Факультетская_терапия_11_03_20_финал

461

Диагностика

Лабораторная диагностика. В анализе периферической крови обнаруживается лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5×109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз до 10–30×109/л, лимфоциты составляют более 40–50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки).

Настадиипрогрессированиячислолейкоцитовувеличиваетсядо100–500×109/л и более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты (как правило, 60–95%). Иногда присутствуют единичные молодые клетки лимфоидного ряда — лимфобласты и пролимфоциты. Число гранулоцитов резко снижено. Может отмечаться умеренная анемия и тромбоцитопения.

В костномозговом пунктате (рис. 27.2) на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых

ном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен.

Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного заболевания (ХЛЛ, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз) обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами).

Дальнейшее обследование призвано уточнить объем опухолевого поражения у больного ХЛЛ. Показаны рентгеновское исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерная томография для выявления гиперплазии лимфоидной ткани средостения и брюшной полости.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может ­наблюдаться

462

при других видах лимфом. Согласно современным критериям диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов страдает В-клеточным ХЛЛ, то есть лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23).

На клеточной мембране содержится очень небольшое количество иммуноглобулинов. Лишь у небольшого числа больных ХЛЛ (около 5%) лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых Т-клеток (CD3, CD4, CD8). Т-клеточный ХЛЛ имеет ярко выраженные клинико-гематологические особенности: быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложнения и резистентность к проводимой терапии. Рядом исследователей рекомендовано применение молекулярно-цитогенетических методов (FISH-флюоресцентная in situ гибридизация), при которых выявляют цитогенетические повреждения у более 80% пациентов: часто это делеция в 13-й хромосоме, трисомия 12-й пары хромосом, делеция 11-й или 6-й пары.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеры лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных заболевание неуклонно прогрессирует, и продолжительность жизни, несмотря на лечение, составляет всего 4–5 лет. При благоприятном течении длительное время заболевание не прогрессирует, изменения в крови и костном мозге носят «застывший» характер. В большинстве случаев ХЛЛ отличается медленным развитием и довольно успешно контролируется терапией.

Лечение

Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания. В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии; проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях. Зачастую больные осматриваются гематологом лишь 2–4 раза в год. Прогрессирование заболевания требует применения цитостатических препаратов.

В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ:

1.Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикоидов (преднизолона). Препарат применяется 4–6 нед, при этом курсовая доза колеблется от 80 до 600 мг в зависимости от исходных клинико-гематологических показателей (выраженности лейкоцитоза, размеров лимфоузлов и селезенки) и степени положительной динамики на фоне терапии. После проведения курса лечения и достижения ремиссии заболевания (уменьшение числа лейкоцитов, размеров лимфоидных органов) осуществляется переход на поддерживающую терапию хлорбутином в дозе 2–6 мг в неделю. Возможна комбинация хлорбутина с преднизолоном или циклофосфамида с преднизолоном.

463

2.Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др.). Международные рандомизированные клинические исследования показали, что продолжительность жизни при применении этих схем не превышает таковую при лечении хлорамбуцилом и преднизолоном.

3.Пуриновые аналоги (флурадабин). Используется при резистнтности к терапии, более эффективен в комбинации с другим препаратом (циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин).

4.Моноклональные антитела к антигену CD20 — ритуксимаб (мабтера). Это новый и важнейший этап в лечении ХЛЛ. Также эффективно сочетание ритуксимаба с флударабином. Моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб, кампат-1Н).

5.Препараты α-интерферона. Как правило, они назначаются в интервалах между курсами полихимиотерапии.

Критерии ремиссии ХЛЛ: отсутствие жалоб, абсолютный уровень лимфоцитов крови менее 4×109/л, лимфоузлы менее 1,5 см в диаметре, отсутствие гепатоспленомегалии, нейтрофилы более 1,5×109/л, тромбоциты более 100×109/л, гемоглобин более 110 г/л.

Лечение ХЛЛ включает лечение осложнений (вторичные инфекции, аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). В гематологической практике встречаются редкие и атипичные формы ХЛЛ: волосатоклеточный лейкоз, болезнь Сезари, «пролимфоцитарный» ХЛЛ и некоторые другие.

Запомните!

