Факультетская_терапия_11_03_20_финал

401

2.Европейские рекомендации по лечению НАЖБП The diagnosis and management of NAFDL: Practice Guidelines by the EASL, EASD, EASO 2016.

3.Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 480 с.

4.Клинические рекомендации Европейской ассоциации по ведению и лечению гепатита В (Clinical Practice Guidelines EASL for Chronic hepatitis B) 2017.

5.Клинические рекомендации Европейской ассоциации по ведению и лечению гепатита С (Clinical Practice Guidelines EASL for Chronic hepatitis С) 2018.

6.Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: Медицинское информационное агентство, 2010.

7.http://www.gastroscan.ru/literature.

Глава 24 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени занимает первое место среди причин смертности при болезнях органов пищеварения (исключая опухоли). Причиной смерти при цирротической стадии заболевания является печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, кишечника и гепатоцеллюлярный рак.

Цирроз печени — это диффузный процесс, для которого характерно наличие фиброза 4 стадии, узловой трансформации паренхимы и наличие фиброзных септ. Это конечная стадия ряда хронических заболеваний печени. По классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994) цирроз печени рассматривается как стадия хронического гепатита. Заболевание характеризуется прогрессирующим разрушением архитектоники печени с образованием узлов-регенератов и развитием соединительнотканных септ, образованием сосудистых анастомозов. При лабораторном исследовании обнаруживаются признаки нарушения синтетической и обезвреживающей функции печени, гибели гепатоцитов, а также мезенхимальной активности. Тяжесть и прогноз цирроза печени зависят от объема сохранившейся функционирующей массы паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению функции печени.

Этиология и патогенез

Цирроз печени является стадией развития хронического гепатита, поэтому этиология­ цирроза печени идентична этиологии хронического гепатита. Эволюция хронического гепатита в цирроз печени в значительной мере зависит от этиологического фактора: вирусные циррозы печени формируются через 20–25 лет после инфицирования вирусом, алкогольный цирроз печени может сформироваться за 10–15 лет злоупотребления алкоголем.

Цирроз печени развивается в результате непрерывного развития некротического процесса в паренхиматозных клетках, который поддерживает хроническое воспаление; в ответ на это происходит постоянная регенерация печеночных клеток с возникновением несбалансированного фиброгенеза, приводящего в итоге к нарушению архитектоники печеночной дольки и появлению ложных долек. Основные клинические проявления цирроза печени связаны с отложением фиброзной ткани по ходу синусоидов, которое нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени. Единая для всей печени синусоидальная сеть расчленяется со-

403

единительнотканными перегородками на множество изолированных фрагментов. Образующиеся вследствие регенерации и фиброза ложные дольки имеют свою синусоидальную сеть, значительно отличающуюся от нормальных печеночных долек. Синусоидальная сеть ложных долек во много раз больше, чем нормальных, она лишена сфинктерных механизмов, регулирующих приток крови. Кроме того, сосудистые сплетения соседних долек анастомозируют между собой, развиваются прямые портопеченочные шунты.

Причиной повышения портального Печеночная вена Полая вена

давления (портальная гипертензия) является избыточное накопление коллагена в перисинусоидальном пространстве и прогрессирование фиброза. Вследствие гидромеханического сопротивления формируется портопеченочный гемодинамический блок — синдром обструкции синусоидов, что способствует повышению давления в портальной вене (рис. 24.1). Нарушается венозный отток из селезенки — появляются спленомегалия и гиперспленизм (в результате повышенного депонирования и разрушения клеток крови в селезенке). Фор-

мируется коллатеральное кровообращение по внепеченочным портокавальным анастомозам: гастроэзофагеальные, анастомозы между воротной веной и передней брюшной стенкой, анастомозы между прямокишечным венозным сплетением и нижней полой веной, а также забрюшинные портокавальные анастомозы. В результате данных анастомозов появляются варикозно-расширенные вены пищевода, желудка, прямой кишки, расширение вен передней брюшной стенки.

Портальная гипертензия и связанный с ней застой в воротной вене считаются серьезным фактором, предрасполагающим к развитию асцита. Повышение синусоидального гидростатического давления при внутрипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транссудацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов. Внутрипеченочный блок оттока приводит к повышенному лимфообразованию с последующим пропотеванием жидкости с поверхности печени в брюшную полость. Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения синтеза белков, способствует снижению онкотического давления. Уменьшение объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек, нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ в печени, обусловливает повышение сывороточных концентраций ренина, альдостерона, ангиотензина, вазопрессина, приводящее к задержке натрия и воды. Через ряд последовательных реакций повышается секреция антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников. Все вышеперечисленные механизмы участвуют в формировании асцита.

