Желудочный ингибирующий полипептид

Названия:

ГИП, ЖИП, глюкозозависимый инсулинотропный пептид

Место синтеза и секреции

Синтез: K-клетками, которые преимущественно располагаются в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки (начальные отделы тонкого кишечника

Секреция: в кровоток

Химическая природа, структура гормона

Это линейный полипептид, состоящий из 42 аминокислот.

Тир-Ала-Глу-Гли-Тре-Фе-Иле-Сер-Асп-Тир-Сер-Иле-Ала-Мет-Асп-Лиз-Иле-Гис-Глн-Глн-Асп-Фе-Вал-Асн-Три-Лей-Лей-Ала-Глн-Лиз-Гли-Лиз-Лиз-Асн-Асп-Три-Лиз-Гис-Асн-Иле-Тре-Глн.

ГИП относится к суперсемейству гормонов, в которое также входят секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и другие.

Ткани и органы мишени

Поджелудочная железа (β-клетки островков Лангерганса) — это ключевая мишень, где ГИП стимулирует секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Жировая ткань, желудок: Изначально считалось, что ГИП значительно ингибирует секрецию желудочного сока и моторику желудка, однако в физиологических концентрациях его ингибирующее действие на желудок у человека выражено слабо. Костная ткань.

Механизм действия

По мембранно-цитозольному механизму. ГИП связывается со специфическими G-белок сопряженными рецепторами (GPCR) на поверхности клеток-мишеней. Это активирует G-белок, который, в свою очередь, активирует фермент аденилатциклазу.

Она катализирует превращение АТФ во вторичного посредника – цАМФ. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ запускает каскад реакций, включая активацию протеинкиназы А. Дальнейшие события зависят от типа клетки-мишени. Например, в β-клетках поджелудочной железы это приводит к увеличению секреции инсулина (особенно при одновременном повышении уровня глюкозы).

Влияние на различные виды обмена

1. Обмен белков. Непосредственное влияние не обмен белков не является основной функцией. Косвенное влияние: Через стимуляцию секреции инсулина ГИП может косвенно способствовать анаболическим процессам, так как инсулин является мощным анаболическим гормоном, способствующим синтезу белка и подавляющим его распад. Однако это эффект, опосредованный инсулином, а не прямое действие ГИП на белковый обмен.

2. Обмен углеводов. Это основное и наиболее изученное действие ГИП. Механизм:

Стимуляция секреции инсулина: ГИП является одним из двух основных инкретинов. При поступлении пищи, особенно углеводов, в кишечник, K-клетки секретируют ГИП в кровоток. Гормон достигает β-клеток поджелудочной железы и связывается со своими специфическими G-белок сопряженными рецепторами (GIPR). Это связывание активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточного уровня циклического цАМФ. Повышенный цАМФ усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина. То есть, ГИП наиболее эффективно стимулирует выброс инсулина, когда уровень глюкозы в крови повышен.

Улучшение выживаемости и пролиферации β-клеток: Исследования показывают, что ГИП может способствовать пролиферации и выживаемости β-клеток поджелудочной железы, защищая их от апоптоза (программируемой клеточной гибели).

3. Обмен липидов. Влияние: Липогенное, особенно в жировой ткани. Механизм:

Стимуляция липогенеза в адипоцитах: ГИП напрямую воздействует на адипоциты, связываясь со своими рецепторами. Это активирует пути, способствующие поглощению жирных кислот из кровотока и их этерификации в триглицериды для хранения. ГИП может стимулировать активность липопротеинлипазы, фермента, который расщепляет триглицериды в составе липопротеинов, облегчая поглощение жирных кислот адипоцитами.

Ингибирование липолиза: Есть данные, что ГИП может подавлять липолиз (расщепление жиров) в адипоцитах, особенно в постпрандиальный период (после еды), способствуя таким образом накоплению жира.

4. Влияние на фосфорно-кальциевый обмен. ГИП может оказывать влияние на костный метаболизм, потенциально способствуя анаболическим процессам в костной ткани. Механизм: рецепторы к ГИП обнаружены на остеобластах. Связывание ГИП с этими рецепторами может стимулировать пролиферацию и активность остеобластов, способствуя образованию новой костной ткани.

