Билет 30

Алкаптонурия (охроноз) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена гомогентизат-1,2-диоксигеназы (HGD). Этот фермент участвует в метаболизме ароматических аминокислот — фенилаланина и тирозина.

Охроноз — термин, описывающий отложение пигмента в тканях, характерного чёрно-коричневого цвета, при алькаптонурии.

Патогенез В норме тирозин последовательно превращается в:

1.​ Гомогентизиновую кислоту (ГТК)

2.​ Малеилацетоуксусную кислоту (под действием HGD)

3.​ Фумаровую и ацетоуксусную кислоты (вступают в цикл Кребса)

При алкаптонурии:

●​ Дефицит HGD → блокирование превращения ГТК → ее накопление в тканях

●​ ГТК окисляется до хиноновых полифенолов (алкаптонов), которые: ○​ Выделяются с мочой (придавая ей темный цвет)

○​ Откладываются в соединительной ткани (охроноз) Клинические проявления

Ранние симптомы:

-Потемнение мочи при контакте с воздухом (из-за окисления ГТК)

-Пигментация склер (серо-голубые пятна)

-Изменение цвета ушных раковин и кожи (охряно-серый оттенок)

Поздние осложнения (после 20-30 лет):

Поражение суставов:

-Остеоартрит (особенно коленных, тазобедренных суставов)

-Анкилоз позвоночника ("бамбуковый позвоночник")

Сердечно-сосудистые нарушения:

-Кальциноз аортального и митрального клапанов

-Атеросклероз → гипертензия → сердечная недостаточность

Мочекаменная болезнь (камни почек и простаты из-за ГТК)

Исходы

-Хроническое прогрессирование (необратимое)

-Развитие дегенеративных изменений в суставах и позвоночнике

-Риск почечной недостаточности (вторичная нефропатия)

-Сердечно-сосудистые осложнения (фиброз клапанов)

-Нет полного излечения, но возможно замедление прогрессирования Лечение Диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина

Этиотропная терапия

●​ Нитизинон (NTBC) — ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (снижает образование ГТК)

●​ Высокие дозы витамина С (1-2 г/сут) — кофактор HGD, уменьшает отложение пигментов

Симптоматическая терапия

●​ НПВС — при артралгиях

●​ Эндопротезирование суставов — при тяжелом остеоартрите

●​ Кардиохирургия — при клапанных пороках

Прогноз: Заболевание неизлечимо, но ранняя диагностика и терапия замедляют прогрессирование.

Без лечения → инвалидизация к 40-50 годам (из-за артропатии и сердечной недостаточности)

3.Тромбоцитопения. Этиология и патогенез

Снижение числа тромбоцитов (<150×10 /л), ведущее к нарушению гемостаза и склонности к

кровоточивости.

Причины

●​ Генетика: наследственная предрасположенность, врожденные синдромы (Вискотта-Олдрича).

●​ Инфекции: вирусные инфекции (часто пусковой фактор).

●​ Лекарства: салицилаты, гепарин, сульфаниламиды, антибиотики.

●​ Вакцины, гамма-глобулин, травмы.

Опухолевая трансформация - это процесс превращения нормальной клетки в опухолевую под действием мутаций, эпигенетических сбоев, вирусов, радиации и других канцерогенов.

Протоонкогены и онкогены

●​ Протоонкоген: нормальный ген, участвующий в регуляции роста и деления клеток. ●​ Онкоген: мутировавший протоонкоген → неконтролируемый рост.

●​ Пути образования онкогена:

○​ Мутация (точечная, делеция) ○​ Амплификация гена

○​ Хромосомные транслокации (например, BCR-ABL в ХМЛ)

○​ Вирусная активация (встраивание ДНК вируса рядом с протоонкогеном)

Онкобелки / опухолевые антигены

Классификация:

1.​ ТАА (Tumor-associated antigens)​

Присутствуют и у нормальных клеток, но в опухолях в больших количествах или в несвойственное время.

2.​ TSA (Tumor-specific antigens)​

Есть только у опухолевых клеток (например, мутационные неоантигены).

Основные виды антигенов

●​ Онкофетальные: АФП (рак печени), РЭА (рак толстой кишки, желудка) — ТАА.

●​ Дифференцировочные: PSA (рак простаты), тиреоглобулин (рак щитовидной) — ТАА. ●​ Неоантигены: мутантные p53, Ras, BCR-ABL — TSA.

●​ Вирусные: E6, E7 (HPV — рак шейки матки); LMP1 (EBV — лимфомы) — TSA.

