Проблемная задача

Проблемная задача №1 (3 вариант)

4-этоксианилин (4-фенетедин)

По химическому строению вещество можно отнести к аминам и простым эфирам.

4-этоксианилин является промежуточным продуктом обезболивающих и жаропонижающих препаратов, таких как фенацетин и буцетин, снятых с производства из-за их канцерогенных и повреждающих почки свойств, из него может быть получен и парацетамол.

В настоящее время используется в качестве промежуточного продукта в синтезе местного анестетика – фенакаина. [1]

Схема 1 – синтез фенакаина

Рассмотрим планирование синтеза с использованием известных

нам методов: расчленение, взаимопревращение функциональных

групп (ВФГ), расчленение на синтоны.

Первая стадия планирования будет восстановление нитро-группы, так как введение амино-группы в бензольное кольцо может пройти по ариновому механизму с образованием 2 изомерных продуктов. В качестве восстановителя используются широко доступные металлы с соляной кислотой.

Схема 2 – получение п-этоксианилина

Трудности на последующих этапах связаны с образованием изомеров, в случае получение п-этоксинитробензола из этоксибензола образуется смесь изомеров с близкими температурами кипения, в то же время о-нитрофенол легко отогнать за счёт его летучести[2]. В этом случае при взаимодействии с гидроксидом натрия образуются соли дающие яркую окраску [3]

Схема 3 – переход нитрофенола в ациформу

При этом остаётся вариант с использованием стружек натрия [4], но использование осложняется за счёт огнеопасности металла и особых условий для его хранения.

4-нитроэтокскибензол можно получить из нитрохлорбензола. При нитровании хлорбензола образуются 2-изомера. В промышленности разделение осуществляют вымораживанием высокоплавкого пара-изомера и последующей разгонкой эвтектики с использованием ректификационных колонн. Фракции, содержащие преимущественно один из изомеров, вымораживают (о-нитрохлорбензол) или подвергают повторной перегонке. [5].

В случае хлорирования нитробензола из-за дезактивирующей нитро группы электрофил присоединяется в мета положение. Таким образом 3-й стадией будет получение п-нитрохлорбензола, который можно получить из хлорбензола.

Схема 4 – получение п-нитрохлорбензол

За счёт наличия электроноакцепторного заместителя -NO₂ реакция нуклеофильного замещения будет протекать без особых затруднений.

Схема 5 – получение 4-нитроэтоксибензола

Хлорбензол получают из легкодоступного бензола путём хлорирования. Хлорбензол наименее склонен к дальнейшему хлорированию, за счёт электроотрицательности хлора.

Схема 6 – синтез 4-этоксианилин

Составленная синтетическая цепочка состоит из 4-х стадий с разделением изомеров нитрохлорбензола. Ниже приведена таблица стоимости реагентов за 1 у.е.

Таблица 1 – затраты на сырьё

Наименование	Единицы измерения	Стоимость, руб
Бензол	1 л	328
Серная кислота	1л	529,2
Азотная кислота	1л	290
Этанол	1 л	250
Гидроксид натрия	1 кг	291
Оксид марганца(IV)	1 кг	6666
Соляная кислота	1 л	184,2
Железо	1 кг	1160

Список использованных источников

1. DeWOLFE, ROBERT H. (1962). "Reactions of Aromatic Amines with Aliphatic Ortho Esters. A Convenient Synthesis of Alkyl N-Arylimidic Esters". The Journal of Organic Chemistry. 27 (2): 490–493

2. ХиМиК [Электронный ресурс]. – Нитрофенолы. – https://xumuk.ru/encyklopedia/2/2946.html , свободный. – Загл. с экрана

3. Лекционные опыты и демонстрационные материалы по органической химии / С. А. Зонис, С. М. Мазуров; под редакцией проф. Б. Н. Долгова. - Ленинград : ГХИ, 1956. - 508 с. : ил. - Библиогр.: с. 494-496.

4. Кацнельсон, М. М. Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов [Текст] : практические работы для химиков, медиков и фармацевтов : учебное пособие / М. М. Кацнельсон ; с предисловием акад. А. Е. Ничибабина. - 3-е испр. и доп. изд. - Ленинград : Госхимтехиздат. Ленинградское отд-ние, 1933. - 276 с

5. Ворожцов, Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей [Текст] : Учеб. пособие для хим.-технол. вузов] / Подгот. к печати Н. Н. Ворожцовым мл. - 4-е изд. - Москва : Госхимиздат, 1955. - 840 с., 1 л. портр. : ил.; 27 см

Совместная работа №1 (1 вариант)

Рисунок – 1 2-бром-4-метилфенол

2-бром-4-метилфенол относится к фенолам и арилгалогенидам. 2-бром-4-метилфенол может использоваться в качестве промежуточного продукта при синтезе других органических соединений, например, он применяется в синтезе фуран-2-илметилентиазолидиндионов, которые используются в качестве сильнодействующих и селективных ингибиторов фосфоинозитид3-киназы[1]

Схема– 1 получение фуран-2-илметилентиазолидиндиона

Также 2-бром-4-метилфенол служит реагентом для получения фосфорамидатных и фосфоротиоамидатных аналогов амипрофоса, которые могут использоваться в качестве потенциальных противомалярийных средств.

