Факультетская_терапия_11_03_20_финал

421

Талассемии связаны с нарушением синтеза гемоглобина из-за патологии его глобиновой части. Это заболевание рассматривается обычно в группе гемолитических анемий. Наиболее часто встречается нарушение синтеза β-цепи (β-талассемия), реже — α-цепи (α-талассемия). Вследствие неполноценности молекулы гемоглобина при талассемии происходит нарушение использования молекулой гемоглобина железа. Именно поэтому концентрация железа в сыворотке крови нормальная или повышенная, а общая железосвязывающая способность сыворотки снижена. В отличие от других гипохромных анемий при талассемии из-за неполноценности гемоглобина наблюдается гемолиз эритроцитов, что проявляется повышением количества ретикулоцитов в крови, повышением уровня непрямого билирубина, увеличением селезенки. Морфологической особенностью эритроцитов является наличие большого количества мишеневидных эритроцитов. Важное значение может иметь указание на семейные случаи заболевания.

Частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, ведущими к так называемой анемии хронических заболеваний, являются активный туберкулез различной локализации, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания (абсцессы брюшной полости, легких, почек, эмпиема и др.), инфекции мочевыводящих путей, холангит. Среди неинфекционных заболеваний подобный вариант анемии может развиться при ревматических заболеваниях, хронических гепатитах. В настоящее время развитие таких анемий связывают с увеличением синтеза гепсидина на фоне продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к блокаде выхода железа из энтероцитов, макрофагов, повышению синтеза ферритина и снижению сывороточного железа. Такой перераспределительный дефицит железа приводит к уменьшению доставки железа в костный мозг, снижению синтеза гемоглобина и развитию анемии. Для таких состояний характерен нормохромный характер анемии при высоких показателях уровня ферритина.

Запомните!

Основными лабораторными признаками ЖДА являются:

•гипохромия эритроцитов;

•анизоцитоз со склонностью к микроцитозу, пойкилоцитозу;

•ретикулоциты в норме или снижены;

•снижение количества железа в сыворотке крови (в норме 12–30 мкмоль/л);

•снижение уровня ферритина;

•повышение ОЖСС.

Лечение железодефицитной анемии

Существует три этапа в лечении ЖДА.

Первый этап — купирующая терапия, восполняющая уровень гемоглобина. Второй этап — терапия, восстанавливающая тканевые запасы (обычно в тече-

ние нескольких месяцев) до нормализации ферритина. Третий этап — противорецидивное лечение.

При проведении купирующей терапии используется пероральное или парентеральное введение железа.

423

В течение двух-трех месяцев после нормализации показателей клинического анализа крови проводится терапия для восстановления запасов железа с последу-

ющим контролем уровня ферритина.

Мегалобластные анемии (В12- и фолиеводефицитные)

Мегалобластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся ослаблением синтеза ДНК, в результате чего нарушается деление всех быстропролиферирующих клеток (гемопоэтических, клеток кожи, ЖКТ, слизистых оболочек). Кроветворные клетки относятся к наиболее быстро размножающимся элементам, поэтому анемия, а также нередко нейтропения и тромбоцитопения выходят на первый план в клинической картине.

Основной причиной мегалобластной анемии является дефицит цианокобаламина и/или фолиевой кислоты. И цианокобаламин и фолиевая кислота принимают участие в синтезе ДНК клеток. При их недостатке нарушается гемопоэз, формируется мегалобластический тип кроветворения. Фолиеводефицитная анемия встречается значительно реже, чем В12-дефицитная.

В12-дефицитная анемия

Витамин В12-дефицитная анемия, описанная в 1849 г. Т. Адиссоном и в 1872 г. А. Бирмером, долгое время называлась пернициозной (гибельной). В 1926 г. Дж. Уипл, Дж. Майнот и У. Мерфи сообщили, что пернициозная анемия лечится введением в рацион сырой печени и что в основе заболевания лежит врожденная неспособность желудка секретировать вещество, необходимое для всасывания витамина В12 в кишечнике. За это открытие они в 1934 г. получили Нобелевскую премию.

В1929 г. Кастл сделал предположение, что в мясе содержится внешний фактор,

ав желудочном соке — внутренний, которые образуют гемопоэтическое вещество;

в 1948 г. был открыт витамин В12 — «внешний фактор» и гастромукопротеин — внутренний фактор.

Витамин В12-дефицитная анемия характеризуется появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, гипер­ хромией, тромбоцитопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Чаще этой анемией болеют лица старше 40–50 лет.

Метаболизм витамина В12

Цианокобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения: печени, почках, яйцах, молоке. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики — около 5 мг, и если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение наступает только через несколько лет после нарушений поступления и усвоения витамина.

После поступления с пищей цианокобаламин в желудке связывается с белками, так называемыми R-факторами, присутствующими в слюне и желудочном

424

соке. Эти комплексы предохраняют цианокобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. Комплекс R-фактор–В12 транспортируется в тонкую кишку. Туда же поступает внутренний фактор — гликопротеин, продуцируемый париетальными клетками желудка. В тонкой кишке при щелочном значении рН под влиянием протеиназ панкреатического сока цианокобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианокобаламином связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток. Освобождение цианокобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт к тканям происходит с помощью особых белков плазмы крови — транскобаламинов 1,2,3, причем транспорт цианокобаламина к гемопоэтическим клеткам осуществляется преимущественно транскобаламином 2.