Хроническая печеночная недостаточность — синдром, свойственный поздним стадиям цирроза печени, а также состояниям после операций портосистемного

404

шунтирования. Развитие печеночной недостаточности обусловлено снижением белково-синтетической функции (снижение синтеза альбумина, некоторых факторов свертывания крови с появлением геморрагического синдрома, снижение синтеза холестерина, повышение непрямого билирубина в результате снижения конъюгации, снижение утилизации эстрогенов с формированием гинекомас­ тии).

Печеночная энцефалопатия — также проявление печеночно-клеточной недостаточности, следствие снижения детоксикационной функции печени. Роль основных токсинов играют аммиак и ароматические аминокислоты, а также метио­ нин, меркаптаны, производные фенола и индола. Аммиак является продуктом белкового обмена, наибольшее количество его образуется в кишечнике и поступает в печень по воротной вене.

У ряда больных аммиак поступает в кровь преимущественно по портокавальным анастомозам, ускользая от метаболического печеночного «обезвреживания». Снижение детоксикационной функции печени и образование портокавальных анастомозов приводит к метаболическим нарушениям в головном мозге, формируя нейропсихический синдром (печеночную энцефалопатию), часто обратимый в начальной стадии, а у больных с тяжелой печеночной недостаточностью — приводящий к печеночной коме.

Клиническая картина

Основные симптомы и синдромы:

1.Астеновегетативный синдром — слабость, вялость, утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности, более выраженные, чем при хроническом гепатите.

2.Диспепсический синдром — снижение аппетита, тошнота, рвота, тяжесть в эпигастральной области, отрыжка, вздутие живота, неустойчивый стул.

3.Гепатомегалия (при циррозе возможно и уменьшение размеров печени).

4.Печеночные знаки — пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена, сосудистые звездочки.

5.Синдром холестаза — желтуха, зуд кожи.

6.Синдром портальной гипертензии (рис 24.2, а, б) — асцит, отеки, расширенные подкожные вены в области живота, спленомегалия, варикозно-расши- ренные вены пищевода, желудка и кишечника.

7.Синдром печеночной недостаточности — геморрагический синдром (носо-

вые, маточные кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, экхимозы), дефицит массы тела, печеночная энцефалопатия, гинекомастия.

Различают четыре стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.

I стадия — продромальная. Появляются нарушения поведения, эмоциональная неустойчивость, чувство тревоги, тоски, апатии, эйфории, замедление мышления, ухудшение ориентировки, расстройство сна (сонливость днем, бессонница ночью). Замедление психических реакций и речи, возможно некоторое психомоторное возбуждение, реже агрессивность с негативизмом, но ориентация и критика сохраняются. Отмечаются начальные нарушения речи и письма.

405

Рис. 24.2, а. Признаки портальной гипертензии: Рис. 24.2, б. Проявления портальной гипертенэндоскопическая картина варикозного расшизии: асцит

рения вен пищевода

II стадия — характеризуется углублением психических и неврологических нарушений, свойственных I стадии. Больные совершают бессмысленные поступки. Периодически возникают делириозные состояния с судорогами и моторным возбуждением, во время которого больные пытаются бежать из палаты, становятся агрессивными и в ряде случаев опасными для окружающих. Появляются атаксия, дизартрия, стереотипные движения. Характерен симптом хлопающего тремора пальцев рук (астериксис). Часто появляется лихорадка, может возникать желтуха, определяется печеночный запах изо рта.

III стадия — ступор. Выявляется комплекс общемозговых, пирамидных и экстрапирамидных расстройств. Выраженные нарушения сознания прерываются иногда кратковременным возбуждением. Больные пребывают в длительном сне, но с периодическими пробуждениями. Отмечаются недержание мочи, нарушения зрачковых рефлексов, скрип зубов, тризм, фибриллярные подергивания и судороги мышц. Отмечается маскообразность лица, ригидность скелетной мускулатуры, замедление произвольных движений, дизартрия. Сохраняется болевая чувствительность.

IV стадия — кома. Сознание отсутствует, исчезает реакция на болевые раздражители, отмечаются ригидность мышц конечностей, затылка, маскообразное лицо. В терминальной стадии расширяются зрачки, исчезает реакция на свет, угасают рефлексы. Отмечается дыхание типа Куссмауля или Чейна–Стокса.

Клинически трансформация гепатита в цирроз печени проявляется синдромом портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Признаки портальной гипертензии: варикозно-расширенные вены пищевода, желудка и кровотечения из них, асцит, отеки, спленомегалия, расширение вен передней брюшной стенки в виде головы медузы, гиперспленизм, увеличение диаметра воротной вены на УЗИ. Печеночно-клеточная недостаточность: снижение

406

белково­ -синтетической функции печени — снижение массы тела, снижение альбумина, геморрагический синдром (снижение синтеза факторов свертывания и тромбоцитопении при гиперспленизме), снижение холестерина, гинекомастия (нарушение утилизации эстрогенов), повышение непрямого билирубина, снижение детоксикационной функции печени — развитие печеночной энцефалопатии в результате накопления аммиака.

Диагностика

Инструментальные и лабораторные методы обследования хронического гепатита цирротической стадии

Необходимо достаточно полное обследование пациента с циррозом печени для выявления этиологического фактора.

1.Скрининг на вирусы гепатита В, С, D: антиHСV, HBsAg, антиHBс, анти-HDV.

2.Скрининг на злоупотребление алкоголем — анамнез, применение специальных тестов-опросников (CAGE-тест). В биохимическом анализе преобладание АсАТ над АлАТ, повышение ГГТП, IgA, среднего объема эритроцитов (MCV).

3.Анамнез употребления гепатотоксичных лекарств.

4.Выявление риска неалкогольной жировой болезни печени. Факторы риска неалкогольной жировой болезни печени — сахарный диабет 2-го типа, ожирение, дислипопротеидемия, возраст старше 45 лет.

5.Для исключения гемохроматоза эффективно определение железа и ферритина сыворотки крови, ОЖСС, насыщения железом трансферрина. При насыщении трансферрина более 45% и ферритина более 150 мкг/л у женщин и 200 мкг/л у мужчин показано обследование на выявление мутаций гена HFE.

6.Скрининг аутоиммунных заболеваний печени включает определение в крови антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA, АМА М2), антигладкомышечных (SMA), почечных и печеночных микросомальных антител (LKM) и определение солюбизированного печеночного антигена (SLA). Определение иммуноглобулинов — повышение IgG характерно для аутоиммунного гепатита, IgA — для алкогольного, IgM — для первичного билиарного цирроза.

При болезни Вильсона определяется снижение церулоплазмина, повышение меди в крови и моче, ткани печени.

7.В ряде случаев причину цирроза печени выявить не удается, в этом случае устанавливают диагноз криптогенного цирроза.

8.В клиническом анализе крови необходимо обращать внимание на лейкопению, тромбоцитопению как признаки синдрома гиперспленизма.

9.При биохимическом исследовании крови выделяют четыре синдрома: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и печеночно-кле- точной недостаточности, описанные в разделе «Хронические гепатиты». Для цирротической стадии хронического гепатита характерно появление синдрома печеночно-клеточной недостаточности: снижение альбумина, холестерина, повышение в крови непрямой (свободной) фракции билирубина, аммиака, фенолов.

10.Коагулограмма: возможно снижение активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ, протромбинового времени — ПТИ, фибриногена.

407

11.Пациентам с циррозом печени необходимо определение печеночного онкомаркера α-фетопротеина для исключения гепатоцеллюлярной карциномы (повышение более 500 нг/мл).

12.Фиброгастродуоденоскопия выявляет степень варикозно-расширенных вен пищевода и желудка — признак портальной гипертензии, сопутствующую патологию пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки.

13.Сканирование печени, при котором определяются размеры и положение органа, равномерность распределения РФП, активность его накопления в селезенке — признак портальной гипертензии.

14.УЗИ органов брюшной полости, при котором выявляется увеличение диаметра портальной и селезеночной вен, изменение размеров и эхоструктуры печени, внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря, наличие асцита.

15.Биопсия печени, гистологическое исследование биоптата — важный метод диагностики и контроля эффективности лечения, определения активности и стадии процесса, выраженности структурных изменений в печени. Определение стадии хронического гепатита проводят по оценке степени фиброза (по Desmet V. et al., 1994): 1 баллом оценивается слабый фиброз, характеризующийся портальным и перипортальным фиброзом, 2 — умеренный фиброз (порто-­ портальные септы: одна и более), 3 — тяжелый фиброз (порто-центральные септы: одна и более), 4 — выраженный процесс фиброзирования, характерный для цирроза печени.

16.Для определения стадии фиброза печени существуют неинвазивные методы: эластография печени («Фиброскан»), «Фибротест».

17.Исследование асцитической жидкости: определение клеточного состава для исключения опухолевой природы асцита, определение содержания белка, микробиологический анализ. При портальной гипертензии содержание альбумина в крови превышает таковое в асцитической жидкости более чем на 1,1 г/л.

Стадии цирроза печени. Цирроз проходит в своем развитии три стадии — на-

чальную (компенсированная), стадию сформировавшегося цирроза (субкомпенсированная) и стадию декомпенсации.

Классификация цирротической стадии ХГ по Чайлду–Пью (клинико-лабора- торная индекс-шкала) представлена в табл. 24.1.

408

Примечание:

Цирроз класс A — 5–6 баллов.

Цирроз класс B — 7–9 баллов.

Цирроз класс C — >9 баллов.

Сумма баллов (оценка) coответствует классу цирроза (A, B, C).

В последние годы для оценки стадии, тяжести цирроза печени, а также для определения необходимости трансплантации печени используется индекс-модель MELD (model endstage liver disease). Для подсчета индекса необходимы следующие показатели: креатинин мг/дл, билирубин мг/дл, МНО. Определение индекса проводится автоматически на сайте: www.mayoclinic.org/meld/mayomodel5.ntml или www.unos.org.

Пример формулировки окончательного диагноза

Хронический вирусный гепатит С (HCVAb+), репликативная фаза (ПЦР+), генотип 1в, минимальная степень активности. Цирротическая стадия, класс А по Чайлду–Пью (варикозное расширение вен пищевода II степени, асцит), гиперспленизм.

Дифференциальная диагностика

Увеличение печени свойственно многим заболеваниям: острым и хроническим гепатитам, циррозам печени, стеатозу, заболеваниям крови, хронической сердечной недостаточности, опухолям печени и др.

Уже при первичном осмотре больного, при обследовании которого обнаружена увеличенная печень, врач должен решить, является ли ее увеличение признаком самостоятельного заболевания печени или же симптомом какого-либо другого патологического процесса. В первую очередь необходимо исключить заболевания сердечно-сосудистой системы, кроветворных органов или же наличие опухолевого процесса.

Не представляет большой сложности распознавание гепатомегалии при сердечной недостаточности. Ведущей жалобой таких больных является одышка, тахикардия. При объективном исследовании обращают на себя внимание признаки, отражающие поражение сердечной мышцы или клапанного аппарата сердца: увеличение в размерах сердца, приглушение сердечных тонов, наличие аритмии, высокого артериального давления, патологических шумов. Увеличение печени при этом может сочетаться с цианозом, ортопноэ, отеком нижних конечностей, а в далеко зашедших случаях и с асцитом.

Увеличение печени при заболеваниях кроветворной системы, как правило, сочетается с увеличением селезенки и сопровождается изменением картины перифе-

409

рической крови и костного мозга, что позволяет в большинстве случаев установить поражение системы крови.

Гепатомегалия при опухолевом ее поражении не имеет патогномоничных симптомов. Известное значение имеют общие признаки опухолевого процесса: анорексия, тошнота, отвращение к мясной пище, снижение массы тела, развитие анемии, холестаза. Однако диагностика опухоли печени требует дополнительных методов исследования, таких как сканирование, ультразвуковое и иммуноферментное исследования, компьютерная томография. В сомнительных случаях может быть использована лапароскопия.

Лечение

Лечение цирротической стадии хронических гепатитов

При хронических гепатитах на стадии цирроза лечебная программа включает:

1.Лечебный режим.

2.Лечебное питание. Пациенту циррозом печени показано питание с достаточным количеством белка. Ограничение белка показано только во время эпизодов печеночной энцефалопатии. При асците показано ограничение соли и жидкости.

3.Этиотропная терапия (противовирусное лечение, отмена алкоголя и гепатотоксичных лекарств).

4.Патогенетическое лечение — иммунодепрессанты, гепатопротекторы, антиоксиданты.

5.Лечение портальной гипертензии и осложнений цирротической стадии: а) лечение отечно-асцитического синдрома;

б) лечение кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка;

в) лечение печеночной энцефалопатии.

Хирургическое лечение: трансплантация печени, лигирование варикозно-рас- ширенных вен пищевода, портосистемное шунтирование.

Этиотропное лечение возможно при алкогольном, лекарственном и вирусном циррозе печени. Противовирусная терапия гепатита С показана в репликативную фазу пациентам с циррозом печени класса А по Чайлду–Пью, однако у больных циррозом печени класса В вопрос о противовирусной терапии решается индивидуально, учитывая ряд побочных эффектов данных препаратов (нейтропения, тромбоцитопения, анемия, депрессия и др.) и низкую эффективность лечения. Последние европейские рекомендации не исключают проведения терапии у пациентов с циррозом класса В по Чайлду–Пью.

Пациентам с хроническим гепатитом В на цирротической стадии любого класса по Чайлду–Пью в репликативную фазу показано противовирусное лечение аналогами нуклеозидов — энтекавир, ламивудин, телбивудин.

Лечение хронических гепатитов другой этиологии описано в главе 23.

Лечение печеночной комы и энцефалопатии

В суточном рационе больных рекомендовано уменьшение количество белка до 40–60 г/сут при печеночной энцефалопатии 1–2 стадии, до 20 г/сут при 3–4 стадии­.

410

В лечении энцефалопатии важное значение имеет устранение интоксикации аммиаком. Применяются препараты, уменьшающие образование аммиака в кишечнике (антибиотики — рифаксимин или α-нормикс, метронидазол, ванкомицин, ципрофлоксацин, а также лактулоза, дюфалак и др.), препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени — гепа-мерц (L-орнитин-L-аспартат), орницетил. С целью стерилизации кишечника ежедневно показаны 1–2 раза в день очистительные клизмы с водой или лактулозой. Необходима коррекция кислотно-­ основного баланса крови, инфузии глюкозы.

Лечение кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка

Постельный режим, холод на эпигастрий, переливание одногруппной крови или эритроцитарной массы, свежезамороженной донорской плазмы, гемостатических средств (эпсилон-аминокапроновая кислота, кальция глюконат, дицинон, натрия этамзилат, вазопрессин, соматостатин). Показатель гематокрита необходимо поддерживать на уровне не менее 30% или не менее от исходного. Постановка зонда Сенгстакена–Блэкмора (баллонная тампонада пищевода) не более чем на 1 сутки. Дальнейшая тактика направлена на предотвращение развития печеночной комы (см. «Лечение печеночной комы и энцефалопатии»). При отсутствии эффекта от консервативных методов лечения применяется хирургическое лечение — ушивание или лигирование варикозных вен, эндоскопическое склерозирование пищеводных вен, портосистемное шунтирование. В целях профилактики кровотечения из варикозно-расширенных вен применяются неселективные β-адреноблокаторы, нитраты, лигирование вен. Частота рецидивов кровотечений значительно уменьшается при комбинированной терапии β-блокаторами и нитратами.

Лечение асцита

Соблюдение водно-солевого режима (соль 1–3 г в сутки), достаточное количество белка в рационе. В начале лечения необходимо использовать антагонисты альдостерона (верошпирон, альдактон). При отсутствии эффекта целесообразна комбинация с фуросемидом (лазиксом). В некоторых случаях возможна комбинация с тиазидными диуретиками. Доза диуретических средств зависит от суточного диуреза и показателей электролитного баланса. Ежедневное снижение массы тела при положительном диурезе должно составлять не более 500 г при отсутствии периферических отеков и до 800–1000 г при таковых. Необходимо мониторировать массу тела и окружность живота. В целях повышения онкотического давления плазмы при гипоальбуминемии используются нативная плазма, альбумин. Показанием к проведению абдоминального парацентеза служит асцит, рефрактерный к лечению, и напряженный асцит. Объем извлекаемой жидкости не должен превышать 3–5 л однократно. При однократном удалении более 5 л асцитической жидкости одновременно с процедурой парацентеза осуществляют введение электролитов, аминокислот или альбумина (8 г на 1 л эвакуированной жидкости). Существуют хирургические методы лечения асцита — портокавальное шунтирование, эндоваскулярная редукция селезеночного артериального кровотока и др.

Хирургическое лечение: трансплантация печени (в группу ожидания включаются пациенты с классом цирроза С по Чайлду–Пью), лигирование варикозно расширенных вен пищевода, портосистемное шунтирование.