Терапия / Пособие Ковид МОН 06 июля

•нарушение толерантности (невосприимчивости) к собственным тканям (т.е. к аутоантигенам), образование АТ к ним (аутоАТ, например, аутоАТ к двухспиральной ДНК, антифосфолипидных, антитромбоцитарных и др.);

•образование комплексов аутоантиген-аутоантитело (иммунных комплексов), их отложение (депонирование) в органах и тканях с их повреждением (например, в стенке сосудов – васкулит, в структурах клубочков почки – гломерулонефрит (ГН) и др.).

6.2. Клиническая картина, диагностика

Приводятся два варианта классификационных критериев СКВ, что позволяет более детально представить особенности клинической картины и лабораторные данные при этом заболевании, принципы его диагностики

Критерии диагностики СКВ SLICC, 2012

Этих критериев – 17, для диагностики необходимы 4 и более критериев, из которых ≥1 – относятся к клиническим и ≥1 – к иммунологическим.

Клинические критерии (всего их 11):

1. Острый кожный люпус (ранее – скуловая эритема, сыпь на лице) –

не-индуративные псориаформные и/или аннулярные полициклические поражения, фоточувствительные, разрешающиеся без рубцевания, иногда с пост-воспалительной пигментацией или телеангиэктазиями (рис. 6.1).

Рис. 6.1. Острый кожный люпус

2. Хронический кожный люпус (ранее – дискоидная сыпь) –

локализованные (выше шеи) или генерализованные (выше и ниже шеи) дискоидные высыпания. Волчаночный панникулит (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Хронический кожный люпус

71

3.Язвы слизистой рта – расположенные на слизистой нёба, внутренней поверхности щек, языка или носа (в отсутствие других причин, включая инфекции (герпес), прием кислой пищи, васкулиты, болезнь Бехчета, неспецифический язвенный колит).

4.Не-рубцовая алопеция – диффузное истончение или ломкость волос с видимыми их изломами (в отсутствие других причин, включающих прием препаратов, дефицит железа, андрогенную алопецию).

5.Синовит с вовлечением более чем 2 суставов – припухлость или покраснение, или болезненность более 2 суставов, а также, более чем 30-минутная утренняя скованность.

6.Серозиты – типичный плеврит с болью более одного дня или плевральный выпот, или шум трения плевры; типичная перикардиальная боль (усиление в горизонтальном положении, ослабление в положении сидя с наклоном вперед) более одного дня или перикардиальный выпот, или шум трения перикарда или соответствующие изменения на ЭКГ (в отсутствие других причин, включая инфекции, уремию, симптом Дресслера).

7.Поражение почек – протеинурия более 0,5 г/сут или эритроцитные цилиндры в осадке мочи.

8.Неврологические проявления – судороги, психоз, множественные мононевриты (в отсутствие других причин, например, первичного васкулита), миелит, нейропатия периферических или черепных нервов (в отсутствие первичного васкулита, инфекций или СД), острая оглушенность (в отсутствие уремии, наркомании).

9.Гемолитическая анемия – гемоглобин – менее 110 г/л, ретикулоцитоз, положительный прямой тест Кумбса.

10.Лейкопения / лимфопения – лейкоциты менее 4×109/л – хотя бы 1 раз, лимфоциты – менее 1×109/л – хотя бы 1 раз.

11.Тромбоцитопения – тромбоциты – менее 100×109/л – хотя бы 1 раз (в отсутствие применения нефракционированного гепарина, портальной гипертензии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры).

Иммунологические критерии (всего их 6):

1.ANA – выше нормального уровня для этой лаборатории.

2.Anti-dsDNA – выше нормального уровня для этой лаборатории.

3.Anti-Sm.

4.Антитела к фосфолипидам – волчаночный антикоагулянт, ложно положительный тест на сифилис, анти-кардиолипиновые (высокие или средние титры IgA, IgG или IgM), антитела к β2-гликопротеину.

5.Низкий уровень комплемента – С3, С4 или СН50.