Этиология В12-дефицитной анемии

•Нарушение поступления цианокобаламина с пищей (нередко у вегетарианцев).

•Нарушение всасывания, обусловленные:

──патологией желудка — атрофический гастрит, резекция желудка, опухоли, токсическое воздействие на слизистую оболочку;

──патологией кишечника — энтерит, резекция кишки, опухоли;

──заболеваниями поджелудочной железы.

•Конкурентное поглощение витамина В12:

──инвазия широким лентецом;

──дивертикулез кишки, синдром слепой кишки (повышенная утилизация витамина В12 бактериями при их избыточном росте).

Патогенез В12-дефицитной анемии

Существует два кофермента цианокобаламина: метилкобаламин и дезокси­ аденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции образования активной формы фолиевой кислоты (5,10-метилентетрагидрофолат), которая, в свою очередь, способствует включению тимидина в ДНК. Таким образом, недостаток как витамина В12, так и фолиевой кислоты ведет к нарушению синтеза ДНК и деления клеток. Клетки растут, а поделиться не могут, в результате чего образуются крупные клетки эритроидного ростка — мегалобласты. Страдает не только эритропоэз, но и лейко- и тромбопоэз. В костном мозге происходит накопление полисегментированных нейтрофилов, крупных мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов), возникает их раннее внутрикостномозговое разрушение и укорочение жизни в периферической крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным,

развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией.

Кроме того, цианокобаламин (его кофермент дезоксиаденозилкобаламин) участвует в превращении метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианокобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы (фуникулярный миелоз). В то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии.

425

Клиническая картина В12-дефицитной анемии

Анемия развивается относительно медленно и может быть малосимптомной. Для В12-дефицитной анемии характерна триада:

• анемия;

• поражение ЖКТ;

• поражение нервной системы (фуникулярный миелоз).

Клинические признаки анемии неспецифичны: слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, сердцебиение. В результате внутрикостного разрушения патологических клеток возможно повышение непрямого билирубина и

желтушное окрашивание кожи, умеренное увеличение печени и селезенки, иногда лихорадка. Больные бледны, субиктеричны.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется развитием глоссита (описан Гунтером), когда слизистая языка розовая, сосочки сглажены, язык полированный, сопровождается болями, жжением, пощипыванием. Атрофический гастрит может быть не только причиной, но и следствием болезни. Возникает отрыжка, чувство тяжести в эпигастральной области.

Характерные поражения нервной системы при дефиците витамина В12 получили название фуникулярный миелоз. В основе неврологических проявлений лежит демиелинизация нервных волокон. Отмечаются дистальные парестезии, периферическая полиневропатия, расстройства чувствительности, повышение сухожильных рефлексов. Симптоматика чаще бывает со стороны нижних конечностей: мышечная слабость, ползанье мурашек, «ватные» ноги, шаткость и неуверенность походки (потеря проприоцептивной чувствительности). Поражение чаще симметричное. Верхние конечности поражаются редко. Нарушаются обоняние, слух и функции тазовых органов, появляются психические изменения. Фуникулярный миелоз не развивается при дефиците фолиевой кислоты.

Диагностика В12-дефицитной анемии

1.Клинический анализ крови:

•снижение количества эритроцитов;

•снижение гемоглобина;

•повышение цветового показателя (выше 1,05);

•макроцитоз (эритроциты диаметром более 8 мкм);

•повышение MCV, MCH;

•базофильная пунктация эритроцитов, наличие в периферической крови телец Жолли и колец Кебота (остатки ядер эритроцитов);

•снижение ретикулоцитов;

•лейкопения;

•тромбоцитопения;

•снижение моноцитов;

•гиперсегментация ядер нейтрофилов;

•пойкилоцитоз, анизоцитоз.

2.Уровень билирубина в сыворотке повышен за счет непрямой фракции.

3.Снижение уровня витамина В12 в крови.

428

Ситуационные задачи

Задача № 1

Пациентка 32 лет обратилась на прием к врачу по поводу нарастающей слабости, головокружения, сердцебиения и умеренной одышки при физической нагрузке, выпадения волос.

Подобные жалобы отмечает в течение 3–4 лет. Впервые обратилась к врачу. В анамнезе двое родов, последняя беременность и роды 5 лет назад.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, сухие. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пульс — 98 уд./мин, ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения, не напряжен. АД — 110/70 мм рт.ст. При аускультации тоны сердца ясные, соотношение тонов не изменено. Над верхушкой сердца выслушивается систолический шум. ЧД — 18 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык чистый, влажный. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены.

Анализ крови: эритроциты — 3,8×1012/л, гемоглобин — 87 г/л, MCV 75 фл (норма 80–100 фл), MCH 23 пг (норма 26–34 пг), MCHC 26 (норма 30–38 г/дл), ретикулоциты — 1,1%, тромбоциты — 315×109/л, лейкоциты — 5,8×109/л, палочкоядерные — 2%, сегментоядерные — 58%, лимфоциты — 33%, моноциты — 4%, эозинофилы — 3%, СОЭ — 12 мм/ч.

