32. Нарушения кариотипа и их проявления. Хромосомные аберрации. Виды, значение в патологии. Хромосомные болезни. Их классификация. Патогенез.

Кариоти́п — совокупность признаков полного набора хромосом, присущий клеткам данного биологического вида (видовой кариотип), данного организма (индивидуальный кариотип). Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма: в случае, если такое нарушение возникает при гаметогенезе, на ранних стадиях дробления зиготы, развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с различными кариотипами, такая множественность кариотипов всего организма или отдельных его органов именуется мозаицизмом.Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются множественными пороками развития; большинство таких аномалий несовместимо с жизнью и приводят к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов с аномальными кариотипами донашивается до окончания беременности.

Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) —, изменения структуры хромосом. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции.

Хромосомные болезни. В отличие от генных хромосомные мута­ции в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность, и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дис­баланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.

Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46 что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из круп­ных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность - низкий рост, короткопалые руки и ноги| монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, анома­лии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встреча­ется относительно часто - один случай на 500-600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50% детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50% страдают той же болезнью.

Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, час­тота его 1:1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложе­ние, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В сома­тических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.

Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, ко­гда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеет­ся одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.

Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX) (рис. 4.1, б). В неделящихся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл может быть не нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стади­ях внутриутробного развития.Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не встречаются трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна.

33. Патогенез генных наследственных болезней. Генетический блок как основа рецепторного и ферментативного блока. Метаболический блок как центральное звено патогенеза наследственных болезней. Дефект активного центра, аллостерического и якорного участков фермента, дефект распознающего белка как основа патогенеза наследственных болезней.

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ - ферментопатиями.

Выделяются мутации структурных и функциональных генов.

Мутации структурных генов подразделяются на:

1) сдвиг рамки считывания - вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов;

2) транзицию - замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримиди-новое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена;

3) трансверсию - замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена.

Мутации структурных генов приводят к мисценс-мутациям - изменению смысла кодонов и образованию других белков - или к нонсенс-мутациям - образованию кодонов-терминаторов (УАА, УАГ, УГА), которые определяют окончание считывания информации. При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты).

Мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов. Это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени.

Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), обусловленными мутациями структурных генов. Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов. Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гаметическими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других - мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов).

Первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в 4 вариантах:

1) отсутствие синтеза полипептида,

2) синтез аномального полипептида,

3) количественно недостаточный синтез полипептида,

4) количественно избыточный синтез полипептида.

На основе первичного эффекта развертывается весь сложный патогенез генной болезни, проявляющийся определенной клинической картиной.

Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты.