учебник фт Подзолков

1.3. Бронхиальная астма

вышение которых резко повышает риск сенсибилизации. Однако пока не известно, почему в ответ на контакт с одним и тем же аллергеном у одних людей развивается заболевание, а у других — нет. Содержание очень высоких концентраций ингаляционных ирритантов в воздухе может приводить к развитию БА даже у лиц без атопии. Наличие атопии и курение табака увеличивают риск профессиональной сенсибилизации. Самым важным методом предотвращения развития профессиональной БА является устранение или уменьшение контакта с профессиональными сенсибилизаторами.

Ожирение. Астма чаще встречается у людей с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2). Ожирение рассматривают как фактор риска развития астмы, особенно у женщин. Механизм ее развития при ожирении неясен; возможно, он связан с провоспалительными адипокинами и снижением антивоспалительных адипокинов, которые выделяются жировыми клетками.

Прочие факторы. Выделяют и другие этиологические факторы астмы — такие как ранний возраст матери, продолжительность грудного вскармливания, недоношенность, низкий вес при рождении. Также существует связь с приемом ацетаминофена (парацетамол) в детском возрасте.

Внутренняя астма. Небольшое количество пациентов с бронхиальной астмой (|10%) имеют отрицательные кожные тесты к широко распространенным ингаляционным аллергенам и нормальные значения IgE. Пациенты с неатопической астмой обычно имеют более тяжелое течение заболевания, могут иметь носовые полипы и непереносимость аспирина. Механизм развития этой формы астмы мало изучен, но иммунопатология по данным изучения бронхиальной биопсии и мокроты идентична, как и при атопической астме. В последнее время появились доказательства увеличения локальной продукции IgE в дыхательных путях, предполагающие, что могут быть задействованы IgE-опосредованные механизмы. Th2-лимфоциты могут управлять эозинофильным воспалением у этих пациентов.

Триггеры астмы. Ряд факторов могут вызывать сужение дыхательных путей, свистящее дыхание и одышку у пациентов с астмой.

Аллергены. Ингаляционные аллергены активируют тучные клетки, несущие на мембране IgЕ, что приводит к немедленному выбросу бронхоконстрикторных медиаторов; возникающий ранний бронхоспазм купируется бронхолитиками. При развитии позднего аллергического ответа, когда развивается отек дыхательных путей, острый воспалительный ответ с увеличением эозинофилов и нейтрофилов, бронхиальная обструкция плохо поддается действию бронхолитиков. Наиболее распространенными триггерами астмы являются клещи домашней пыли, аллергены кошек и других домашних животных, аллергены тараканов, пыльца трав, особенно амброзии, пыльца деревьев и споры грибов.

Вирусная инфекция. Воздействие на дыхательные пути вирусов, таких как риновирус, синцитиальный вирус, коронавирус, — наиболее распространенный фактор тяжелых обострений БА. Механизм, посредством которого эти вирусы вызывают обострения, плохо изучен, но при развитии воспаления в дыхательных путях увеличивается количество эозинофилов и нейтрофилов. Также показано, что у больных БА снижена выработка интерферонов I типа эпители-

81

Глава 1. Болезни органов дыхания

альными клетками, что приводит к увеличению восприимчивости этих вирусов и развитию выраженной воспалительной реакции.

Лекарственные препараты. Ряд лекарственных препаратов может приводить к развитию обострений БА. Прием E-адреноблокаторов практически сразу вызывает появление симптомов у больных БА, вплоть до развития летального исхода. Прием любых форм препаратов E-адреноблокаторов — даже в форме глазных капель (Тимолол) — для больных БА может быть опасен, и его необходимо избегать. Ингибиторы АПФ теоретически могут приводить к развитию бронхиальной обструкции, так как они тормозят распад кининов, которые являются бронхоконстрикторами, однако они редко приводят к обострению астмы, а характерный для них кашель встречается при астме не чаще, чем без нее. У ряда пациентов прием аспирина может вызывать обострение БА.