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. Возникновение заболевания, как и других гемобластозов, связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов (ионизирующая радиация, химические и лекарственные субстанции, вирусы). ХЛЛ преимущественно встречается у лиц пожилого и среднего возраста, мужчины заболевают в 2 раза чаще женщин. Поскольку у больных ХЛЛ поражается лимфатическая система, играющая важную роль в иммунных реакциях организма, для ХЛЛ характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы. Происходит снижение и противоопухолевого иммунитета. Жалобы пациентов в начальных стадиях могут отсутствовать, и заболевание часто выявляется случайно. Характерно увеличение лимфоузлов, позже — гепатоспленомегалия. Заболевание характеризуется абсолютным лимфоцитозом более 5×109/л в периферической крови, появляются тени Боткина–Гумпрехта. При прогрессировании болезни нарастают лейкоцитоз, лимфоцитоз, появляются молодые лимфоидные клетки, развиваются анемия, тромбоцитопения. В костномозговом пунктате обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов страдает В-клеточным ХЛЛ, то есть лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23). Лечение ХЛЛ включает: алкилирующие агенты, комбинированные схемы химиотерапии, пуриновые аналоги, моноклональные антитела к антигену СД20, препараты интерферона.

464

Ситуационная задача

Пациент 72 лет экстренно поступил в кардиологическое отделение с диагнозом «инфаркт миокарда». В анализе крови выявлено: гемоглобин — 85 г/л, эритроциты — 3,1×1012/л, тромб. — 96×109/л, лейкоциты — 78×109/л, сегменоядерные 17%, пал. — 2%, эозинофилы — 1%, базофилы — 0%, лимфоциты — 72%, пролимфоциты — 5%, бласты — 3%, тени Боткина–Гумпрехта, СОЭ — 3 мм/ч. Изменения в крови выявлены впервые, у гематолога ранее не наблюдался.

Вопросы:

1.Предварительный диагноз.

2.Тактика ведения пациента.

Литература

1.Волкова С. А., Боровков Н. Н. Основы клинической гематологии: учеб. пособие. Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской мед. академии, 2013. 400 с.

2.Клиническая гематология: руководство для врачей / под ред. А. Н. Богданова, В. И. Мазурова, 2008. 484 с.

3.Мамаев Н. Н., Рябов С. И. Гематология: руководство для врачей. М.: СпецЛит, 2008. 560 с.

Глава 28 ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ (болезнь Вакёза)

Истинная полицитемия (греч. poly — много, cytus — клетка, haima — кровь), синонимы: первичная полицитемия, эритремия, болезнь Вакёза. Заболевание впервые было описано Вакёзом (Vaquez) в 1892 г. В 1903 г. Ослер высказал предположение, что в основе болезни лежит повышенная активность костного мозга. Этим же ученым эритремия выделена в отдельную нозологическую форму. Истинная полицитемия представляет собой хронический лейкоз миелоидной природы, при котором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты. При полицитемии не исключается пролиферация не только эритроидного, но и гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Это значит, что эритроцитоз, характерный для истинной полицитемии, может сопровождаться лейкоцитозом и тромбоцитозом.

Эпидемиология

Истинная полицитемия — болезнь взрослых, чаще лиц пожилого возраста, но встречается и у молодых лиц. По разным исследованиям, средний возраст заболевших колеблется от 60 лет до 70–79 лет. Молодые люди заболевают реже, но болезнь у них протекает тяжелее. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, соотношение приблизительно 1,5:1,0, среди больных молодого и среднего возраста преобладают женщины. Среди хронических миелопролиферативных заболеваний эритремия встречается чаще всего. Распространенность составляет 29:100 000.

Этиопатогенез

В последнее время на основе эпидемиологических наблюдений выдвигаются предположения о связи болезни с трансформацией стволовых клеток. Наблюдается мутация тирозинкиназы JAK-2 (Янус-киназы), где в позиции 617 валин заменен фенилаланином. Однако эта мутация встречается и при других гематологических заболеваниях, но при полицитемии наиболее часто. Причины данной мутации в настоящее время не ясны. Семейная предрасположенность к этому заболеванию показывает важную роль генетических факторов в возникновении полицитемии. Заболевание носит клональный характер (это доказано моноклональным типом экспрессии фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) — образование опухолевого клона в костном мозге за счет преимущественно зрелых эритроцитов. За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов.

466

Клиническая картина

В клинических проявлениях болезни преобладает плеторический синдром и осложнения, связанные с тромбозом сосудов. При полицитемии кожа имеет красновишневый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела — эритроцианоз. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована), изменен цвет мягкого нёба при сохранении обычной окрас­ ки твердого нёба (симптом Купермана). Своеобразный оттенок кожи и слизистых оболочек возникает вследствие переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления ее движения. Ухудшение кровообращения в органах ведет к жалобам больных на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышку, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения, повышение артериального давления. В 10–15% случаев развиваются язвенные дефекты в двенадцатиперстной кишке и желудке, это связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке и снижением ее устойчивости к Helicobacter pylori.