Первой стадией планирования, так как N₂ группа является легко уходящей, то получить OH группу будет легче всего путём нуклеофильного замещения.

Схема – 2 получение 2-бром-4-метилфенола

Бром можно присоединить как к амину, так и к фенолу, но при этом может произойти ди-замещение, из-за активирующих эффектов групп. Для снижения реакционной способности, амин предварительно ацилируют[2].

Схема – 3 Защита амино-группы и бромирование

Амино-группу получают из нитро-группы используя широко доступные восстановители, такие как олово и соляная кислота.

Схема – 4 восстановление нитро-группы

п-нитротолуол получают путём нитрования толуола нитрующей смесью, но в этом случае образуется изомеры, п-нитротолуол – кристаллическое вещество, которое отделяют вымораживанием[3]

Схема 5 – нитрование толуола с образованием изомеров

С учётом стадии разделения изомеров, синтетическая цепочка будет выглядеть следующим образом.

Схема 6 – синтез 2-бром-4-метилфенола из толуола

Ниже приведена таблица стоимости реагентов за 1 у.е.

Таблица 1 – затраты на сырьё по 1 синтезу

Вещество	Количество	Цена
Толуол	1л	286
Азотная кислота	1л	380
Серная кислота	1л	250
Соляная кислота концентрированная	1л	160
Олово гранулированное	1 кг	7000
Уксусная кислота	1л	163
Гидроокись натрия	1 кг	365
Бром	1л	7900
Нитрит натрия	1кг	142

С помощью сайта CAS Finder[4] был разработан альтернативный 3-х стадийный план получения 2-бром-4-метилфенола.

Схема 7 – синтез 2-бром-4-метилфенола из бензола

В этом случае трудности при проведении синтеза будут связаны с необходимостью соблюдать повышенные требования техники безопасности.

Таблица 2 – затраты на сырьё по 2 синтезу

Вещество	Количество	Цена
Бензол	1л	330
Перекись водорода	1л	130
Диметилкарбонат	1л	2500
диоксид циркония	1 кг	1500
этанол	1л	660
N-Бромсукцинимид	1кг	9000

Список использованных источников

1. Pomel V, Klicic J, Covini D, Church DD, Shaw JP, Roulin K, Burgat-Charvillon F, Valognes D, Camps M, Chabert C, Gillieron C, Françon B, Perrin D, Leroy D, Gretener D, Nichols A, Vitte PA, Carboni S, Rommel C, Schwarz MK, Rückle T. Furan-2-ylmethylene thiazolidinediones as novel, potent, and selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase gamma. J Med Chem. 2006 Jun 29;49(13):3857-71. doi: 10.1021/jm0601598. PMID: 16789742.

2. Д. Р. М. Уолтон, Дж. У. Бартон, К. Б. Рис Ред. Дж. МакОми ; Пер. с англ. д-ра хим. наук В.Г. Яшунского. Защитные группы в органической химии. - Москва: Мир, 1976. - 391 с.

3. ХиМиК [Электронный ресурс]. – о-, м-, и п-Нитротолуолы. – https://xumuk.ru/vvp/2/391.html, свободный. – Загл. с экрана

4. Ретросинтетический анализ / [Электронный ресурс] // CAS SCIFINDER : [сайт]. — URL: https://scifinder-n.cas.org/retrosynthesis-plan/67036800e4c57c4796134170

5. Митрофанов Р.Ю., Севодин В.П. Стратегия планирования синтеза органических соединений. Часть I. Ароматические содениения – Бийск: Из-во Алт.гос.техн. ун-та, 2001. – 120 с.

6. Barbe JC, Tempere S, Riquier L, Lytra G, Marchand S, de Revel G. 2-bromo-4-methylphenol, a compound responsible for iodine off-flavor in wines. J Agric Food Chem. 2014 Dec 3;62(48):11620-7. doi: 10.1021/jf504222c. Epub 2014 Nov 20. PMID: 25412017.