1) Нарушение структуры хромосом
Транслокации — перемещение отдельных участков хромосом в другую хромосому.
Делеции — потеря концевого или срединного участка хромосомы.
Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов.
Дупликации — удвоения участка хромосомы.
Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.
Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
2) Аномалии числа хромосом (анеуплоидии)
Аномалии числа аутосом
Примеры: синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса
Аномалии числа половых хромосом
Примеры: синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера, полисомия по X-хромосоме, полисомия по Y-хромосоме
Полиплоидии
Типы анеуплоидий:
Нуллисомия – потеря пары гомологичных хромосом (2n – 2, или 46 – 2)
Моносомия – потеря одной хромосомы из какой-нибудь пары (2n – 1, или 46 – 1)
Трисомия – появление одной лишней хромосомы (2n + 1, или 46 + 1)
Тетрасомия – наличие двух лишних гомологичных хромосом (2n + 2, или 46 + 2)
С
индром
Дауна
Трисомия по 21 хромосоме (кариотип 47 хромосом)
Соотношение полов – 1:1. Частота - 1: 700-800
Трисомия происходит из-за нерасхождения хромосом во время мейоза, в результате чего возникает гамета с 24 хромосомами.
Трисомия 21-й хромосомы в 95 % случаев является причиной возникновения синдрома Дауна, и в 88 % случаев из-за нерасхождения материнских гамет и в 8 % — мужских.
Влияние возраста родителей
• Возраст матери влияет на шансы зачатия ребёнка с синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24 лет, вероятность этого 1 к 1562, до 30 лет — 1 к 1000, от 35 до 39 лет — 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19.
• Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе.
• По последним данным отцовский возраст, особенно если старше 42 лет, также увеличивает риск синдрома
Формы синдрома Дауна
1) Полная трисомия по 21 хромосоме – 91 % (обусловлено нерасхождением хромосом во время мейоза)
2) Мозаицизм – 5 % (нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы)
3) Транслокация 21-ой хромосомы – 4 % (возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы)
Клиника
•Внешние признаки: складка на шее у новорожденных, эпикантус, открытый рот (в связи с низким переносица, поперечная ладонная складка (называемая также «обезьяньей»)
•Аномалии развития опорно-двигательного аппарата: короткие конечности, брахимезофалангия (укорочение всех пальцев за счёт мизинец), короткая широкая шея, деформация грудной клетки
•Аномалии развития других органов и систем: аркообразное нёбо, бороздчатый язык, ВПС (врождённый порок сердца), Брушфильда, эписиндром, стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки, врождённый лейкоз, крипторхизм, гипоплазия полового члена
Нейропсихологическое обследование
•Сильно изменены пропорции отдельных частей мозга, резко отличается от нормы рисунок борозд и извилин в коре мозга.
•Структурно – функциональные нарушения ЦНС, сочетающиеся с четким недоразвитием корковых структур (лобных и теменных), затрудняющих ассоциативную деятельность обоих полушарий мозга.
•Мышление:
Вербальные задания выполняют хуже невербальных.
Предпочитают простые стимулы сложным.
Ограничение представлений, отвлечений и обобщений.
Стремление обращать больше внимания на детали, формы, чем на целостную конфигурацию.
•Внимание
Неустойчивость активного внимания;
Повышенная утомляемость и истощаемость;
•Речь
Тяжелое недоразвитие речи;
Речь начинает развиваться поздно, медленно;
нарушения пространственной соотнесенности артикуляционных поз.
• Нарушение работы анализаторов
Частота тугоухости у детей-даунов 60-80% случаях
Примерно 50% детей имеют разные степени близорукости и в 20 % обнаруживается дальнозоркость
Встречаются и такие нарушения зрительного анализатора, как астигматизм, косоглазие
Пренатальная диагностика
1) 10 – 13 недель – комбинированный тройной тест первого триместра
(УЗИ и БХ анализ крови на определение материнских сывороточных маркёров)
Расчёт риска синдрома Дауна производится по трём показателям, с учётом возраста женщины:
количество ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (pregnancy associated plasma protein-A, РАРР-А)
количество свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ)
ультразвуковые признаки (увеличение объёма жидкости в воротниковом пространстве, укорочение костей носа, укороченные костей голени, изменение структур мозга и другие)
2) 14 – 20 недель – комбинированный тройной тест второго триместра
(БХ исследование исследование крови)
Исследуется:
количество α-фетопротеина (альфа-ФП)
количество свободной β-субъединицы хорионического гормона человека (бета-ХГЧ)
количество эстриола свободного
100) Хромосомные болезни, связанные с аномалией половых хромосом. Синдромы Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера
Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.
Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух вариантах: летальности и врождённых пороках развития.