Ингибирование остеокластов: Некоторые исследования предполагают, что ГИП может подавлять активность остеокластов, что также смещает баланс в сторону костеобразования.

5. Влияние на водно-солевой обмен. Значимого влияния нет.

6. Влияние на репродуктивную систему. Значимого влияния нет.

7. Влияние на секрецию других гормонов:

Инсулин (основное): Как уже говорилось, ГИП является мощным стимулятором глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы через активацию GIPR, Gs-белка и аденилатциклазы, что приводит к увеличению цАМФ.

Глюкагон: Влияние ГИП на секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы сложное и зависит от уровня глюкозы в крови. При гиперглиемии: ГИП обычно не стимулирует или даже может подавлять секрецию глюкагона. При нормогликемии или гипогликемии: Некоторые исследования показывают, что ГИП может стимулировать секрецию глюкагона. Это может быть защитным механизмом для предотвращения гипогликемии. Предполагается, что α-клетки также экспрессируют рецепторы к ГИП, и их активация может приводить к увеличению цАМФ и стимуляции экзоцитоза глюкагона, но точные внутриклеточные механизмы и их модуляция уровнем глюкозы до конца не ясны и могут включать паракринное взаимодействие с β-клетками. Соматостатин: ГИП может стимулировать секрецию соматостатина D-клетками поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Соматостатин является ингибиторным гормоном, который подавляет секрецию многих других гормонов, включая инсулин, глюкагон и сам ГИП (по принципу отрицательной обратной связи). Стимуляция секреции соматостатина ГИПом может быть частью регуляторного механизма, ограничивающего чрезмерные эффекты инкретинов. Лептин: способствуя накоплению жира в адипоцитах, может косвенно влиять на секрецию лептина, так как лептин продуцируется жировой тканью. Увеличение жировой массы приведет к увеличению секреции лептина.

Гипофункция

Снижение функции или секреции ГИП может быть связано с различными патологическими состояниями, особенно с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Механизмы развития. Нарушение секреции из К-клеток: у пациентов с СД2 часто наблюдается снижение секреции ГИП в ответ на прием пищи. Резистентность к ГИП: Даже если ГИП вырабатывается в нормальных количествах, бета-клетки поджелудочной железы могут стать менее чувствительными к его действию. Это означает, что для достижения того же инсулинотропного эффекта требуется более высокая концентрация ГИП. Считается, что резистентность к ГИП является одним из ключевых факторов в патогенезе СД2. Ускоренное расщепление ГИП: ГИП быстро инактивируется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Повышенная активность ДПП-4 может привести к более быстрому разрушению ГИП в кровотоке, снижая его эффективную концентрацию. Ингибиторы ДПП-4 используются в лечении СД2 для продления действия ГИП и ГПП-1. Изменения в экспрессии рецепторов ГИП: Нарушения в количестве или функциональности рецепторов ГИП на поверхности бета-клеток поджелудочной железы могут снижать их способность реагировать на ГИП.

Симптомы: гипергликемия после еды, ухудшение контроля уровня глюкозы (в целом, вклад в развитие сахарного диабета 2 типа (СД2), поскольку инкретиновый эффект нарушен), более медленное чувство насыщения.

Гиперфункция

Механизмы развития гиперфункции ГИП:

Чрезмерная стимуляция К-клеток: В некоторых случаях, например, при длительном потреблении пищи с высоким содержанием жиров, может наблюдаться повышенная секреция ГИП из К-клеток. После бариатрических операций: У некоторых пациентов после операций по снижению веса, таких как шунтирование желудка, наблюдается значительное повышение уровня инкретинов, включая ГИП и ГПП-1. Это может привести к улучшению контроля уровня глюкозы, но в редких случаях может вызвать гиперинсулинемическую гипогликемию (слишком низкий уровень сахара в крови из-за избытка инсулина).

Симптомы: Ожирение, гипогликемия: Избыток ГИП (и ГПП-1) может чрезмерно стимулировать выработку инсулина, приводя к слишком низкому уровню сахара в крови, особенно после приема пищи, Симптомы синдрома Кушинга (ожирение по центральному типу, артериальная гипертензия, мышечная слабость, стрии).