Терапия / Пособие Ковид МОН 06 июля

•периферической нейропатии: нейропатическая боль, дизэстезии (ощущения жжения, покалывания), онемение и утрата протективной чувствительности (важный фактор язвенных поражений стоп);

•вегетативной нейропатии: тахикардия в покое, ортостатическая гипотония (кардиальная вегетативная нейропатия); гасторопарез, запор, диарея, недержание кала, эректильная дисфункция, нейрогенный мочевой пузырь, нарушения функции потовых желез (судомоторная дисфункция) с недостаточной или избыточной потливостью

Для замедления развития и прогрессирования диабетической нейропатии –

тщательный контроль гликемии.

Лечение нейропатической боли – прегабалин, дулоксетин; кардиальной

нейропатии – симптоматическое (тахикардия – ивабрадин, ортостатическая гипотония – мидодрин, снятие давящих одежд и чулок и др.), гастропарез – домперидон; эректильной дисфункции – ингибиторы фосфодиэстеразы 5.

Выявление и лечение диабетических поражений стоп Врачебный осмотр стоп ≥1 р/год для выявления факторов риска

изъязвлений и ампутаций.

Факторы риска:

•плохой контроль гликемии;

•периферическая нейропатия с потерей протективной чувствительности (если есть – осмотр стоп – при каждом визите!);

•курение;

•деформации стоп;

•предъязвенные поражения (мозоли, опрелости);

•поражения периферических артерий;

•ампутации в анамнезе;

•диабетическая нефропатия (особенно на диализном этапе). Наблюдение за больными с поражениями стоп и их лечение должны

осуществляться совместно хирургом, сосудистым хирургом, ортопедом,

специалистом по реабилитации.

В диагностике широко используют инструментальные методы (подсчет лодыжечно-плечевого индекса, иные ультразвуковые индексы и др.).

Большое значение имеет специализированная лечебная обувь.

Для инфицированных диабетических язв стоп характерна полимикробная флора, нередко резистентная к антибиотикам, что требует выбора более мощных препаратов с широким спектром действия.

По мнению экспертов American Diabetes Association, 2020, место

гипербарической оксигенации у обсуждаемой категории больных остается недостаточно ясным, поскольку пока убедительных свидетельств в пользу положительного влияния этого метода на результаты лечения диабетических язвенно-некротических поражений стоп не получено.

371

Глава 33 ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В

ПЕРИОД ПАНДЕМИИ COVID-19

Инфекция СOVID-19 и СД

Повышенный риск инфекции COVID-19 для лиц с СД

Высокая распространенность СД в популяции (до 9–10% в мире) делает диабет весьма частым сопутствующим заболеванием среди лиц с COVID-19.

Наличие СД увеличивает восприимчивость к респираторным вирусным инфекциям (в том числе, к коронавирусным, как это было в предыдущие эпидемии SARS-CoV, MERS-CoV), включая и COVID-19.

Больные с СД обоих типов имеют наиболее высокий риск тяжелого течения инфекции COVID-19 и развития ее осложнений.

Хроническая гипергликемия неблагоприятно влияет на иммунный ответ (вызывает дисфункцию фагоцитов, нарушает хемотаксис нейтрофилов, угнетает клеточные иммунные реакции), увеличивая риск развития любой (в т.ч. любой вирусной) инфекции и смертность от нее.

Во время пандемии гриппа H1N1 наличие СД в 3 раза увеличивало риск тяжелого, требующего госпитализации, течения этой инфекции, и в 4 раза повышало риск поступления больных в отделения реанимации.

В период пандемии COVID-19 смертность от этой инфекции больных с СД примерно в 3 раза выше, чем у лиц без диабета; среди умерших от коронавирусной инфекции более 40% приходится на долю больных с СД.

Способность вируса SARS-CoV-2 (вызывающего COVID-19) вызывать поражения эндотелия сосудов, миокарда и почек может дополнительно усиливать тяжесть состояния лиц с СД, уже имеющих АГ, ИБС, ХСН, ДНП.

Рекомендуемые профилактические меры для лиц с СД в период пандемии

Таким больным в особенности рекомендуют придерживаться стандартных мер профилактики, включая социальное дистанцирование (с максимальным исключением пребывания в местах скопления людей, включая общественные и семейные мероприятия), меры респираторной гигиены, при необходимости – самоизоляцию.

Необходимо свести к минимуму личные визиты к врачу, шире использовать возможности дистанционных консультаций (телефон, скайп, электронная почта и др.).

Основу профилактических мер должны составлять строжайший контроль гликемии и АД.

Целевые уровни гликемии в этот период – те же (обычно HbA1C < 7,0%). Больным с СД рекомендуют иметь дома адекватный запас лекарственных

препаратов и расходных материалов для самоконтроля гликемии на случай домашней самоизоляции.

372

Во время пандемии COVID-19 можно ожидать появления сложностей с поддержанием установленных для больных с СД пищевых рационов и режимов аэробной физической нагрузки.

Больные с СД должны иметь согласованный с лечащим врачом план действий на случай появления у них симптомов возможной инфекции COVID19 (включая субфебрилитет, одышку, кашель, слабость, утрату обоняния и др.).

Особенности лечебной тактики у больных СД, уже имеющих инфекцию

COVID-19

Как и при эпизодах любой инфекции, у таких больных нередко

наблюдается ухудшение контроля гликемии.

Гипергликемия у лиц с COVID-19 ассоциирована с неблагоприятным течением инфекции. В сравнении с больными с СД, имеющими нормогликемию, больные с гипергликемией чаще имеют лимфопению и лейкоцитоз; у них выше уровни С-реактивного белка, прокальцитонина, интерлейкина IL-6, D-димера, АСТ. У них обычно выше темп прогрессии пневмонии по данным КТ органов грудной клетки, чаще развиваются респираторный дистресс-синдром, острое повреждение почек, септический шок, диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Инфекция COVID-19 способна оказывать прямой повреждающий эффект на β-клетки ПЖ, что у больных с СД 1 типа может увеличивать потребность в препаратах инсулина.

Больным с СД, имеющим COVID-19, желательно контролировать уровни

гликемии не реже 2 раз в сутки.

Больным с СД при нетяжелом течении инфекции (в амбулаторных условиях) можно продолжать применение всех основных классов

сахароснижающих препаратов.

По данным ряда сообщений, метформин может оказывать благоприятное влияние на прогноз у больных с сочетанием СД 2 типа и COVID-19, однако механизм этого эффекта остается неясным.

Также высказываются предположения о возможном позитивном действии

ингибиторов дипептидил-пептидазы 4 (иДПП-4) на течение инфекции

COVID-19 (уменьшение гистологических проявлений поражения легких при респираторном дистрессе, возможные благоприятные эффекты на Т-клеточные механизмы и провоспалительные цитокины). Однако все эти данные требуют подтверждения; до получения дополнительной информации пока не следует переводить больных с иных сахароснижающих препаратов на иДПП-4, мотивируя этот перевод развитием COVID-19

Часть больных, имеющих инфекцию COVID-19, могут получать

плаквенил (гидроксихлорохин). Этот препарат у некоторых больных способен снижать уровни гликемии, а это, в свою очередь, изменяет потребность в сахароснижающих препаратах (например, потребность в инсулине может уменьшаться на 30–35%)

373

Больным с СД в период пандемии COVID-19 не следует отменять препараты из группы блокаторов РААС, которые они принимали ранее

(ингибиторы АПФ или сартаны); показано, что препараты этих групп не повышают вероятность развития осложнений COVID-19

У госпитализированных больных СД с более тяжелым течением инфекции COVID-19 может требоваться замена, по крайней мере, части из не-инсулиновых сахароснижающих средств на препараты инсулина:

•метформина – особенно при нарушении функции почек, декомпенсации сердечной недостаточности, рвоте, диарее – из-за повышения риска лактоацидоза;

•препаратов сульфонилмочевины и глинидов – могут увеличивать риск гипогликемии, особенно при нарушениях питания;

•агонистов рецепторов глюкагоно-подобного пептида-1 – могут увеличивать тошноту, рвоту, диарею:

•ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 – повышают риск гипотонии, эугликемического кетоацидоза, особенно у лиц с риском

дегидратации.