●​ Пролиферативные: Ki-67, PCNA (деление клеток).

Клиническое значение

●​ Диагностика, скрининг (PSA, АФП, РЭА)

●​ Мониторинг лечения (динамика антигенов)

●​ Иммунотерапия (CAR-T, вакцины)

●​ Определение ткани происхождения опухоли

3. Биохимические показатели клеточного повреждения (Этиология и механизмы кл повреждения) отвечаю на то, что он говорил

Клеточное повреждение — это типовой патологический процесс, при котором структура и функция клетки нарушаются под действием патогенных факторов, если они сильнее адаптационных возможностей клетки.

Виды повреждения:

●​ Острое

○​ Обратимое (клетка может восстановиться)

○​ Необратимое (гибель клетки → некроз/апоптоз) ●​ Хроническое

○​ Длительное, постепенное нарушение функций и структуры

Этиология (причины):

●​ Физические: травма, радиация, температура, электрический ток

●​ Химические: яды, кислоты, щёлочи, лекарства

●​ Биологические: вирусы, бактерии, паразиты

●​ Иммунные: аутоиммунные и аллергические процессы

●​ Метаболические: гипоксия, дефицит витаминов

●​ Генетические: врождённые мутации ●​ Свободнорадикальное повреждение: окислительный стресс

Механизмы повреждения клетки:

1.​ Дефицит АТФ

○​ Нарушение работы насосов (Na /K -АТФаза) ○​ Набухание клетки, ацидоз

2.​ Нарушение гомеостаза Ca²

○​ Активация фосфолипаз, протеаз → разрушение мембран, цитоскелета, ДНК

3.​ Повреждение мембран ○​ Нарушение целостности, утечка содержимого

○​ Выход лизосомальных ферментов → аутолиз 4.​ Окислительный стресс

○​ Повреждение липидов, белков, ДНК активными формами кислорода 5.​ Повреждение белкового синтеза

○​ Нарушение работы рибосом, ЭПР → стресс ЭПР, апоптоз 6.​ Повреждение митохондрий

○​ Потеря потенциала, выход проапоптотических белков 7.​ Повреждение ядра

○​ Пикноз, кариорексис, кариолизис

Стадии повреждения:

Обратимое:

●​ Альтерация — ионный дисбаланс, набухание ●​ Восстановление — активация защитных систем, удаление патогена, нормализация функций

Необратимое:

●​ Альтерация ●​ Агония — тяжёлое нарушение обмена, разрушение органелл ●​ Смерть клетки

●​ Элиминация — фагоцитоз погибших клеток

Биохимические маркеры повреждения:

●​ ↑ АФК, ↑ Ca² в цитоплазме

●​ ↓ АТФ

●​ Нарушение работы ионных насосов

●​ Признаки активации фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз

●​ Маркеры некроза: выход внутриклеточных ферментов (ЛДГ, КФК)

4. Нарушение функций задней доли гипофиза

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз): нейрогенная ткань, часть гипоталамо-гипофизарной системы; не синтезирует гормоны, а накапливает и выделяет: Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин), Окситоцин

I. Нарушение секреции АДГ (вазопрессина)

1.Дефицит АДГ → Несахарный диабет (diabetes insipidus) Этиология:

●​ Центральный: травмы, опухоли, операции, инфекции ЦНС ●​ Нефрогенный: резистентность почек к АДГ (мутации, лекарства, гиперкальциемия)

●​ Гестационный: инактивация АДГ плацентарной вазопрессиназой ●​ Психогенный: первичная полидипсия

Патогенез:

●​ ↓ АДГ → ↓ водной реабсорбции в собирательных трубках ●​ Полиурия (до 20 л/сут), гипернатриемия, дегидратация

●​ Полидипсия (жажда)

Клиника: Полиурия, полидипсия. Сухость кожи, снижение тургора. При отсутствии доступа к воде — гиперосмолярная кома Лечение: Центральный: десмопрессин (аналог АДГ). Нефрогенный: тиазиды, ограничение соли

2.Избыток АДГ → Синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH)

Этиология:

●​ Опухоли (мелкоклеточный рак лёгких)

●​ Инфекции ЦНС, травмы

●​ Лекарства: карбамазепин, хлорпропамид, антидепрессанты

Патогенез:

●​ АДГ секретируется независимо от осмолярности

●​ Задержка воды → гипонатриемия → отёк мозга Клиника: Головная боль, слабость. Спутанность сознания, судороги. Тяжёлые формы → кома