Повышенное количество тромбоцитов и возникновение в капиллярах микротромбов может приводить к эритромелалгии — кратковременным нестерпимым жгучим болям в кончиках пальцев рук и ног. Больные нередко испытывают кожный зуд, который наблюдается у 40% пациентов, который усиливается после купания в теплой воде. Частый симптом эритремии — увеличение селезенки разной степени, но может быть увеличена и печень. Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепатолиенальной системы в миелопролиферативном процессе. У больных полицитемией отмечается склонность к образованию тромбов. Это приводит к нарушению кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных, селезеночных сосудах. Склонность к тромбозам объясняется повышенной вязкостью крови, тромбоцитозом и изменением сосудистой стенки. Таким образом, у больных могут развиваться инфаркт миокарда 2-го типа, инсульты, тромбозы различных сосудов и т.д. Наряду с повышенной свертываемостью крови и тромбообразованием при полицитемии могут наблюдаться кровотечения, что объясняется относительной гипофибриногенемией за счет повышенного объема циркулирующей плазмы.

Диагностика

Лабораторные данные. Количество эритроцитов увеличено (рис. 28.1) и обычно составляет 6–8×1012/л. Гемоглобин повышается до 180–220 г/л, цветовой показатель меньше единицы. Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен — в 1,5–2,5 раза, в основном за счет увеличения количества эритроцитов. Показатели гематокрита (соотношение эритроцитов и плазмы) резко меняются за счет повышения эритроцитов и достигают значения 65% и более. Число ретикулоцитов в крови повышено до 15–20 промилле, что свидетельствует об усиленной регенерации эритроцитов. Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты. Увеличено количество лейкоцитов в 1,5–2 раза до 10,0–12,0×109/л. У некоторых больных лейкоцитоз достигает более высоких цифр.

468

цитемии. К вторичной полицитемии относятся все патологические состояния, при которых главным патогенетическим механизмом, приводящим к увеличению числа эритроцитов, является уменьшение парциального давления кислорода в крови — гипоксия. Это может быть следствием заболеваний сердца с явлениями недостаточности кровообращения (пороки сердца, постинфарктный кардиосклероз), а также заболеваний легких (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, пневмофиброз и т.д.). Аналогичный механизм увеличения числа эритроцитов имеет место у пациентов с синдромом ночного апноэ. Эритроцитозы наблюдаются у пациентов с ожирением, длительным стажем курения. Кроме того, увеличение показателей красной крови является закономерным следствием пребывания в условиях высокогорья. Вторичной полицитемией также считается симптоматическое увеличение числа эритроцитов у больных с заболеваниями почек (поликистоз почек, почечно-клеточный рак, хроническая ишемия почек вследствие атеросклероза ренальных артерий). Повышение числа эритроцитов у таких пациентов связано с увеличением выработки эритропоэтинов. Рост показателей красной крови также наблюдается у больных с первичным раком печени. Для уточнения диагноза используется определение киназы Jak-2 методом ПЦР, при положительном результате диагноз полицитемии подтверждается.

Псевдополицитемией считается ложное увеличение количества эритроцитов изза уменьшения объема плазмы (гемоконцентрация). Типичным примером является псевдополицитемия, возникшая из-за передозировки мочегонных, и псевдополицитемия у больных с синдромом диареи.

Лечение

Лечение истинной полицитемии складывается из механического удаления избыточного количества эритроцитов (кровопускания и эритроцитафереза), циторедуктивной терапии (химиотерапии) для уменьшения массы эритроцитов, назначения антиагрегантов.

Кровопускание (флеботомия) — ведущий метод лечения. Кровопускание уменьшает объем крови и нормализует гематокрит. Кровопускание проводят при плеторе и гематокрите выше 55%. Необходимо поддерживать уровень гематокрита ниже 45%. Удаляют 300–500 мл крови с промежутками в 2–4 дня до ликвидации плеторического синдрома. Уровень гемоглобина доводят до 140–150 г/л. Перед кровопусканием с целью улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции показано внутривенное введение 400 мл реополиглюкина и 5000 ЕД гепарина. Противопоказанием к кровопусканию является увеличение тромбоцитов более 800 000. Кровопускание часто сочетается с другими методами лечения. Кровопускание с успехом можно заменить эритроцитаферезом, который не вызывает гиперкоагуляции и может применяться при тромбоцитозе.

Циторедуктивная терапия

1.Гидроксимочевина (гидреа, литалир) — противоопухолевый препарат антиметаболического действия. Эти препараты рекомендуются для возрастной группы 50–70 лет.

469

2.Миелосан (бусульфан) — алкилирующий противоопухолевый препарат, показан для лечения полицитемии при резистентности к гидроксимочевине в возрасте старше 70 лет.