Вопросы:

1.Сформулируйте предварительный диагноз.

2.Необходимые дополнительные исследования.

3.Лечение.

Задача № 2

Пациентка 52 лет обратилась к врачу по поводу похудания на 12 кг за последние 4 мес, болей в эпигастральной области постоянного характера, снижения аппетита, тошноты, выраженной слабости, головокружения, болей и чувства онемения в стопах.

При объективном осмотре: состояние относительно удовлетворительное, кожные покровы бледно-желтушного цвета. Периферические лимфоузлы не увеличены. Пульс — 90 в минуту, ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения, не напряжен. АД — 120/80 мм рт.ст. При аускультации тоны сердца ясные, соотношение тонов не изменено. Шумов нет. ЧД — 18 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, болезненный в эпигастральной области, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Селезенка не увеличена.

Больная была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для обследования и лечения. В анализе крови: гемоглобин — 82 г/л, эритроциты — 1,2×1012/л, MCV — 105 фл (норма 80–100 фл), MCH — 36 пг (норма 26–34 пг), MCHC — 38 (норма 30–38 г/дл), ретикулоциты — 0,1%, лейкоциты — 2,4×109/л, нейтрофилы — 71%, моноциты — 2%, эозинофилы — 2%, палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 22%, тромбоциты — 100×109/л, СОЭ — 55 мм/ч.

Вопросы:

1.Предварительный диагноз.

2.Дифференциальная диагностика.

429

3.План обследования.

4.Принципы лечения.

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии составляют около 5% среди всех заболеваний крови, а среди анемических состояний — 11,5%. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний.

Гемолитические анемии — группа достаточно редко встречающихся заболеваний, общим признаком которых является усиленное разрушение эритроцитов, обусловливающее, с одной стороны, анемию и повышенное образование продуктов распада эритроцитов, с другой стороны — реактивно усиленный эритропоэз.

Гемолитические анемии представляют собой клинико-гематологический синдром, характеризующийся укорочением продолжительности жизни эритроцитов

всвязи с их повышенным распадом, при этом процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом регенерации.

Различают две основные группы гемолитических анемий — наследственные и приобретенные. Наследственные гемолитические анемии являются результатом структурных или функциональных генетических дефектов эритроцитов. Каждая из них является самостоятельным заболеванием, имеет специфические клиниколабораторные признаки, тип наследования, различный прогноз и методы лечения. Приобретенные гемолитические анемии связаны в большинстве случаев с воздействием многочисленных факторов, способствующих повышенному разрушению эритроцитов (антитела, токсины и др.).

Известно, что около 1% эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются равным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. При сокращении продолжительности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокращение продолжительности жизни эритроцитов активность костного мозга увеличивается в 6–8 раз, что подтверждается ретикулоцитозом в периферической крови.

Естественная гибель «старого» эритроцита происходит через 90–120 дней в сосудистых пространствах ретикулогистиоцитарной системы, главным образом

всинусоидах селезенки, печени, костном мозге и значительно реже непосредственно в кровеносном русле. При этом выделяется гемоглобин, который связывается плазменными белками — гаптоглобином, гемопексином, альбумином. Под влиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах селезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приводит к образованию вердогемоглобина. На последующем этапе отщепляется железо, при этом образуется биливердин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредуктазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся из макрофагов свободный (неконъюгированный) билирубин при попадании в кровоток связывается с альбумином, который доставляет

430

билирубин к гепатоцитам. В печени альбумин отделяется от билирубина, затем

вгепатоците происходит связывание неконъюгированного билирубина с глюкуроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуронид билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превращается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры восстанавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При гемолизе резко увеличивается содержание свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови. Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема в желчь. Уже на 4-м году жизни у ребенка могут формироваться пигментные камни, состоящие из билирубината кальция.

Устойчивость эритроцита к различным воздействиям внутренней среды обусловлена структурными белками клеточной мембраны, ее ферментным составом, нормальным гемоглобином и физиологическими свойствами крови и других сред,

вкоторых циркулирует эритроцит. При нарушении свойств эритроцита или изменении среды его пребывания он преждевременно разрушается в кровеносном русле либо в ретикулогистиоцитарной системе различных органов, прежде всего селезенки. Именно поэтому в зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге. При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле. Если количество свободного гемоглобина в плазме превышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, а поступ­ ление гемоглобина из гемолизированных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче придает ей темную окраску (цвета темного пива или крепкого раствора перманганата калия). Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина.

Классификация гемолитических анемий

I.Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии

1.Мембранопатии эритроцитов (нарушение строения эритроцитов):

1)микросфероцитарная;

2)овалоцитарная;

3)акантоцитарная.

2.Энзимопенические (ферментопенические) — анемии, связанные с нехваткой какого-либо фермента.

1)связанные с дефицитом ферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

2)связанные с дефицитом гликолитических ферментов;

3)связанные с дефицитом ферментов, участвующих в образовании окислении и восстановлении глутатиона;

4)связанные с дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов.