные железы) в просвет ЖК тракта и участвующие в пищеварении. В крови эти ферменты появляются при повреждении соответствующих желез. Например, при панкреатите в крови обнаруживают липазу, амилазу, трипсин, при воспалении слюнных желез – амилазу, при холестазе – щелочную фосфатазу (из печени).

СТРОЕНИЕ ГЕМА

Гем - это порфирин, в центре которого находиться Fe2+. Fe2+ включается в молекулу порфирина с помощью 2 ковалентных и 2 координационных связей.

Взависимости от заместителей различают несколько типов порфиринов: протопорфирины, этиопорфирины, мезопорфирины и копропорфирины.

Воснове порфиринов находится порфин, который представляет собой конденсированную систему из 4 пирролов, соединенных между собой метиленовыми мостиками (-СН=).

Молекула гема имеет плоское строение. При окислении железа, гем превращается в гематин (Fe3+).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЕМА

Гем является простатической группой многих белков: гемоглобина, миоглобина, цитохромов митохондриальной ЦПЭ, цитохрома Р450, ферментов каталазы, пероксидазы, цитохромоксидазы, триптофанпироллазы. Наибольшее количество гема содержат эритроциты, заполненные гемоглобином, мышечные клетки, имеющие миоглобин, и клетки печени, содержащие цитохром Р450.

Гемы разных белков могут содержать разные типы порфиринов. В геме гемоглобина находится протопорфирин IX, в состав цитохромоксидазы входит формилпорфирин и т.д.

СИНТЕЗ ГЕМА

Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина, в гепатоцитах — для образования цитохрома Р450.

НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА ГЕМА. ПОРФИРИИ

Порфирии - гетерогенная группа заболеваний, вызванная нарушениями синтеза гема вследствие дефицита одного или нескольких ферментов.

Классификации порфирий

Единой классификации порфирий нет. Порфирии делят по причинам на:

1)Наследственные. Возникают при дефекте гена фермента, участвующего в синтезе гема;

2)Приобретенные. Возникают при ингибирующем влиянии токсических соединений (гексохлорбензол, соли тяжелых металлов - свинец) на ферменты синтеза гема.

Взависимости от преимущественной локализации дефицита фермента (в печени или эритроцитах) порфирин делится на:

3)печеночные – наиболее распространенны. К ним относятся острая перемежающаяся порфирия (ОПП), поздняя кожная порфирия, наследственная копропорфирия, мозаичная порфирия;

4)эритропоэтические – врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия.

Взависимости от клинической картины, порфирии делят на:

5)острые.

6)хронические.

Негативные последствия порфирий связаны с дефицитом гема и накоплением в организме промежуточных продуктов синтеза гема – порфириногенов и продуктов их окисления. При эритропоэтических порфириях порфирины накапливаются в нормобластах и эритроцитах, при печёночных — в гепатоцитах.

Для каждого вида порфирии существует определенный уровень ферментативного дефекта, в результате накапливаются продукты, синтезирующиеся выше этого уровня. Эти продукты являются основными диагностическими маркерами заболевания.

Порфириногены ядовиты, при тяжёлых формах порфирий они вызывают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС и повреждения кожи.

СИНТЕЗ ГЕМОГЛОБИНА

Синтезированный в митохондриях гем индуцируется синтез цепей глобина на полирибосомах. Гены цепей глобина расположены в 11 и 16 хромосоме.

Цепи глобина формируют глобулы и соединяются с гемом. 4 глобулы нековалентно соединяются в гемоглобин. Гемоглобин начинает синтезироваться на стадии базофильного эритробласта, а заканчивается у ретикулоцитов. В ретикулоцитах также идет синтез пуринов, пиримидинов, фосфатидов, липида. Чувствительным биохимическим индикатором для отличия ретикулоцитов от зрелых клеток является утрата последними глутаминазы. Глутамин в ретикулоцитах - источник углерода для синтеза порфирина и азота для синтеза пурина.

СТРОЕНИЕ ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин - тетрамерный хромопротеин, состоит из 4 гемов и 4 глобинов. Глобины представлены полипептидными цепями различных типов , , , и т.д. -цепь содержит 141 АК, а - цепь – 146 АК. Отдельные участки полипептидных цепей образуют правозакрученные -спирали, особое расположение в пространстве которых формирует глобулы. Глобула -субъединицы содержит 8 -спиралей, а -субъединицы –7. Гем располагается в щелях между Е и F спиралями глобина, прикрепляясь через гистидин F8 к спирали F с

помощью 5 координационной связи железа. Гидрофобные остатки аминокислот окружающие гем, препятствуют окислению железа водой. 4 глобулы с участием гидрофобных, ионных и водородных связей формируют шарообразный тетрамер гемоглобина. Максимально прочные связи, в основном за счет гидрофобных связей, образуются между - и -глобулами. В результате образуются 2 димера 1 1 и 2 2. Димеры соединяются между

собой в основном полярными (ионными и водородными) связями, поэтому взаимодействие димеров зависит от рН. Димеры легко перемещаются друг относительно друга. В центре тетрамера глобулы прилегают друг к другу неплотно, образуя полость.

ФУНКЦИИ ГЕМОГЛОБИНА

Обеспечивают перенос кислорода от легких к тканям. В сутки около 600литров;

Участвует в переносе углекислого газа и протонов от тканей к легким;

Образует гемоглобиновый буфер, регулирует КОС крови.

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин со свободной шестой координационной связью железа в составе гема называется

апогемоглобином.

Шестая координационная связь может связывать различные лиганды, с образованием следующих производных гемоглобина:

1)оксигемоглобин HbО2 (Fe2+) – соединение молекулярного кислорода с гемоглобином. Процесс называется оксигенацией; обратный процесс - дезоксигенацией.

2)карбоксигемоглобин HbСО (Fe2+). Связь гема с СО в двести раз прочнее, чем с О2. В норме в крови содержится 1% HbСО. У курильщиков к вечеру концентрация HbСО достигает 20%. При отравлении СО, из-за недостаточного снабжения тканей кислородом может наступить смерть.

3)метгемоглобин HbОН (Fe3+). Образуется при воздействии на гемоглобин окислителей (оксидов азота, метиленового синего, хлоратов). В норме в крови содержится < 1% HbОН.

4)цианметгемоглобин HbСN (Fe3+). Образуется при присоединении СN- к метгемоглобину. Эта реакция спасает

организм от смертельного действия цианидов. Поэтому для лечения отравлений цианидами применяют метгемоглобинообразователи (нитрит Na);

Карбгемоглобин образуется, когда гемоглобин связывается с СО2. Однако СО2 присоединяется не к гему, а к NН2 –

группам глобина, с образованием карбаматов: HbNH2 + CO2= HbNHCOO- + H+

Карбгемоглобин выводит из организма 10-15% СО2.

Дезоксигемоглобин Hb (Fe2+). Форма гемоглобина не связанная с кислородом. Дезоксигемоглобин связывает больше СО2, чем оксигемоглобин.

В цитохромах гем присоединяется к белковой части через 5 и 6 координационные связи железа (через гистидин и метионин Е и F спиралей). Занятость всех координационных связей не позволяет цитохромам присоединять лиганды, поэтому они могут переносить только по 1 электрону.

Кооперативное взаимодействие

Взаимовлияние протомеров олигомерного белка друг на друга называется кооперативное взаимодействие.

В легких такое взаимодействие субъединиц гемоглобина повышает его сродство к кислороду и ускоряет присоединение кислорода в 300 раз. В тканях идет обратный процесс, сродство снижается и ускорение отдачи кислорода также 300-кратное.

Кривая диссоциации кислорода для гемоглобина

Кооперативность в работе протомеров гемоглобина формирует сигмовидный характер кривой насыщения его кислородом в зависимости от парциального давления кислорода.

S–образная кривая насыщения гемоглобина кислородом имеет важное биологическое значение.

Во-первых, пологий участок S–образной кривой (выше 60 мм.рт.ст.) обеспечивает максимальное насыщение гемоглобина кислородом в легких, даже если концентрация кислорода в альвеолярном воздухе заметно снижена. Например, в альвеолярной крови при РО2=95 мм.рт.ст. гемоглобин насыщается кислородом на 97%, а при РО2=60 мм.рт.ст. - на 90%.

Во-вторых, Крутой наклон среднего участка S–образной кривой (от 10 до 40 мм.рт.ст.) обеспечивает максимальный переход кислорода от гемоглобина к тканям.

В области венозного конца капилляра при РО2 = 40 мм.рт.ст. гемоглобин насыщен кислородом на 73%. При снижении РО2 на 5 мм.рт.ст. насыщение гемоглобина кислородом уменьшается на 7%.