Физические нагрузки. Физические упражнения — частый триггер астмы, особенно у детей. Механизм связан с гипервентиляцией, в результате которой увеличивается осмолярность жидкости в слизистой дыхательных путей, что приводит к выбросу медиаторов тучными клетками и развитию бронхиальной обструкции. Симптомы астмы физического усилия, как правило, появляются после окончания нагрузки и купируются самопроизвольно в течение 30 минут. Симптомы БА физического усилия больше выражены при холодном или сухом воздухе, чем при жарком или влажном воздухе; чаще развиваются при беге на холодном воздухе, при катании на лыжах, игре в хоккей и реже — при плавании. Симптомы астмы могут быть предотвращены приемом E2-адреномиметиков или антилейкотриеновых препаратов до начала нагрузки, но самое лучшее — регулярный прием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

Физические факторы. Холодный воздух и гипервентиляция могут спровоцировать астму с помощью тех же механизмов, что и физические нагрузки. Смех также может явиться спусковым крючком для появления симптомов БА. Многие пациенты отмечают обострение астмы в жаркую погоду и при изменении погоды. Некоторым пациентам становятся хуже при воздействии сильных запахов или духов.

Питание и диета. На сегодняшний день мало доказательств того, что аллергические реакции на пищевые продукты могут приводить к ухудшению симптомов астмы. Диеты исключения обычно не приводят к снижению частоты эпизодов заболевания. Однако ряд продуктов, таких как моллюски, орехи, могут вызывать развитие анафилактических реакций, одним из проявлений которых является появление хрипов. Также пищевые добавки, в частности метабисульфит, используемый как консервант, тартразин желтый (пищевой краситель), могут вызывать приступы БА. Пациенты с аспирин-индуцированной астмой должны исключать продукты, содержащие салицилаты.

Загрязнение воздуха. Увеличение содержания в окружающей среде двуокиси серы, озона, твердых частиц и окисей азота приводит к ухудшению симптомов астмы.

Гормоны. У некоторых женщин можно выявить предменструальные обострения астмы, которые могут быть очень тяжелыми. Механизм их развития не вполне понятен, но возможно, что он связан со снижением уровня прогестерона. В некоторых случаях состояние улучшалось при использовании высоких доз

82

1.3. Бронхиальная астма

прогестерона или гонадотропинсвязывающего фактора. Тиреотоксикоз и гипотиреоз также могут ухудшать астму, но механизмы этого пока не известны.

Гастроэзофагеальный рефлюкс часто встречается у пациентов с астмой и может усиливаться при приеме бронходилататоров. Кислота при рефлюксе может вызвать рефлекторный бронхоспазм, однако при использовании антирефлюксной терапии у большинства пациентов не удается уменьшить симптомы астмы.

Стресс. У многих больных БА наблюдается ухудшение симптомов при стрессе. Психологические факторы могут вызвать бронхоспазм через активацию холинергических механизмов. Парадоксально, но очень сильный стресс часто не ухудшает, а может даже улучшить симптомы астмы.

1.3.3. Патогенез

В основе патогенеза астмы лежит хроническое специфическое воспаление дыхательных путей, которое является сложным и представляет каскад процессов с участием разнообразных клеток, факторов и биологически активных веществ, выделяемых клетками (медиаторов воспаления). Их взаимодействие формирует характерный для БА воспалительный процесс и вызванное им ремоделирование (структурное и функциональное изменение) бронхов. Хроническое воспаление приводит к развитию бронхиальной гиперреактивности, что вызывает повышенную предрасположенность бронхов к сужению в ответ на воздействие триггеров, и сопровождается распространенной обструкцией дыхательных путей, которая

вподавляющем большинстве случаев обратима. Признаки воспаления бронхов наблюдаются во всех отделах респираторного тракта, сохраняются в бессимптомный период заболевания. Также при воспалении стимулируется выброс фиброгенных медиаторов, что в результате ведет к ремоделированию дыхательных путей.

Иммунологические механизмы воспаления дыхательных путей. У больных БА

вдыхательных путях развивается воспаление, характерное для аллергических заболеваний, с наличием активированных тучных клеток, увеличенным количеством активированных эозинофилов, повышенным количеством естественных Т-киллеров и Th2-клеток, которые продуцируют медиаторы, обусловливающие развитие клинических проявлений заболевания. В большинстве случаев главную роль играют механизмы гиперчувствительности I типа — аллергическая реакция немедленного типа, которая развивается при взаимодействии аллергена со специфическим IgЕ. Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизированных больных приводит к развитию ранней (в первые 2–4 ч после ингаляции) реакции бронхов, впоследствии развивается поздняя (в последующие 6–12 ч) реакция. В слизистой дыхательных путей у больных БА кумулируются клетки (тучные клетки, макрофаги, базофилы), несущие на своей поверхности аллергенспецифические IgЕ. После взаимодействия аллергена со специфическим IgЕ происходит их активация и высвобождение депонированных в гранулах медиаторов (гистамин, протеолитические и гликолитические ферменты, гепарин), а также синтез и секреция вновь образуемых активных веществ — метаболитов арахидоновой кислоты (простагландин D2, лейкотриен С4), аденозина, тромбоксанов, цитокинов, активных форм кислорода. Эти медиаторы индуцируют спазм гладких мышц, стимуляцию центростремительных нервов,

