1.1 Стадии воспаления

1.1.1 Альтерация (от лат. аlteratio – изменение). Под альтерацией в очаге воспаления понимают комплекс об­менных, физико-химических, структурно-функциональ­ных изменений, а также образование и активацию медиаторов воспаления. Принято выделять первичную и вторичную альтерацию в очаге воспаления.

Первичная альтерация возникает в ответ на прямое воздействие флогогенного фактора. Реакции первичной альтерации как бы пролонгируют действие причины воспаления.

Вторичная альтерация возникает под воздейст­вием как флогогенного раздражителя, так и факторов первичной альтерации. Эти воздействия опосредованы нервной системой, физико-химическими факторами (ацидоз, дисиония и др.), а в основном – медиаторами воспаления.

Обменные изменения при развитии вторичной альте­рации включают в себя интенсификацию процессов рас­пада углеводов, жиров и белков, усиление анаэробного гликолиза и тканевого дыхания, разобщение биологи­ческого окисления и фосфорилирования, снижение ак­тивности анаболических процессов. Следствием указан­ных изменений являются увеличение теплопродукции, развитие дефицита макроэргов, накопление продуктов обмена, образование медиаторов воспаления.

Комплекс физико-химических изменений включает в себя ацидоз, гиперионию (накопление в очаге воспале­ния ионов К⁺, Сl^-, НРО₄^-, Na⁺), дисионию, гиперосмию, гиперонкию (обусловлена увеличением концентрации белка, его дисперсности и гидрофильности).

Структурно-функциональные изменения при воспа­лении весьма разнообразны и могут развиваться на суб­клеточном, клеточном и органном уровнях.

Закономерный характер развития воспаления в боль­шой мере обусловлен его медиаторами.

Медиаторы воспаления – это комплекс физиологически активных веществ, опосредующих дей­ствие флогогенных факторов, определяющих развитие и исходы процесса воспаления.

По происхождению условно различают клеточные и плазменные (гуморальные) медиаторы.

Клеточные медиаторы. Эту группу веществ образу­ют различные клетки, принимающие участие в развитии воспаления:

1. Полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ): в основном нейтрофилы и базофилы, являются источником:

• высокоактивных лизосомальных гидролаз,

• катионных белков,

• простагландинов,

• лейкотриенов,

• интерлейкинов,

• биогенных аминов.

Эозинофилы в очаге воспаления участвуют в основ­ном в обезвреживании оксидантов и лейкотриенов. Эти клетки играют важную роль в развитии аллергического компонента воспаления.

2. Мононуклеарные клетки: лимфоциты, моноциты, тканевые макрофаги, вырабатывают соответ­ственно лимфокины и монокины (от греч. kineo – при­водить в движение), а также выделяют большое количе­ство ферментов (нейтральные протеазы, эстеразы, кислые гидролазы и другие биологически активные вещества).

3.Тромбоциты являются источником:

• адгезивных белков,

• АДФ,

• серотонина,

• лизосомальных ферментов,

• фактора Виллебранда.

4.Тучные клетки (лаброциты) выделяют много медиаторов:

• биогенные амины,

• фактор активации тромбоцитов (ФАТ),

• лейкотриены: ЛТ (ЛТС₄ и ЛТД₄) входят в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А),

• эозинофильный хемотаксический фактор,

• нейтрофильный хемотаксический фактор,

• гепарин и др.

5. Другие клетки ткани и органов, подвергших­ся активации или разрушению, могут быть источниками:

• лизосомальных ферментов,

• простагландинов,

• продуктов перекисного окисления липидов и др.

Плазменные медиаторы. Эту группу составляют ве­щества, поступающие в очаг воспаления в основном из плазмы крови. К ним относятся компоненты системы комплемента, кинины, факторы свертывающей системы крови и др.

Клеточные и плазменные медиаторы взаимодейству­ют. Например, многие продукты ПЯЛ опосредуют свое влияние на проницаемость сосудов через плазменные факторы; фактор Виллебранда системы свертывания крови является активатором тромбоцитов.

По своей природе медиаторы воспаления объединены в следующие группы.

Биогенные амины. В эту группу входят, в частности, гистамин и серотонин.

1. Гистамин (основные источники – базофилы, тучные клетки) реализует свое действие через мембранные рецепторы двух типов – Н₁ и Н₂. Эф­фекты гистамина в малых концентрациях опосреду­ются преимущественно Н₁-рецепторами, а в более высоких концентрациях (10^-6 – 10^-5 Моль) – Н₂-рецепторами. Воздействуя на H₁-рецепторы, гистамин спо­собен вызывать чувство кожного зуда, жжения, боли. Опосредуя свое влияние через Н₂-рецепторы, гистамин:

• увеличивает продукцию простагландинов Е₂ и F_2α, тромбоксана;

• подавляет хемотаксис и фагоцитарную активность нейтрофилов;

• снижает высвобождение лизосомальных ферментов нейтрофилов;

• подавляет высвобождение медиаторов (в том числе гистамина) из базофилов;

• угнетает Т-киллерную активность лимфоцитов и выработку лимфокинов.

Действуя через оба типа рецепторов, гистамин в очаге воспаления вызывает вазодилатацию (расширение прекапиллярных артериол, в легких гистамин вызывает вазоконстрикторный эффект) и повышение проницае­мости стенки сосудов (округление эндотелиальных кле­ток, ослабление межклеточных контактов) кожи и неко­торых органов.

2. Серотонин (основное депо – дельта-грану­лы тромбоцитов, а также тучные клетки кожи и других тканей) реализует свое действие через серотонинергические рецепторы, вызывая:

• спазм венул;

• увеличение проницаемости стенки сосудов;

• боль;

• тромбообразование.

Активные полипептиды и белки. К этой группе от­носится ряд веществ.

1. Кинины – брадикинин, каллидин, метионил-лизил-брадикинин образуются в общем кровотоке или местно из неактивных предшественников белковой при­роды – кининогенов (синтезируются в печени, а также в легких, почках, сердце, коже и т.д.) под действием специфических ферментов – кининогеназ (калликреинов, образующихся в основном в поджелудочной железе), которые в свою очередь происходят из неактивных предшественников – прекининогеназ (прекалликреинов, калликреиногенов). Факторы, активирующие калликреиноген: протеазы, ацидоз, фибринолизин, катехоламины, фактор Хагемана. Разрушают кинины следующие ферменты: кининаза-I (находится в плазме) и кининаза-II (мембраносвязанный фермент, локализованный в эндотелии сосудов, главным образом в легких, а также в почках). Эффекты кининов в основном те же, что и биогенных аминов, однако их действие доминиру­ет в поздних стадиях воспаления.

2. Компоненты системы комплемента, т.е. системы сывороточных белков – одного из важнейших факторов естественного иммунитета. Активация системы комплемента осуществляется при помо­щи ферментов и с участием IgG и IgM. Компоненты системы комплемента С3_α и С5_α вызывают выделение гистамина, повышают проницаемость сосудистой стен­ки, а также обладают опсонизирующим действием, сти­мулируя хемотаксис ПЯЛ.

3. Ферменты (преимущественно лизосомального происхождения); их основной источник – нейтрофилы, а также другие фагоциты и клетки пораженных тка­ней. В начале воспаления ферменты вызывают разрых­ление и разрушение соединительнотканных муфт вокруг микрососудов и межклеточного вещества сосудистых стенок, способствуя тем самым вазодилатации, повышению проницаемости сосудов, развитию отека и эмиграции лейкоцитов, микротромбообразованию. На поздних стадиях воспаления благодаря ферментам происходит очищение очага воспаления от погибших клеток и тканей.

4. Лейкоцитарные факторы белковой природы, к которым относятся:

а) катионные белки гранулоцитарного происхождения:

• увеличивают проницаемость сосудистой стенки;

• активизируют освобождение гистамина из лаброцитов;

• обладают пирогенной активностью;

• вызывают адгезию лейкоцитов к эндотелию;

б) интерлейкин-1 (ИЛ-1) относится к монокинам, выра­батывается преимущественно моноцитами:

• вызывает эмиграцию лейкоцитов;

• увеличивает синтез простагландинов эндотелиальными клетками;

• увеличивает адгезивность эндотелия;

• дестабилизирует лизосомы ПЯЛ;

• активирует свертывание крови;

• обладает выраженной пирогенной активностью;

в) монокины (вырабатываются макрофагами). К ним, кроме ИЛ-1, относятся колониестимулирующий фактор, интерферон, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.;

г) лимфокины (медиаторы лимфоцитарного происхож­дения). Из участвующих в воспалительных реакциях лимфокинов лучше всего изучены те из них, которые оказывают воздействие на макрофаги. К ним отно­сятся лимфокины, влияющие на метаболические про­цессы в макрофагальных клетках; лимфокины, регу­лирующие их способность к миграции; лимфоки­ны – активаторы макрофагального фагоцитоза и киллинга. Кроме того, в воспалительных реакциях могут участвовать лимфокины, влияющие на процесс хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов; лимфокины, повреждающие клетки-мишени (лимфотоксины); лимфокины, вызывающие пролиферацию клеток (митогенные факторы) и др.