Аномалии числа хромосом (анеуплоидии):
Аномалии числа аутосом
Примеры: синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса
Аномалии числа половых хромосом
Примеры: синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера, полисомия по X-хромосоме, полисомия по Y-хромосоме
П
олиплоидии
Синдром Шерешевского-Тернера
Моносомия по X-хромосоме
Кариотип 45 (X0)
Болеют только женщины. Частота - 1: 10 000 новорожденных девочек
Связь с возрастом родителей
•Чёткой связи возникновения синдрома Тёрнера с возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено.
•Однако беременности обычно осложняются токсикозом, угрозой выкидыша, а роды часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребёнка с синдромом Тёрнера, — следствие хромосомной патологии плода.
Клиника
• У эмбриона первичные половые клетки закладываются почти в нормальном количестве.
• Во второй половине беременности происходит их быстрая инволюция (обратное развитие), и к моменту рождения ребёнка количество фолликулов в яичнике по сравнению с нормой резко уменьшено или они полностью отсутствуют.
• Это приводит к выраженной недостаточности женских половых гормонов, половому недоразвитию, у большинства больных — к первичной аменорее (отсутствию менструаций) и бесплодию. Возникшие хромосомные нарушения являются причиной возникновения пороков развития.
Имеются три группы отклонений:
1) гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном периоде, аменорея, бесплодие.
2) врожденные соматические пороки развития:
- аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей)
- умственная отсталость
- аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР - коарктация)
- нарушение слуха
- нарушение зрения
3) низкий рост, при этом: короткое туловище, короткая шея, крыловидная складка на шее (птеригиум), низкий рост волос на затылке.
Нейропсихологическое исследование
• Интеллект у большинства больных с синдромом Тёрнера практически сохранён.
• Однако частота олигофрении всё же выше. Умственная отсталость у больных данным синдромом встречаются чаще, чем в популяции.
• В психическом статусе больных с синдромом Тёрнера главную роль играет своеобразный психический инфантилизм с эйфорией при хорошей практической приспособляемости и социальной адаптации.
• У многих больных наблюдаются сниженные познавательные интересы, недостаточность пространственных представлений, недоразвитие эмоционально-волевой сферы и отсутствие творческих запросов.
Диагностика
Диагноз синдрома Тёрнера основывается на:
- характерных клинических особенностях
- определении полового хроматина (вещества клеточного ядра)
- исследовании кариотипа (хромосомного набора)
Лечение
• Первый этап: стимуляция роста тела анаболическими стероидами и другими анаболическими препаратами (минимальная эффективная дозировка анаболических стероидов с перерывами при регулярном гинекологическом контроле)
• Второй этап: главным видом терапии больных является эстрогенизация (с 14-16 лет). Лечение приводит к феминизации телосложения, развитию женских вторичных половых признаков, улучшает трофику (питание) половых путей, уменьшает повышенную активность гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует проводить в течение всего детородного возраста больных.
• Если с помощью гормональной терапии удаётся вырастить до нормальных размеров матку, то беременность у таких больных возможна с помощью ЭКО с донорской яйцеклеткой. Случаи, где сохранились свои яйцеклетки, единичны.
• В последнее время для увеличения показателей окончательного роста проводится терапия соматотропином.
Синдром Клайнфельтера
дисомия Х при мужском фенотипе (кариотип 47,XXY)
Общая частота его колеблется в пределах 1 на 500 —700 новорождённых мальчиков
Связь с возрастом матери
• Фактором риска возникновения синдрома Клайнфельтера является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не установлена. В отличие от многих других анэуплоидий, синдром Клайнфельтера не повышает риск выкидыша и не является летальным фактором.
• Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах развития эмбриона.
• Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при материнском овогенезе и в 1/3 — при отцовском сперматогенезе.
Клиника
Клинические признаки заболевания проявляются в основном с наступлением пре- и пубертатного периода:
- высокий рост
- непропорционально длинные конечности (долихомелия)
- гипоплазия яичек и полового члена
- половой инфантилизм, нарушение сперматогенеза, бесплодие
- склонность к ожирению (по женскому типу), гинекомастия
- снижение интеллекта, умственная отсталость - снижение полового влечения
Нейропсихологическое исследование
• У некоторых пациентов с синдромом Клайнфельтера снижен интеллект и ограничены вербальные и познавательные способности.
• Коэффициент интеллекта (IQ) у таких пациентов широко варьирует от значений ниже среднего до намного превышающих среднее значение. Однако, вербальный коэффициент обычно ниже познавательного.
• Лёгкая умственная отсталость при синдроме Клайнфельтера встречается в 25—50 % случаев, но иногда бывает и более тяжёлая степень.
Лечение
•Поскольку более чем у 90 % пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается гипогонадизм, они нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами тестостерона.
•Заместительную терапию следует начинать как можно раньше, чтобы предотвратить появление симптомов и последствий андрогенной недостаточности.