6.Положительный прямой тест Кумбса – если нет гемолитической анемии.

Вкритерии SLICC, 2012 не вошли, но диагностике СКВ важны:

•фотосенсибилизация;

•синдром Рейно;

72

•спленомегалия;

•лимфоаденопатия;

•лихорадка;

•общая слабость.

Классификационные критерии СКВ Европейской антиревматической лиги / Американской коллегии ревматологов – EULAR / ACR, 2019 (табл. 6.1)

Таблица 6.1

Классификационные критерии СКВ – EULAR / ACR, 2019

Начало диагностики:

выявление антинуклеарных АТ (ANA) в титре ≥1:80 !

При их отсутствии – СКВ не предполагается.

При наличии – оцениваются дополнительные критерии

Дополнительные критерии:

Критерий не учитывать, если для него есть более вероятное объяснение, чем СКВ Для диагностики достаточно однократного возникновения любого критерия

Для установления диагноза СКВ требуется наличие кроме выявления ANA еще одного клинического критерия и суммарного количества баллов ≥10 Для подсчета не обязательно одновременного наличия критериев

В общем подсчете суммируются по одному наиболее весомому критерию из каждой группы

Тяжесть обострения СКВ оценивается по шкале активности SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), приведенной в табл. 6.2.

73

6.3. Лечение

Общие подходы

Фотопротекция (фотозащитные кремы с SPF 30–50, >50, льняная или специальная (UPF) одежда).

Изменение образа жизни (отказ от курения, контроль массы тела, дозированные физические нагрузки).

Контроль сопутствующих состояний: ИБС (АСК, статин, ингибитор АПФ или сартан), остеопороза (препараты кальция, бисфосфонаты и др.), СД.

Ограничение назначения эстроген-содержащих контрацептивов. Эстрогены увеличивают риск обострений СКВ и тромбозов при наличии антифосфолипидного синдрома (АФС).

Пациентам с повышенным риском тромбозов (АФС) – антитромботические препараты (АСК или варфарин, или новые пероральные антикоагулянты (НОАК)).

Стратегия лечения определяется в зависимости от степени активности СКВ / степени выраженности обострения.

Минимальная степень активности СКВ / небольшое обострение

(SLEDAI 3–7 баллов)

Клинически может быть представлена слабостью, скуловой сыпью, фотосенсибилизацией, диффузной алопецией, язвами слизистой рта,

артралгиями, миалгиями, возможно – умеренной тромбоцитопенией

(50–149×109/л).

Стартовые препараты и целевые дозы (если нет противопоказаний):

74

ГК: преднизолон – местно/внутрь ≤20 мг/сут – 1–2 нед или в/м / в/суставно метил-преднизолон 80–120 мг;

+ ГОХХ ≤6,5 мг/кг/сут; и/или + MTX 7,5–15 мг/нед;

и/или + НПВП (несколько дней или 1–2 нед).

Поддерживающие дозы (если нет противопоказаний): преднизолон ≤7,5 мг/сут + ГОХХ 200 мг/сут и/или MTX 10 мг/нед.

Цель – при стабильной ремиссии – постепенно снизить дозу и отменить препараты, кроме ГОХХ.

Умеренная активность / умеренное обострение (SLEDAI 8–12 баллов)

Клинически может характеризоваться: наличием лихорадки, волчаночной сыпи, занимающей ≤2/9 поверхности тела, кожного васкулита, алопеции с воспалением скальпа, артрита, плеврита, перикардита, гепатита, возможно – выраженной тромбоцитопении (25–49×109/л).

Стартовые препараты и целевые дозы (если нет противопоказаний):

преднизолон внутрь ≤0,5 мг/кг/сут или метилпреднизолон в/в ≤250 мг

1р/сут 1–3 раза или в/м 80–120 мг + ГОХХ ≤6,5 мг/кг/сут;

+азатиоприн 1,5–2,0 мг/кг/сут;

или + MTX 10–25 мг/нед;

или + микофенолат мофетил 2–3 г/сут; или + циклоспорин ≤2,0 мг/кг/сут.

Поддерживающие дозы (если нет противопоказаний):

преднизолон ≤ 7,5 мг/сут + ГОХХ 200 мг/сут;

+ азатиоприн 50–100 мг/сут; или + MTX 10 мг/нед;

или + микофенолат мофетил 1 г/сут; или + циклоспорин 50–100 мг/сут.

Цель – при стабильной ремиссии – постепенно снизить дозу и отменить препараты, кроме ГОХХ, однако при такой исходной активности СКВ эта цель достигается нечасто.

Высокая активность / тяжелое обострение СКВ (SLEDAI >12 баллов)

Клинически может характеризоваться наличием: волчаночной сыпи >2/9 поверхности тела, миозитом, тяжелый плевритом / перикардитом с выпотом, асцитом, энтеритом, тяжелым васкулитом, ГН, поражением ЦНС (миелопатией, психозом, спутанностью сознания, невритом зрительного нерва), тяжелой тромбоцитопенией (<25×109/л), анемией (гемоглобин <70 г/л или его снижение более чем на 30 г/л за 8 недель)

Стартовые препараты и целевые дозы (если нет противопоказаний):

удвоить дозу преднизолона! или внутрь 0,75–1,0 мг/кг/сут или +

метилпреднизолон в/в 500–1000 мг 1–3 раза;

+ГОХХ ≤6,5 мг/кг/сут;

+азатиоприн 2,0–3,0 мг/кг/сут;

или + микофенолат мофетил 2–3 г/сут;

75

или + циклофосфан в/в 1000 мг, затем по 50 мг/сут внутрь. Поддерживающие дозы (если нет противопоказаний):

преднизолон ≤7,5 мг/сут + ГОХХ 200 мг/сут.; + азатиоприн 50-100 мг/сут.; или микофенолат мофетил 1-1,5 г/сут.

Цель – при стабильной ремиссии – постепенно снизить дозу препаратов и, по возможности, отменять их, кроме ГОХХ.

У лиц с умеренной и высокой активностью СКВ в последнее время начато использование ГИБП – ритуксимаб (Мабтера, моноклональное АТ к CD20, уменьшает количество В-лимфоцитов, применяется преимущественно при волчаночном ГН) и белимумаб (Бенлиста, моноклональное АТ к BLyS, снижает дифференцировку В-лимфоцитов, применяется при СКВ без вовлечения почек). Их применение ограничено высокой стоимостью.

Место ГК при СКВ

ГК – «краеугольный камень» для индукции и поддержки ремиссии при СКВ.

Они ингибируют транскрипционный фактор NFkB с последующей гибелью плазмоцитоидных дендритных клеток и снижением продукции интерферонов I типа. Оказывают мощный противовоспалительный эффект.

Эксперты ARA рекомендуют больным с СКВ назначать более высокие дозы ГК для устранения воспалительных симптомов, чем пациентам с другими СЗСТ (например, РА); при этом и чаще развиваются их ПЭ (повышение массы тела, остеопороз и др.).

При СКВ может быть болезнь-ассоциированная резистентность к ГК (повышение TLR 7 и 9, повышение количества pDC и повышение IFN).

При высокой активности, волчаночном ГН, васкулитах, вовлечении ЦНС, тяжелой тромбоцитопении при СКВ применяется пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 в/в×3 раза) и затем высокие дозы внутрь.

Могут использоваться для контроля активности СКВ при беременности и лактации (предпочтительны дозы до 10 мг/сут преднизолона).

ПЭ (дозозависимы, их выраженность невелика при дозах <10 мг/сут): повышение массы тела, АГ, СД, катаракта, гипокалиемия, повышение восприимчивости к инфекциям и др.

При длительном применении – контроль АД, глюкозы (3–4 р/год), калия, липидов (1 р/год), денситометрия (1 р/год).

Место ГОХХ при СКВ

Приверженность ревматологов длительному назначению ГОХХ основана на его «плейотропных» механизмах действия (снижение активности Т-лимфоцитов, ингибирование цитокинов), находящих свое отражение в доказанной эффективности в отношении некоторых органных проявлений (поражения кожи, суставов), а также снижении концентрации липидов,

антиинфекционных эффектах. Результатом этого является снижение риска необратимых органных повреждений.

Дозы – 200–400 мг/сут (1–2 таб/сут).

Применение ГОХХ ассоциировано со снижением активности СКВ, уменьшением риска тромбозов, инфекций, увеличением выживаемости.

ГОХХ обладают стероидсберегающим эффектом (на фоне их применения более безопасно проходит постепенное снижение дозы ГК).

При отсутствии противопоказаний ГОХХ должен назначаться всем лицам с СКВ, рекомендуемая безопасная в отношении риска офтальмологических осложнений доза препарата не должна превышать 400 мг/сут (2 таб/сут).

В ходе лечения – контроль глазного дна, полей зрения – 1 р/3–6 мес. Широко используется для контроля активности СКВ при беременности; не

рекомендуется при грудном вскармливании.

Место азатиоприна, микофенолата мофетила при СКВ

Препараты цитотоксического действия группы антиметаболитов.

Широко применяются при умеренной и тяжелой степени СКВ, включая внепочечные проявления, а также волчаночный ГН.

Обладают стероидсберегающим эффектом.

При их использовании необходим контроль общего анализа крови – не реже 1 р/2 нед (лейкоциты – не менее 4,0×109/л, тромбоциты не менее 160×109/л), билирубина, трансаминаз.

Микофенолат мофетил часто применяется как «индукционная» терапия при волчаночном ГН. При беременности не разрешен.

Азатиоприн обычно используется как поддерживающая терапия после микофенолат мофетила или ЦФ. Разрешен при беременности.

Место ЦФ при СКВ

Алкилирующий препарат цитотоксического действия. Имеет мощное противовоспалительное действие, но серьезные ПЭ.

Имеет широкое применение при тяжелой СКВ, особенно при волчаночном ГН, преимущественно при умеренной и высокой активности процесса.

Евро-люпус протокол: по 500 мг в/в каждые 2 недели – до 6 доз; затем перевод на азатиоприн внутрь.

Внутривенная терапия ЦФ ассоциирована с положительными эффектами на проявления тяжелого волчаночного ГН, а также практически на все непочечные проявления СКВ, кроме, пожалуй, гематологических.

В особенности эффективен при тяжелых вариантах нейропсихического люпуса (психозы, нейро-офтальмический) и быстро прогрессирующем гломерулонефрите (БПГН) (III/IV классов), васкулитах, миокардитах, рефрактерных тромбоцитопениях.

Контроль общего анализа крови – не реже 1 р/2 нед (лейкоциты не менее 4,0×109/л, тромбоциты не менее 160×109/л), билирубина, трансаминаз.

77

Место НПВП при СКВ

Ингибируют циклооксигеназы, блокируют синтез простагландина, оказывают противовоспалительные, анельгезирующие и антипиретические эффекты.

Представители: диклофенак, напроксен, ибупрофен и др.

Могут применяться на начальном этапе для контроля выраженности суставного синдрома, но обычно при СКВ играют роль вспомогательных препаратов. Следует стремиться к использованию наименьших эффективных доз наименее продолжительное время. Постоянное использование недопустимо!

ПЭ: желудочно-кишечные (язвы, перфорации, кровотечения), интерстициальный нефрит (с развитием острого повреждения почек (ОПП), хронической болезни почек (ХБП)), поражения печени, АГ.

При применении – контроль общего анализа крови, общего анализа мочи, уровней креатинина и трансаминаз крови.

78

Глава 7 ДЕРМАТОМИОЗИТ

7.1. Общие вопросы: эпидемиология, патогенез, клиническая картина

Идиопатические воспалительные миопатии – группа нечастых хронических заболеваний, неизвестной этиологии с патофизиологически и клинически гетерогенными мышечными поражениями:

1)не имеющими четкой связи с наследственными факторами;

2)как правило, с симметричной слабостью проксимальных мышц;

3)с повышением уровней ферментов скелетных мышц в сыворотке; 4)с миопатическими изменениями при игольчатой электромиографии;

5)с типичными гистологическими изменениями (по данным биопсии мышц).

Варианты идиопатических воспалительных миопатий:

•Дерматомиозит (ДМ)

•Полимиозит (ПМ)

•Ювенильный миозит

•Некротизирующая миопатия

•Синдромы «перекреста» дерматомиозита / полимиозита с другими СЗСТ

•Спорадический миозит с внутриклеточными включениями

ДМ, ПМ, некротизирующий миозит нередко могут сочетаться с неопластическими процессами в организме (обязательно проводить дифференциальную диагностику!).

Эпидемиология

Распространенность ДМ/ПМ – около 20 случаев на 100000 населения. Ежегодно – примерно 1 новый случай на 100000 населения. Женщины заболевают в 2–3 раза чаще мужчин.

Заболеваемость ДМ/ПМ имеет бимодальное возрастное распределение с пиками в возрасте до 14 (ювенильный миозит) и от 45 до 64 лет.

У 20% пациентов определяется клинически амиопатическое течение заболевания (амиопатический ДМ), но с повышением уровня креатинкиназы.

Этиология, патогенез

Этиология, как и при других СЗСТ, неизвестна.

Все идиопатические воспалительные миопатии – иммуно-обусловленные заболевания, при этом патофизиологические аспекты изучены недостаточно и спорны.

В основе развития ДМ – комплемент-медиированная микроангиопатия. ПМ и некротизирующая миопатия – Т-лимфоцит-зависимые миопатии.

Клиническая картина Мышечная слабость – ведущее клиническое проявление!

Слабость симметричная, в проксимальных мышцах (дельтовидных, бицепсах, трицепсах, сгибателях бедер, квадрицепсах), часто развивается подостро, от недели до месяца, больному сложно встать из положения сидя,

79

подниматься по ступенькам, выполнять действия, связанные с поднятием рук, при этом глазодвигательные мышцы не поражаются.

При тяжелых вариантах:

•слабость дистальных отделов мышц (например, кистей);

•слабость мышц шеи – сложно держать голову;

•вовлечение фарингеальных мышц – развивается дисфагия/дисфония;

•при вовлечении диафрагмы – одышка.

Возможны атрофия и уплотнение мышц (особенно при антисинтетазном синдроме).

При ДМ часто имеют место миалгии (как следствие фасциита). Могут также присутствовать:

•лихорадка и одышка (она может быть разной природы: проявлением интерстициального поражения легких при ДМ, поражения диафрагмы, аспирационной пневмонии);

•артралгии, артриты;

•синдром Рейно.

Если имеются перекрестные заболевания («overlap»), то добавляются симптомы, присущие СКВ, системной склеродермии, синдрому Шегрена.

Поражения кожи (гелиотропная сыпь – окраска как у цветка гелиотропа – рис. 7.1).

Рис. 7.1. Цветок гелиотропа

Поражения кожи отрицательно влияют на качество жизни.

Кожные проявления могут предшествовать началу мышечных проявлений, совпадать с ними, либо развиваться после. Они обычно фоточувствительны. Иногда мышечные проявления очень незначительные или есть только кожные проявления (гипо- / амиопатичный ДМ).

Наиболее типичные кожные проявления (рис. 7.2):

•гелиотропная эритема (розово-фиолетовая сыпь – вокруг глаз, иногда с отеком);

•папулы Готтрона – возвышения над поверхностью кожи разгибательных, поверх межфаланговых и мета-карпофаланговых суставов;

•синдром Готтрона – макулы на локтях, коленях, боковых участках лодыжек.

80