Производные полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой, линолевой), входящих в состав фосфолипидов мембран. К ним относятся:

1. Простагландины. В развитии воспаления медиаторную функцию могут выполнять различные типы простагландинов, в том числе:

а) простагландины типа Е, которые способны:

• вызывать вазодилатацию;

• увеличивать проницаемость сосудистых мембран;

• стимулировать эмиграцию гранулоцитов;

• раздражать болевые рецепторы;

б) простациклин (простагландин I₂ – продукт циклооксигеназного превращения арахидоновой кислоты; основной источник – эндотелиальные клетки):

• обладает выраженным вазодилататорным дей­ствием;

• препятствует тромбообразованию;

• оказывает слабое фибринолитическое действие.

2. Тромбоксаны – продукты циклооксигеназного превращения арахидоновой кислоты (основной источник – тромбоциты):

• стимулируют тромбообразование;

• вызывают вазоконстрикцию;

• способствуют агрегации клеток крови.

3. Лейкотриены (ЛТ) – продукты липоксигеназного превращения арахидоновой кислоты (источник – нейтрофилы, эозинофилы, а также Т-лимфоциты и, очевидно, лаброциты), в основном лейкотриен В₄:

• оказывают выраженное стимулирующее действие на эмиграцию лейкоцитов;

• увеличивают проницаемость мембран.

4. П р о д у к т ы с в о б о д н о р а д и к а л ь н о г о п е р е к и с н о г о

о к и с л е н и я л и п и д о в участвуют в процессах обновления и модификации кле­точных мембран, биосинтеза простагландинов и лейкотриенов, влияют на активность ферментов, дестабилизи­руя лизосомы, определяют эффективность заключитель­ных этапов фагоцитарной реакции.

Ряд исследователей к медиаторам воспаления относят нейромедиаторы, нуклеиновые кислоты, активные фор­мы кислорода, гепарин, кейлоны, антикейлоны и др.

1.1.2 Экссудация (от лат. еxsudatio – выпотевание) – выход плазмы крови и форменных элементов за пределы кровеносных сосудов. Этот компонент воспаления включает в себя: а) сосудистые реакции и изменения кровообращения в очаге воспаления; б) выход жидкой части крови из сосудов – собственно экссудацию; в) эмиграцию (от лат. еmigratio – выселение) – выход лейкоцитов в очаг воспаления и развитие фагоцитарной реакции.

Динамика сосудистых реакций и из­менения кровообращения при развитии вос­паления стереотипна: вначале возникает кратковремен­ный рефлекторный спазм артериол и прекапилляров с замедлением кровотока. Затем, сменяя друг друга, раз­виваются артериальная гиперемия (вследствие доминиро­вания холинергических влияний на стенку сосуда, ацидо­за, гиперкалийионии, разрушения соединительнотканных муфт вокруг сосудов и, самое главное, накопления меди­аторов воспаления); венозная гиперемия (вследствие микротромбоза вен и лимфатических сосудов, набухания эндотелия, краевого стояния лейкоцитов, сладжирования крови, сдавления сосудов экссудатом); престаз (толчко­образный кровоток, маятникообразное движение крови) и, наконец, стаз – остановка кровотока. В результате стаза формируется своеобразный барьер, обеспечиваю­щий отграничительную функцию очага воспаления.

Выход жидкой части крови в очаг вос­паления (собственно экссудация) происходит вследст­вие резкого усиления процесса фильтрации, диффузии, осмоса и микровезикулярного транспорта, а накопление избытка жидкости в тканях связано со снижением про­цесса резорбции из-за увеличения венозного давления. Экссудат как воспалительная жидкость в отличие от транссудата содержит большое количество белка (не менее 3-5 %), ферментов, иммуноглобулины, клетки крови, остатки тканевых элементов. Благодаря экссуда­ции происходят отграничение очага воспаления, разбав­ление токсинов и продуктов распада тканей, осущест­вляется защита от флогогенных факторов и поврежден­ных клеток с помощью ферментов и иммуноглобулинов.