83

Глава 1. Болезни органов дыхания

гиперсекрецию слизи, вазодилатацию и выход жидкости из капилляров. Воспалительные медиаторы обусловливают микроваскулярное пропитывание плазмы и ее поступление в просвет дыхательных путей. Скопление плазмы в стенке дыхательных путей приводит к ее отеку и, соответственно, сужению просвета бронхов, а также к утрате эластической тяги бронха. Поступление плазмы в просвет дыхательных путей на поверхность реснитчатого эпителия нарушает мукоцилиарный клиренс: белки плазмы влияют на вязкость слизи, способствуя образованию в просвете бронхов слизистых пробок. Таким образом, в результате дегрануляции тучных клеток и базофилов формируется острый ответ.

1.Немедленный (гистамин, ФНО-D, протеазы, гепарин) o чихание, заложенность носа, слезотечение.

2.Через несколько минут (липидные медиаторы, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, E4) o развивается бронхоспазм (свисты в груди).

3.Через несколько часов (цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, накопление эозинофилов) o продукция слизи, эозинофилия мокроты.

С указанным IgЕ-опосредованным механизмом связано развитие астмы

вбольшинстве случаев, особенно среди молодых лиц (рис. 1.7 на цв. вкл.). Медиаторы воспаления вызывают интенсивный приток клеток воспаления:

эозинофилов, гранулоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов к «воспалительному очагу». Через 6–12 ч после ингаляции аллергена, к которому больной сенсибилизирован, развивается поздняя аллергическая реакция. Реакция поздней фазы рассматривается как системная модель для описания механизмов воспаления при бронхиальной астме. Для поздней аллергической реакции характерно: активация аллергенспецифических Th2-клеток памяти и их дегрануляция, что приводит к местной продукции IgE, активации эффекторных клеток, эозинофильной инфильтрации, сокращению гладких мышц, повышению проницаемости сосудистой стенки, слизистой гиперсекреции. На этом этапе происходит активация и вовлечение в процесс эозинофилов, СD4 Т-лимфоцитов, базофилов, нейтрофилов, макрофагов. Основным звеном в индукции иммунного ответа является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляемыми вспомогательными клетками. После активации Т-лимфоцитов, наступившей вследствие воздействия аллергенов, ключевую роль в развитии воспалительного процесса начинают играть Тh2-клетки, вырабатывающие интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-16), которые ответственны за развитие клеточно-опосредо- ванной реакции гиперчувствительности. Интерлейкин ИЛ-4 контролирует вовлечение лейкоцитов в каскад развивающихся при аллергической реакции событий. В ходе поздней фазы активированные клетки воспаления, находящиеся в бронхах, высвобождают хемокины и цитокины, которые попадают в кровоток и стимулируют выход лейкоцитов, прежде всего эозинофилов и их предшественников, из костного мозга в кровеносное русло. Эозинофилы продуцируют основной и катионный белки, повреждающие эпителий бронхов, поэтому рассматриваются как «ключевые клетки», повреждающие эпителий. Также эозинофилы продуцируют фактор, активирующий тромбоциты, лейкотриен С4, простагландины, тромбоксан А2, цитокины, которые вызывают спазм бронхов, вазодилатацию, гиперсекрецию слизи, повышают агрегацию тромбоцитов, активируют нейтрофилы и тучные клетки, способствуют нарушению микро-

84

1.3. Бронхиальная астма

циркуляции. Медиаторы тучных клеток способствуют миграции нейтрофилов

взону воспаления, которые в свою очередь стимулируют дегрануляцию тучных клеток. Клетки периферической крови (эозинофилы, базофилы, моноциты, лимфоциты) мигрируют в воспаленные бронхи. При БА клетки воспалительной реакции аккумулируются в стенке бронхов — формируется персистирующая воспалительная реакция. Воспаление при бронхиальной астме развивается

вткани бронхов. В воспалительный процесс вовлекаются и центральные, и периферические бронхи как изнутри, так и снаружи мышечного слоя.

Важную роль регуляции воспалительного процесса играет бронхиальный эпителий. В ответ на повреждение или стресс (вирусы, поллютанты, аллергены) клетки эпителияявляютсяисточникамицитокиновихемокинов,способныхподдерживать эозинофильное воспаление и секрецию факторов роста тучных клеток. Активация эпителиальных клеток и высвобождение ИЛ-25, ИЛ-31, ИЛ-33 способствует развитию иммунного ответа Th2-типа и врожденных лимфоидных клеток. Эти цитокины играют роль в продукции аллергенспецифического IgE, развитии эозинофилии, повышении проницаемости эндотелия и инфильтрации ткани клетками воспаления, гиперсекреции слизи и развитии бронхоконстрикции (рис. 1.8 на цв. вкл.).

Бронхиальный эпителий продуцирует эндотелин, обладающий бронхо- и сосудосуживающим эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает оксид азота (NО), который обладает бронхорасширяющим эффектом и функционально уравновешивает действие многочисленных бронхосуживающих факторов. У больных БА возрастает экспрессия NО-синтетазы, обеспечивая повышенный синтез NО из аргинина (макрофагами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, эпителиальными клетками бронхов), что приводит к повышению содержания NО в выдыхаемом воздухе. Уровень повышения NО рассматривают в качестве биомаркера воспаления при астме.

Воспаление при БА носит сложный характер, и в целом основные этапы развития БА можно представить как формирование специфического воспаления, для которого характерно:

•активация тучных клеток;

•повышение количества активированных эозинофилов, базофилов, макрофагов, нейтрофилов;

•увеличение числа Т-лимфоцитов — Т-хелперов II типа (Th2-клеток);

•вовлечение в воспалительный процесс структурных клеток дыхательных путей (эпителиальные, эндотелиальные, нервные клетки, фибробласты);

•высвобождение нейротрансмиттеров и активация афферентных нервов;

•продуцирование воспалительных медиаторов активированными и структурными клетками бронхов: более 100 различных медиаторов участвуют в процессе воспаления.

Ключевые медиаторы воспаления:

•хемокины;

•цистеиниловые лейкотриены;

•цитокины;

•гистамин;

•NO-маркер воспаления дыхательных путей;

•простагландин D2.

85

Глава 1. Болезни органов дыхания

Эффекты медиаторов воспаления:

•приводят к накоплению эозинофилов в очаге воспаления;

•вызывают бронхоспазм;

•повышают секрецию слизи в бронхиальном дереве;

•увеличивают сосудистую проницаемость, что приводит к экссудации плазмы (отеку);

•активируют гиперреактивность бронхов;

•участвуют в привлечении и дифференцировке Т-хелперов II типа в дыхательные пути;

•стимулируют образование IgE;

•приводят к структурным изменениям бронхов (ремоделированию). Помимо иммунологических механизмов воспаления, важную роль играет на-

рушение нейрогенного контроля дыхательных путей. Воздействие раздражающих факторов (дым, поллютанты, пыль, холодный воздух) провоцирует рефлекторный бронхоспазм, стимулируя сенсорные рецепторы в дыхательных путях. При астме увеличена активность холинергической нервной системы, снижена E2-адренергическая реактивность, одновременно усилена D-адренергическая реактивность, выявляется дисфункция E2-адренорецепторов, однако эти изменения скорее всего носят вторичный характер вследствие интенсивного воспаления дыхательных путей.

Развитие обструкции дыхательных путей, возникающее в результате воспаления в бронхах, является наиболее значимым функциональным нарушением при БА. Основными механизмами формирования обструкции дыхательных путей при БА являются:

•бронхоспазм, приводящий к вариабельному ограничению бронхиальной проходимости и интермиттирующим симптомам;

•отек слизистой оболочки вследствие повышения проницаемости сосудов и экссудации плазмы в ответ на действие воспалительных медиаторов;

•дискриния и обструкция дыхательных путей слизистыми пробками в результате гиперсекреции и изменения вязкости, эластичности и реологических свойств бронхиального секрета, вследствие повышения содержания альбумина, попавшего из микрососудов при воспалительной экссудации;

•ремоделирование дыхательных путей;

•гиперреактивность бронхов, связанная с воспалительными процессами в бронхиальной стенке, является наиболее важной патофизиологической особенностью БА.

Морфологические изменения дыхательных путей:

•воспалительная инфильтрация бронхов с наличием в инфильтрате большого количества тучных клеток, Т-лимфоцитов, эозинофилов и макрофагов;

•скопление вязкой слизи в просвете бронхов;

•деструкция и десквамация бронхиального эпителия;

•возрастание количества бокаловидных желез и их гиперфункция, резкое снижение функции мерцательного эпителия;

•ремоделирование бронхиальной стенки — утолщение базальной мембраны бронхов, субэпителиальный фиброз, образование новых сосудов,

86

1.3. Бронхиальная астма

гиперплазия гладких мышц, повышение количества бокаловидных клеток и размера подслизистых желез.

1.3.4. Классификация бронхиальной астмы

В настоящее время существуют разные классификации в зависимости от определяющих принципов. Бронхиальную астму классифицируют на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Преимущественно этиологический принцип классификации бронхиальной астмы отражен в МКБ-10 (Международная классификация болезней, X пересмотр), подготовленной ВОЗ в 1992 г. (табл. 1.19). Согласно МКБ-10 выделяют две основные формы БА: аллергическая (атопическая) и неаллергическая.

Последнее десятилетие активно обсуждаются новые подходы к классификации бронхиальной астмы. БА, согласно современному определению, является гетерогенным заболеванием, т.е. у разных больных имеют место значительные отличия в патофизиологических механизмах, демографических и клинических характеристиках. Устойчивые и характерные сочетания этих характеристик обозначаются понятием «фенотипы астмы». Согласно Федеральным клиническим

Таблица 1.19

Классификация бронхиальной астмы по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, Х пересмотра [МКБ-10, 1995]

87

Глава 1. Болезни органов дыхания

рекомендациям МЗ РФ по диагностике и лечению бронхиальной астмы 2019 г., выделяют следующие фенотипы заболевания.

•Аллергическая бронхиальная астма: наиболее частый и легко выявляемый фенотип, который характеризуется частым началом в детском возрасте, связан с аллергическими заболеваниями в анамнезе (аллергический ринит, аллергический дерматит, пищевая аллергия и др.) как у больного, так и у родственников. При данном фенотипе при исследовании индуцированной мокроты выявляется эозинофильный характер воспаления. Хорошо поддается лечению ИГКС.

•Неаллергическая бронхиальная астма: бронхиальная астма, не имеющая связи с аллергическими состояниями. Воспаление дыхательных путей характеризуется разнообразными клеточными механизмами воспаления: нейтрофильное, эозинофильное, малогранулоцитарное. Менее выраженный ответ на лечение ингаляционных ГКС (ИГКС).

•Бронхиальная астма с поздним началом: у части пациентов, особенно женщин, бронхиальная астма начинается во взрослом возрасте. Аллергологический анамнез обычно не отягощен. Заболевание относительно рефрактерно к ИГКС, требует использования более высоких доз ИГКС.

•Бронхиальная астма с фиксированной бронхообструкцией: у ряда пациентов с длительным анамнезом заболевания (часто не получающих терапию) развивается необратимая обструкция дыхательных путей, вероятно, возникающая вследствие ремоделирования бронхиальной стенки.

•Бронхиальная астма у больных с ожирением: ряд пациентов с сопутствующим ожирением имеют выраженные респираторные симптомы, при незначительном эозинофильном воспалении и относительно нетяжелой бронхиальной обструкции.

•Трудная для лечения БА: астма, которая не контролируется, несмотря на терапию ступени IV–V по GINA, или для которой требуется такое лечение для поддержания хорошего контроля симптомов и уменьшения риска обострений.

•Тяжелая астма: астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на приверженность максимально оптимизированной терапии и лечению сопутствующих заболеваний, или ухудшается, когда высокие дозы ГКС уменьшаются (большая часть больных тяжелой БА относится к T2-эндо- типу БА и имеет эозинофильное воспаление в слизистой нижних дыхательных путей, в формировании которого участвуют Th2-лимфоциты и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), генерирующие цитокины Т2-профиля: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13).

Классификация БА по тяжести течения. Очень важна классификация БА по степени тяжести, так как степень тяжести заболевания определяет тактику ведения пациента. Классификация основана на оценке выраженности клинических симптомов (количество дневных симптомов в день, неделю, частота пробуждений в ночное время из-за симптомов астмы, кратность приема E2-агонистов короткого действия, выраженность физической активности и сна) и изменении показателей функции внешнего дыхания (ФВД), характеризующих выраженность бронхиальной обструкции (объем форсированного выдоха за первую се-

88