учебник фт Подзолков

3.5. Хронический гепатит

Для установления диагноза ЛПП необходимо исключить наличие вирусов или аутоиммунного гепатита с помощью лабораторных серологических исследований. Особое значение в диагностике имеют данные анамнеза о приеме различных препаратов, представленных в табл. 3.3.

Хронический алкогольный гепатит является одним из этапов развития алкогольной болезни печени (АБП) — группы нозологических форм, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки печени.

Выделяют 3 клинико-морфологических варианта АБП: жировая дистрофия печени (стеатоз), алкогольный гепатит (стеатогепатит) и цирроз печени. К факторам риска АБП относят женский пол, генетическую предрасположенность, инфицирование гепатотропными вирусами, воздействие гепатотоксичных веществ, трофологические нарушения (недоедание, дефицит витаминов А и Е), ожирение и курение.

Алкогольный стеатоз печени выявляется у 60–100% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками. Как правило, он протекает бессимптомно, является случайной находкой и считается обратимой, прогностически благоприятной стадией заболевания. Стеатогепатит, развивающийся при регулярном приеме большого количества алкоголя (более 40 мл в день чистого алкоголя на протяжении 6–8 лет), как правило, при условии обязательной абстиненции, также обратим. Клинические проявления хронического алкогольного гепатита довольно вариабельны. Иногда он течет бессимптомно с изолированными, нерезко выраженными признаками цитолитического синдрома (повышение АСТ и АЛТ в 5–10 раз выше нормы) и гистологическими критериями гепатита. Возможна и классическая клиническая картина поражения печени с явлениями гепатомегалии, желтухи, лихорадки, асцита, печеночной энцефалопатии, мальабсорбции, анорексии.

429

Глава 3. Болезни органов пищеварения

Интересно, что чрезмерное употребление алкоголя само по себе не является обязательным условием для развития алкогольного гепатита: лишь у 1 из 5 алкоголиков развивается алкогольный стеатогепатит, а у 1 из 4 развивается цирроз печени. Большое значение имеют генетические факторы, качество алкогольных напитков и регулярность их приема.

В исходе стеатогепатита может развиться цирроз печени (при ежедневном употреблении более 60 г алкоголя в пересчете на чистый этанол у мужчин и 20 г — у женщин), при котором происходит патологическая трансформация структуры нормальной печеночной паренхимы, проявляющаяся портальной гипертензией и печеночной недостаточностью.

Алкоголь метаболизируется в печени алкогольдегидрогеназой (75%) и микросомальной системой окисления этанола с участием изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2E1) (25%). Результатом метаболических превращений служит образование ацетальдегида и жирных кислот. Ацетальдегид образует комплексы или гибридные молекулы (аддукты), что приводит к нарушению полимеризации тубулина микротрубочек и угнетению белково-синтетической функции клетки. Кроме того, он способен активировать звездчатые клетки печени, которым принадлежит ведущая роль в развитии фиброгенеза. Этанол и его метаболиты увеличивают синтез жирных кислот в гепатоцитах и ингибируют их бета-окис- ление, в результате чего развивается жировая дистрофия печени. Важнейшим звеном патогенеза АБП является цитокинопосредованное иммунное воспаление, начальным этапом которого является активация купферовских клеток циркулирующими эндотоксинами.

Активация CYP2E1 связана с генерацией реактивных форм кислорода, таких как супероксид анион (О–), гидроксильный радикал (•ОН) и перекись водорода (Н2О2). Свободные радикалы приводят к перекисному окислению липидов, повреждая гепатоциты и опосредованно индуцируя локальный иммунный ответ.

Симптомы и синдромы хронического алкогольного гепатита

•Астеновегетативный синдром.

•Диспептический синдром.

•Безболезненная гепатомегалия.

•Лабораторные изменения:

высокая активность гамма-глутамилтранспептидазы;

диспропорциональное изменение соотношения активности АСТ и АЛТ с коэффициентом АСТ/АЛТ > 2;

макроцитоз эритроцитов (увеличение MCV — среднего объема эритроцита);

повышение уровня углеводно-дефицитного трансферрина (УДТ) — наиболее чувствительное и специфичное изменение, позволяющее подтвердить длительное злоупотребление алкоголем.