Усиливать гипергликемию могут используемые в лечении некоторых больных с COVID-19 противовирусные препараты, такие как лопинавирритонавир

При COVID-19 у больных с СД, особенно 1 типа, увеличивается частота кетоацидоза и гиперосмолярных гипергликемических состояний (контроль уровней кетонов крови желателен у всех больных с гипергликемией)

Суточные общие дозы инсулина у госпитализированных лиц могут составлять:

•0,3 ед/кг – у больных с острым повреждением почек, хронической болезнью почек при СКФ < 30 мл/мин, при выраженном снижении функции печени, у истощенных и у пожилых;

•0,4 ед/кг – у больных с СД 1 типа; ранее не получавших инсулина больных с СД 2 типа при индексе массы тела < 30 кг/м2;

•0,5 ед/кг – у ранее не получавших инсулина больных с СД 2 типа при индексе массы тела ≥ 30 кг/м2;

•0,6 ед/кг – у больных с СД 2 типа, получающих глюкокортикоиды

В случае, если глюкокортикоиды добавляются к лечению у больного, который уже получает препараты инсулина, стандартным шагом является увеличение суточной дозы инсулина на 20% по сравнению с исходной (для преднизолона или гидрокортизона) или на 10% (для дексаметазона), причем это увеличение в равной степени касается как базального, так и прандиального инсулина.

Потребность в инсулине у такого рода тяжелых больных необходимо переоценивать ежедневно.

Отдельную проблему может составлять подбор дозировок инсулина у

тяжелых больных, находящихся на зондовом питании:

374

•при постоянном зондовом питании дозы следует распределять таким образом, чтобы 40% суточной дозировки приходилось на базальный инсулин, а 60% – на ультракороткие препараты, распределяемые поровну на 4 введения, каждые 6 часов (при тщательном контроле гликемии);

•при порционном (болюсном) зондовом питании соотношение базального

ипрандиального инсулина – такое же, в качестве последнего используют ультракороткие препараты, вводимые каждые 4–6 часов непосредственно в момент начала кормления.

Ожирение и COVID-19

Лица с ожирением (особенно при уровнях индекса массы тела >35 кг/м2) имеют повышенный риск как развития инфекции CОVID-19, так и ее более неблагоприятного течения

Ожирение нередко сочетается с СД и АГ, существенная доля таких лиц имеет возраст >65 лет; совокупность этих факторов может дополнительно усугублять исходы CОVID-19.

Неблагоприятные исходы этой инфекции возможны и при развитии этой инфекции у молодых взрослых с тяжелым ожирением (развитие деструктивного альвеолита с выраженным респираторным дистрессом и летальным исходом).

Причины более неблагоприятного течения пульмональных поражений при CОVID-19 у лиц с ожирением, вероятно, многофакторны; важную роль отводят

конституционно-обусловленным респираторным нарушениям, синдрому апноэ во сне, дисфункции системы сурфактанта.

Лицам с ожирением, с учетом имеющегося у них повышенного риска CОVID-19 , рекомендуется строгое соблюдение всех профилактических мер (социальное дистанцирование, респираторная гигиена и др)

Лечебная тактика в случае развития инфекции CОVID-19 у таких больных существенно не отличается от стандартной.

Больные с недоеданием/истощением при CОVID-19

Инфекция у таких больных ассоциирована с развитием/усугублением синдрома мальнутриции (связанного с дополнительно повышенной потребностью организма в питании в период тяжелого острого воспалительного процесса) и более неблагоприятным прогнозом.

Нередко у этих больных имеется снижение аппетита (гипорексия), что еще в бóльшей мере способствует снижению массы тела.

Стандартный уровень потребности в питании составляет 25– 30 ккал/ кг массы тела в сутки и 1,5 г белка/кг/сут.

Госпитализированным больным рекомендуется диета с повышенным содержанием белка (≥18 г белка на 1 прием пищи, в сутки – 2–3 таких приема)

Также важно использовать добавки витамина D, особенно для регионов с установленной высокой частотой гиповитаминоза D из-за недостаточной экспозиции солнца.

375

Если необходимые требования к пищевому рациону и его потреблению выполнить не удается, то может потребоваться дополнительное частичное или полное энтеральное питание, а в случаях, когда это невозможно – перевод на

парентеральное питание.

Заболевания щитовидной железы и COVID-19

Щитовидная железа может быть одним из органов-мишеней при инфекции COVID-19, особенно в случаях ее среднетяжелого и тяжелого течения.