3.Интерфероны-α подавляют миелопролиферацию, применяются в дозе 1–3 млн МЕ 2–3 раза в неделю (внутримышечно или подкожно) — показаны в молодом возрасте (менее 50 лет). При применении интерферона в большей степени снижается уровень тромбоцитов. Интерферон предотвращает развитие тромбогеморрагических осложнений, уменьшает кожный зуд.

4.Для уменьшения количества тромбоцитов применяют анагрелид в дозе 0,5– 3 мг в день.

5.Ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб) в настоящее время находятся на стадии клинических исследований при истинной полицитемии.

6.Дезагреганты. Обязательным компонентом лечения является назначение дезагрегирующих средств (курантил, трентал, аспирин, клопидогрел). Цель назначения дезагрегантов — профилактика тромботических осложнений, к которым наблюдается резко выраженная склонность у данной категории больных из-за высокого эритроцитоза и тромбоцитоза.

Прогноз

Прогноз у больных истинной полицитемией достаточно благоприятный; при адекватном лечении выживаемость колеблется в пределах от 10 до 20 лет (в среднем 13,5 лет), зачастую превышая 12-летний рубеж. Однако весьма высокой остается смертность на этапе, предшествующем установлению диагноза; основной причиной гибели пациентов являются тромботические осложнения (инсульты, инфаркты и т.д.), возможно развитие миелофиброза и миелолейкоза.

Запомните!

Истинная полицитемия представляет собой хронический лейкоз миелоидной природы, при котором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты. Эритроцитоз, характерный для истинной полицитемии, может сопровождаться лейкоцитозом и тромбоцитозом. За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов. Заболевание часто характеризуется мутацией тирозинкиназы Jak-2, где в позиции 617 валин заменен фенилаланином. Основные клинические проявления: плеторический синдром (гиперемия лица, шеи, конъюнктивы глаз, кожный зуд, головная боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения), спленомегалия, развитие желудочно-кишечных язв, склонность к тромбозам, артериальная гипертензия. Лабораторные критерии: эритроцитоз до 6×1012–8×1012/л, повышение гемоглобина до 180–220 г/л, умеренный лейкоцитоз, тромбоцитоз. Вязкость крови значительно повышена, СОЭ замедлена (1–2 мм/ч). К большим критериям полицитемии относят увеличение массы эритроцитов, спленомегалию и нормальные параметры насыщения крови кислородом. Малыми критериями считаются: тромбоцитоз более 400 109/л, лейкоцитоз более 12×109/л, повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, повышение уровня витамина В12 в крови. Диагноз истинной полицитемии предлагается ставить при наличии всех трех больших критериев или двух больших и двух малых критериев. Важным является определение киназы Jak-2 методом ПЦР. Исход

470

заболевания — миелофиброз с формированием анемической стадии, редко — острый миелобластный лейкоз. Лечение полицитемии: кровопускания и эритроцитаферез, циторедуктивная терапия (гидроксимочевина, α-интерфероны, анагрелид), антиагреганты.

Ситуационная задача

Пациент обратился к терапевту с жалобами на головную боль, головокружение, слабость, зуд кожи после душа. Данные жалобы отмечает в течение 5–6 мес. Ранее, со слов пациента, был повышенный гемоглобин. Курит, алкоголь употребляет умеренно. Врач обратил внимание на гиперемию лица, повышение АД 165/100 мм рт.ст., умеренную спленомегалию и назначил анализ крови. В клиническом анализе крови: гемоглобин — 195 г/л, эритроциты — 6×1012/л, лейкоциты — 11×109/л, тромбоциты — 400×109/л, СОЭ — 1 мм/ч.

Вопросы:

1.Предварительный диагноз.

2.Дифференциальная диагностика.

3.План обследования.

4.Тактика ведения пациента.

Вопросы для самоподготовки

1.Определение понятия ХЛ (ХЛЛ, ХМЛ).

2.Понятие о вторичных эритроцитозах.

3.Стадии ХЛЛ и ХМЛ, полицитемии.

4.Основные жалобы и варианты клинических проявлений при ХЛ.

5.План обследования больного ХЛ.

6.Основные синдромы при ХЛ.

7.Критерии диагноза ХМЛ и ХЛЛ.

8.Критерии диагноза полицитемии.

9.Дифференциальная диагностика.

10.Основные принципы лечения при ХЛЛ и ХМЛ, полицитемии.

Литература

1.Волкова С. А., Боровков Н. Н. Основы клинической гематологии: учеб. пособие. Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской мед. академии, 2013. 400 с.

2.Гематология: руководство для врачей / под ред. Н. Н. Мамаева. 2-е изд., доп. и испр. СПб.: СпецЛит, 2011. 615 с.

3.Rodgers G. P., Young N. S. The Bethesda Handbook of Clinical Hematology. 2013. 512 p.