Эмиграция лейкоцитов в очаг воспале­ния начинается с их краевого (пристеночного) стояния, которое может продолжаться несколько десятков минут. Затем гранулоциты (через межэндотелиальные щели) и агранулоциты (путем трансэндотелиального переноса) проходят через сосудистую стенку и про­двигаются к объекту фагоцитирования. Амебовидное движение лейкоцитов возможно благодаря обратимым изме­нениям состояния их цитоплазмы (взаимоперехода геля в золь – тиксотропии) и поверхностного натяжения мембран, обратимой «полимеризации» актина и миозина с использованием энергии АТФ анаэробного гликолиза. Направленное движение лейкоцитов объясняется накоп­лением в очаге воспаления хемоаттрактантов – белков, полипептидов, продуктов жизнедеятельности микробов (хемотаксис), повышением температуры (термотаксис).

Фагоцитоз – эволюционно выработанная за­щитно-приспособительная реакция организма, заклю­чающаяся в узнавании, активном захвате (поглощении) и переваривании микроорганизмов, разрушенных кле­ток и инородных частиц специализированными клетка­ми – фагоцитами. К ним относятся ПЯЛ (в основном нейтрофилы), клетки системы фагоцитирующих мононуклеаров (моноциты, тканевые макрофаги), а также клетки Купфера в печени, мезангиальные клетки почек, глиальные клетки в ЦНС и др.

Различают 4 стадии фагоцитоза: 1) сближение фаго­цита с объектом; 2) прилипание (аттракция, адгезия); 3) захват фагоцитируемого объекта; 4) внутриклеточное положение и переваривание объекта, а также выведение остатков объекта во внеклеточное пространство. В про­цессе узнавания большую роль играют опсонины, кото­рые являются посредниками при рецепторном взаимо­действии фагоцитов с микроорганизмами. Основная роль при поглощении принадлежит сократительным белкам, способствующим образованию псевдоподий. Па­раллельно с поглощением в нем происходит образование токсичных для микробов активных форм О₂ – перекиси водорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона (так называемый респираторный взрыв). Фер­мент миелопероксидаза усиливает их действие, а защита фагоцита от них обеспечивается супероксиддисмутазой, каталазой.

1.1.3 Пролиферация (от лат. рroliferatio – размножение.) – разрастание тканей за счет размножения клеток. В очаге воспаления размножаются и созревают местные тканевые элементы, преимущественно соединительнотканные (редко эпителиальные) с последующим замещением поврежденного участка ткани. Заключительный этап пролиферации – вторичная инволюция рубца, когда лишние коллагеновые структуры лизируются, удаляются и остается лишь то их количество, которое необходимо для адекватного завершения воспалительного процесса. Ход пролиферации находится под контролем многих факторов:

1. фибробласты синтезируют проколлаген и в то же время секретируют коллагеназу, расщепляющую коллаген. Между этими процессами существует взаимодействие по типу ауторегуляции. Нарушение этой регуляции может приводить к развитию склеропатий;

2. фибробласты образуют фибронектин, который детерминирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани;

3. макрофаги в завершающей стадии воспаления секретируют особый фактор стимуляции фибробластов, увеличивающий их размножение и адгезивные свойства;

4. мононуклеары крови выделяют лимфокины и монокины, ингибирующие пролиферацию фибробластов и образование коллагена;

5. макрофаги секретируют простагландины группы Е, которые могут потенцировать рост путем усиления кровоснабжения в регенерирующей ткани;

6. нейтрофилы способны продуцировать тканеспецифические ингибиторы – кейлоны и антикейлоны – стимуляторы пролиферации, взаимодействующие по типу обратной связи;

7. кортикостероиды: глюкокортикоиды тормозят регенерацию, снижают чувствительность макрофагов к лимфокинам и тем самым тормозят секрецию коллагена; минералокортикоиды стимулируют регенераторный процесс;

циклические нуклеотиды: цАМФ ингибирует митотическую активность клеток; цГМФ, напротив, является стимулятором пролиферации.