Эта инфекция влияет в целом на всю гипоталамо-гипофизарно- тиреоидную ось; эффекты могут быть как транзиторными, так и устойчивыми

(они могут возникать во время инфекции или после ее завершения, устраняться быстро или длительно персистировать).

В развитии тиреоидных поражений при COVID-19 основную роль отводят иммунным механизмам (цитокиновый шторм и др.).

Лицам с инфекцией COVID-19, а также перенесшим эту инфекцию и выздоровевшим после нее, рекомендуется контроль функции щитовидной

железы

Инфекция COVID-19 может ухудшать течение имевшихся ранее у больных тиреоидных нарушений; диагностика и лечебная тактика при таком ухудшении не отличается от стандартной; не показано, что лекарственные препараты,

используемые для контроля функции щитовидной железы, будут неблагоприятно влиять на исход инфекции COVID-19.

Гипертиреоз констатируется примерно у 20% пациентов с инфекцией

COVID-19, гипотиреоз – у 5,2%; более часто представлены малосимптомные или бессимптомные формы этих нарушений, реже имеются манифестные варианты с характерными клиническими проявлениями; течение и прогноз COVID-19 могут ухудшаться при выраженных вариантах дисфункции щитовидной железы. Примерно у половины лиц с гипертиреозом в сочетании с COVID-19 представлены различные формы фибрилляции предсердий.

Одним из вариантов поражений щитовидной железы, ассоциированных с COVID-19, является подострый тиреоидит (деКервена). Клинически может проявляться увеличением размера железы (зоб), ее болезненностью, слабостью, сердцебиениями, отсутствием аппетита, потливостью, бессонницей, тревогой, тремором, снижением массы тела; при лабораторном исследовании – отсутствуют антитела к тиреопероксидазе, но могут выявляться антитела к тиреоглобулину, значительно повышены уровни С-реактивного белка; на начальном этапе развивается гипертиреоз (первые 3 месяца), затем формируется гипотиреоз. Данные ультразвукового исследования щитовидной железы, а также результаты сцинтиграфии – стандартны для подострого тиреоидита. В лечении используют глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (для контроля боли), при необходимости

– коррекция функции щитовидной железы.

376

Вторым вариантом является тиреоидит, протекающий без боли (обычно с повышенными уровнями антител к тиреопероксидазе и лабораторными проявлениями гипертиреоза – повышением содержания Т3 и Т4, снижением концентрации тиреотропного гормона). Диагностическая и лечебная тактика у таких больных существенно не отличается.

Пандемия COVID-19 вносит значительные изменения в лечебные программы у больных с раком щитовидной железы (включая уменьшение частоты проведения диагностических и лечебных инвазивных вмешательств, увеличение доли телемедицинских консультаций). Например, частота тонкоигольных аспирационных биопсий в целом ряде стран мира в 2020г. снизилась по сравнению с 2019г. более чем в 2 раза; значительно уменьшилось количество радионуклидных исследований, включая позитронно-эмиссионную томографию, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (18F-FOG-PET / CT, SPECT / CT); существенное снижение отмечается для лечебних подходов с использованием изотопа 131I, а также оперативных вмешательств на щитовидной железе как в целом, так и на ранних стадиях рака,

в частности. Все это может увеличивать риск запоздалой диагностики и

проведения недостаточно полноценного лечения.

Недостаточность функции надпочечников и CОVID-19

У больных с этим хроническим состоянием имеется дефицит продукции

кортизола; им требуется пожизненная заместительная терапия.

Состояния с недостаточностью функции надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность – болезнь Аддисона, врожденная гиперплазия надпочечников) характеризуются рядом нарушений в системах неспецифической защиты (дефекты функции нейтрофилов, NK-клеток и др) и иммунной системе, что способствует повышению восприимчивости и более

неблагоприятному течению различных инфекций, в т.ч. и CОVID-19

При появлении первых признаков респираторных поражений, напоминающих инфекцию COVID-19, таким лицам рекомендуют не менее чем

в 2 раза увеличить применение используемых ими обычно с заместительной целью препаратов глюкокортикоидов.

Всем больным с нестаточностью функции надпочечников необходимо иметь дома достаточный запас глюкокортикоидов для того, чтобы обеспечить себя в период возможной самоизоляции, в случае необходимости.