•Внепеченочные проявления («стигмы алкоголизма»):

«лицо алкоголика, facies alcoholica» (одутловатое, отечное, багровосинюшное, амимичное лицо, увеличение околоушных слюнных желез, инъекция сосудов склер и конъюнктивы);

телеангиэктазии;

пальмарная эритема;

выпадение волос на теле;

430

3.5.Хронический гепатит

гинекомастия и атрофия яичек;

контрактура Дюпюитрена;

снижение мышечной массы;

многочисленные следы перенесенных мелких травм в виде глубоких ссадин, ожогов, а также различные травмы в анамнезе;

тремор век, языка, рук различной степени выраженности.

•Полиорганные поражения:

хронический панкреатит, нередко с кальцинатами в ткани железы;

хронический пиелонефрит;

поражение сердечно-сосудистой системы с развитием артериальной гипертензии, нарушений сердечного ритма, болей в сердце, дилатации камер сердца с синдромом хронической сердечной недостаточности;

полинейропатия.

Ключевым инструментом диагностики АБП является установление этиологической роли алкоголя у конкретного пациента с помощью сбора анамнеза. Пациенты данной группы склонны скрывать факт злоупотребления спиртными напитками, в связи с чем целесообразно проведение опроса родственников пациента или использование специального анкетирования (например, опросники CAGE, AUDIT и др.).

Важна с точки зрения определения прогноза заболевания оценка степени фиброза при АБП. Для нее используются неинвазивные методики и биопсия печени. К неинвазивным методам относят интегральную лабораторную оценку с помощью панелей Фибротест, Фиброметр, Hepascore и транзиентную эластографию (Фиброскан). Для скрининга стеатоза и более тяжелых форм поражения печени с развитием портальной гипертензии, выявления очаговых образований можно использовать УЗИ.

При гистологическом исследовании выявляют сочетание крупнокапельного стеатоза, баллонной дистрофии гепатоцитов (признак повреждения клеток), фокального некроза и инфильтрации печеночных долек преимущественно нейтрофилами. Обнаруживают тельца Маллори, гигантские митохондрии и фиброз различной степени выраженности с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон.

Во всех случаях в рамках дифференциального диагноза проводится серологическая диагностика вирусных гепатитов. Следует иметь в виду, что во многих случаях вирусные гепатиты могут сочетаться с алкогольной болезнью.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое воспалительное заболевание печени с типичной портальной и перипортальной инфильтрацией иммунными клетками, для которого характерны гипергаммаглобулинемия и наличие аутоантител против антигенов печени. Данное состояние без иммуносупрессивного лечения приводит к необратимому повреждению гепатоцитов с развитием тяжелой печеночной недостаточности. Заболеваемость варьирует в разных странах от 0,8 до 3 на 100 тыс. населения. Женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Пики заболеваемости приходятся на пубертатный возраст и 40–60 лет. Иногда АИГ может начаться во время беременности или после родов, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов и биологически активных добавок, после трансплантации печени. У пациентов нередко отмечаются другие аутоиммун-

431

Глава 3. Болезни органов пищеварения

ные болезни: тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, неспецифический язвенный колит, ревматоидный артрит, целиакия, системная красная волчанка и др.

Современные представления о патогенезе АИГ включают взаимодействие факторов генетической предрасположенности, нарушения механизмов иммунной толерантности и окружающей среды. В результате такого взаимодействия происходит активация Т-клеточных иммунных реакций против антигенов гепатоцитов, что ведет к прогрессирующим некровоспалительным и фибротическим изменениям в печени.

АИГ характеризуется разнообразными клиническими проявлениями — от бессимптомного течения на момент постановки диагноза (случайно выявленное повышение трансаминаз, повышенная утомляемость) до цирроза с выраженной печеночной недостаточностью. У части больных заболевание начинается внезапно по типу острого гепатита: появляются слабость, анорексия, потемнение мочи, затем интенсивная желтуха с резким повышением билирубина и активности аминотрансфераз (в 5 и более раз). Чаще заболевание имеет стертое течение с астеническим синдромом и внепеченочными проявлениями, такими как лихорадка, похудание, полиартрит, васкулит, ускорение СОЭ. Нередко при этом проводится интенсивный поиск онкологических заболеваний в рамках дифференциальной диагностики (табл. 3.4).

Таблица 3.4

Полиорганные поражения при аутоиммунном гепатите

432

3.5. Хронический гепатит

433

Иногда встречают латентное течение, когда причиной для обращения к врачу служат уже признаки цирроза печени и печеночной недостаточности («сосудистые звездочки», гиперемия ладоней, гинекомастия, гепатоспленомегалия, асцит).

Наиболее характерной чертой АИГ, позволяющей своевременно установить диагноз заболевания, является выявление собственных аутоантител — неспецифичных циркулирующих белков. В зависимости от выявляемых антител в настоящее время выделяют 2 типа аутоиммунного гепатита. АИГ-1 характеризуется наличием антинуклеарных (ANA) и антигладкомышечных (ASMA) антител, антител к растворимому антигену печени (анти-SLA), АИГ-2 — антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM). АИГ 1-го типа встречается в 80% случаев, АИГ-2 поражает в основном детей.

Другие лабораторные изменения при АИГ включают диспротеинемию с гипергаммаглобулинемией, цитолитический синдром, повышение СОЭ.

Необходимым условием диагностики АИГ считается проведение биопсии печени. Типичные гистологические признаки АИГ — пограничный гепатит, лимфоплазмоцитарная инфильтрация портальных трактов с распространением воспаления в дольки, формирование розеткоподобных структур.

Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита (англ. International AutoImmune hepatitis Group, IAIHG) предложила упрощенные диагностические критерии заболевания, согласно которым при диагностике учитываются морфологические признаки АИГ, титры антител, уровни гамма-глобулинов/ IgG, отсутствие вирусного гепатита (табл. 3.5).

Дифференциальная диагностика хронического гепатита представлена в табл. 3.6.

3.5.7. Лечение

В период обострения больному показана госпитализация с назначением постельного режима до момента улучшения состояния. В последующем показано ограничение физических нагрузок, волнений и стрессов. Категорически запрещается употребление алкоголя в любом виде, в том числе пиво, «легкие» коктейли. Противопоказаны вакцинации, физиотерапевтические процедуры, инсоляция. Запрещается работа, связанная с профессиональными и бытовыми вредностями, например с контактом с хлор- и фосфорсодержащими соединениями и другими гепатотропными ядами.

Больному рекомендуется соблюдение 4–5-разового ритма питания и полноценная диета, содержащая 100–120 г белков, 80–100 г жиров, 400–500 г углеводов. Запрещается употребление жирной, острой, жареной пищи, кетчупов и других

434

3.5. Хронический гепатит

острых соусов, жирных сортов майонеза, сметаны, творога, тортов и пирожных с жирным кремом. Рекомендуются молочные продукты пониженной калорийности. Блюда из нежирных сортов мяса (говядина, курица без кожицы, индейка), рыбы (треска, хек, минтай, ледяная и др.) следует готовить в виде паровых или отварных блюд. Среди гарниров предпочтительны рис, гречневая каша, тушеная капуста, морковь, свекла, отварной картофель, в том числе пюре. Вегетарианские или рыбные супы из нежирных сортов рыбы могут чередоваться с фруктовыми супами. В период развития асцита назначается бессолевая диета, а при печеночной энцефалопатии — существенное ограничение животного белка.

Лечение вирусного гепатита В. Цели лечения гепатита В — длительное подавление ДНК вируса для предотвращения развития цирроза и рака печени. Показаниями к лечению обычно служат выявление HBeAg и ДНК вируса в количестве более 2000 МЕ/мл в сочетании с повышением АЛТ сыворотки в 2 раза и более. У HBeAg-негативных пациентов терапию рекомендуют начинать при наличии вирусной ДНК в концентрации более 2000 МЕ/мл, повышении АЛТ в 2 раза

иболее и выявлении тяжелого поражения печени по данным биопсии (выраженное воспаление и умеренный фиброз). Для лечения применяются 8 препаратов: два препарата интерферона (интерферон-альфа-2b и пэгинтерферон-альфа-2а)

и6 аналогов нуклеозидов: ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин, тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид.

Кпрепаратам первой линии, обладающим наибольшими безопасностью

иэффективностью, относят пэгинтерферон, энтекавир, тенофовир и тенофовира алафенамид. Пэгинтерферон назначают пациентам, предпочитающим курсовое лечение, при наличии у них предикторов эффективности (повышение АЛТ, низкий уровень ДНК HBV, молодой возраст, женский пол, генотип HBV A или B). Пэгинтерферон противопоказан при декомпенсированном циррозе печени, аутоиммунных и острых психических заболеваниях.

Интерферон вводят по 5 млн ЕД п/к ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 4–6 мес. В результате лечения у 40–50% больных нормализуется активность аминотрансфераз, исчезает HBеAg из сыворотки крови и появляют-

ся антитела к нему, улучшается гистологическая картина печени. При возникновении рецидива проводят повторный курс D-интерфероном, так как это снижает риск возникновения цирроза печени и печеночно-клеточной карциномы.

Аналоги нуклеозидов способны более эффективно подавлять репликацию вируса и обычно лучше переносятся. Их принимают в течение длительного времени.

Оптимальный результат лечения — полное исчезновение HBsAg, что достижимо лишь менее чем у 10% пациентов, получающих интерферон, и через 5 лет лечения аналогами нуклеозидов.

Лечение вирусного гепатита С. Исторически лечение вирусного гепатита C насчитывает 5 этапов:

1)монотерапия ИФН-D (в начале 1990-х годов, эффект не превышал 20%);

2)ИФН-D в комбинации с рибавирином (эффективность 40–50%);

3)пегилированный ИФН-D;

4)первые противовирусные препараты прямого действия (ПППД) (телапревир и боцепревир) в комбинации с пэгИФН-D и рибавирином;

435

Глава 3. Болезни органов пищеварения

5)новые схемы на основе ПППД, такие как софосбувир (в сочетании с ледипасвиром или без него) и комбинации фиксированных доз ритонавира, паритапревира, омбитасвира в сочетании с дасабувиром без интерфе-

рона.

Противовирусные препараты прямого действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты. Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 3.7).

Принципы современной терапии вирусного гепатита C можно сформулировать следующим образом.

Основой лечения ХГС является противовирусная терапия на основе комбинации противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), пегилированного интерферона-D (пэгИФН-α), а также рибавирина (RBV). Режим терапии зависит от вирусологического статуса (генотип, субтип, вирусная нагрузка), статуса пациента и заболевания (стадия, коинфекции, сопутствующие заболевания и т.д.). Важный фактор достижения полного вирусологического ответа — полная приверженность к терапии. Безинтерфероновые режимы терапии на основе

ПППД являются более предпочтительными.

Для мониторинга эффективности лечения следует использовать ПЦР-анализ в режиме реального времени с нижним лимитом определения меньше 15 МЕ/мл на анализаторах закрытого типа. С целью оценки эффективности лечения вирусологический ответ определяется во время терапии (через 4 недели), по окончании терапии, а также через 12 и/или 24 недели после окончания лечения.

Лечение аутоиммунного гепатита. Цели лечения — достижение ремиссии и ее поддержание. Ведущая роль принадлежит комбинированной иммуносупрессивной терапии, которая проводится в стационарных условиях.

Показания к проведению иммуносупрессивной терапии:

•выраженная клиническая симптоматика (усталость, боль в суставах, желтуха);

•повышение АСТ более чем в 10 раз или более чем в 5 раз в сочетании с повышением уровня IgG в 2 раза;

•мостовидный или мультиацинарный некроз или пограничный гепатит по данным биопсии.

Лечение иногда не требуется лишь пациентам со спонтанной ремиссией, которых следует активно наблюдать и обследовать каждые 3–6 месяцев.

Стандартная терапия первой линии включает преднизолон с последующим присоединением азатиоприна (через 2 недели при уровне билирубина не выше 100 мкмоль/л). Начальная доза преднизолона должна составлять 0,5–1 мг/кг/сут, начальная доза азатиоприна — 50 мг/сут с последующим увеличением до поддерживающей дозы 1–2 мг/кг. Лечение следует продолжать как минимум 3 года или не менее 24 месяцев после полной нормализации уровней трансаминаз и IgG. Лечение приводит к трехлетней ремиссии у 65–87% пациентов. Поддерживающая терапия низкими дозами преднизолона (менее 10 мг/сут) в комплексе с азатиоприном или монотерапия азатиоприном в более высокой дозе (2 мг/кг/сут) более эффективны, чем монотерапия преднизолоном в дозе 10–15 мг/сут.

436

3.5. Хронический гепатит

У пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, остеопенией, психическими расстройствами или выраженным остеопорозом надо тщательно обосновать необходимость назначения ГКС. Азатиоприн не следует назначать больным с выраженной цитопенией (лейкоциты ниже 2,5 u 109/л, тромбоциты ниже 50 u 109/л) или с известной непереносимостью препарата.

437

Глава 3. Болезни органов пищеварения

При длительной терапии системными стероидами возможно развитие следующих осложнений: «стероидный» сахарный диабет, активация туберкулеза, остеопороз, язвенная болезнь, ухудшение течения артериальной гипертензии, острый психоз, медикаментозный синдром Кушинга. Альтернативой первой линии для пациентов из группы риска осложнений (наличие вышеуказанных состояний) является схема с использованием будесонида (9 мг/сут) с азатиоприном. Альтернативные схемы второй и третьей линий предусматривают применение микофенолата мофетила и ингибиторов кальциневрина (циклоспорин, такролимус).

Лечение хронического алкогольного гепатита. Начинается с прекращения приема алкоголя, после чего достаточно часто на 2–3-й день возникает абстинентный синдром с развитием делирия (острого психоза), который обычно купируется применением бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, оксазепам) и дезинтоксикационной терапией.

Больному назначается полноценная диета с калорийностью до 2000 ккал/сут с содержанием белка 1–1,25 г/кг.

При наличии выраженной интоксикации проводится внутривенная инфузия растворов, однократно вводятся аскорбиновая кислота 5% по 5 мл 1–2 раза/сут, витамины группы В (в частности, тиамин). При анорексии проводят зондовое энтеральное питание или осуществляют внутривенное введение аминокислотных смесей.

Для уменьшения уровня билирубина и нормализации показателей активности ферментов печени рекомендуется длительное применение адеметионина и эссенциальных фосфолипидов. Следует отметить, что данных о благоприятном влиянии указанных препаратов на гистологические проявления гепатита нет.

При тяжелом течении заболевания (повышение трансаминаз более чем в 10 раз) назначают преднизолон в минимально эффективной индивидуальной дозе 40–60 мг ежедневно на протяжении 28 дней.

Лечение хронического лекарственного гепатита. Прекращение контакта с этиологическим фактором, токсическим веществом, лекарством, вызвавшим хронический гепатит, обычно сопровождается постепенным стиханием патологического процесса с восстановлением структуры и функций печени.

3.5.8. Профилактика

Профилактика вирусного гепатита В проводится путем вакцинации населения, входящего в группу риска (медицинский персонал, дети, родившиеся от матерейносителей HBsAg и др.). Вакцинация с появлением в сыворотке крови антител к HBsAg в защитных титрах снижает заболеваемость гепатитом В в 10–15 раз.

Вакцины против вируса гепатита С ввиду его большой изменчивости не существует. Профилактика HCV-инфекции предполагает защиту от факторов риска, например наркомании и т.д.

3.5.9. Прогноз

Прогноз зависит от этиологии ХГ, активности процесса в печени, степени фиброза, проводимой терапии и приверженности к ней пациента. Важно исключить прием алкоголя и гепатотоксичных лекарственных препаратов.

438