Синдром/болезнь Кушинга (Иценко-Кушинга, гиперкортицизм)

Эти состояния характеризуются повышенным уровнем эндогенного кортизола. Термин «синдром» преимущественно используется, когда имеется первичное поражение коры надпочечников (гиперплазия, опухоли) с гиперпродукцией эндогенных ГК. Понятие «болезнь» закрепилось за состояниями с повышенной выработкой адренокортикотропного гормона (АКТГ – микроаденома гипофиза или экстрагипофизарные кортикотропиномы, в т.ч. возможно – злокачественные, например, в бронхах, яичках, яичниках, поджелудочной железе).

377

Клинические проявления: ожирение (+ лунообразное лицо, стрии,

угревая сыпь), гипергликемия/СД, АГ, гирсутизм, нарушения менструального цикла, импотенция, остеопороз, депрессия.

Общие принципы ведения при пандемии COVID-19

Пациенты с синдромом/болезнью Кушинга имеют хроническую иммуносупрессию, поэтому для них крайне важно придерживаться всех рекомендуемых мер по профилактике инфекции COVID-19.

Рекомендуется активное лечение и контроль таких стандартных проявлений, как АГ и СД.

Желательно свести к минимуму личные визиты к врачу для стабильных больных; по возможности, лабораторные и инструментальные обследования у

дистанционный контакт с больным.

Вопросы лечебной тактики у больных с синдромом/болезнью Кушинга следует согласовывать со специалистом (эндокринологом), имеющим опыт

работы с такими больными.

Диагностика

Обследование пациентов с небольшими клиническими проявлениями может быть отсрочено до более благоприятной эпидемической ситуации; обследование же пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми проявлениями следует проводить немедленно.

Выполняют общий анализ крови, оценивают уровни глюкозы, HbA1C, С-реактивный белок, проводят ночной супрессивный тест с дексаметазоном и исследование кортизола мочи и сыворотки крови, уровни АКТГ, андрогенов, консультацию офтальмолога (+ поля зрения!), КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головы.

В начале диагностического процесса – оценить уровни АКТГ для установления АКТГ-зависимого или АКТГ-независимого поражения.

Желательно также определить концентрации других гормонов передней доли гипофиза (фоликулостимулирующего, лютеинизирующего, тиреотропного, соматотропного гормонов, пролактина) а также андрогенов.

При тяжелых проявлениях кушингоида для диагностики может быть достаточно выявления: единственного очень значительного повышения содержания кортизола сыворотки крови (>1000 нмоль/л), особенно при наличии высоких уровней нейтрофилов крови и гипокалиемии; или уровня свободного кортизола мочи, в 5 раз выше верхней границы нормы.

После того, как наличие гиперкортицизма установлено или определено как высоко вероятное, следует максимально быстро выполнить КТ органов грудной клетки (со срезами толщиной 1 мм), а также брюшной полости и таза (со срезами толщиной 2–5 мм) для выявления онкологических поражений коры надпочечников и эктопических кортикотропином (например, при мелкоклеточном раке легких). Эти исследования также позволят установить

378

наличие таких частых сопутствующих поражений, как переломы позвонков, абсцедирование, ТЭЛА.

Наиболее частой причиной гиперкортицизма являются микроаденомы гипофиза; предполагать их наличие особенно следует при наличии клинических проявлений у женщин репродуктивного возраста, с медленным началом клинической картины (в течение нескольких лет), умеренным повышением уровня свободного кортизола мочи (<4 верхних границ нормы) и АКТГ в плазме (<100 пг/мл).

При наличии нарушений полей зрения или выраженных головных болей

требуется исследование гипофиза с помощью КТ или МРТ головы.

Если нарушений полей зрения не выявлено, в период пандемии COVID-19

можно на 3–6 месяцев отсрочить проведение КТ / МРТ головы, а лечение проводить медикаментозными методами.

В период пандемии следует по возможности избегать использования таких хирургических методов лечения, как транссфеноидальные вмешательства на гипофизе (их можно выполнять только при очень активном течении заболевания, с соблюдением максимальных уровней защиты больного и только при участии наиболее опытных хирургов).

Краеугольным камнем лечения многих больных в период неблагоприятной эпидемической ситуации является медикаментозный контроль гиперкортизолемии и ее проявлений: ингибиторы стероидогенеза, такие как кетоконазол (более известный врачам как противогрибковый препарат), метирапон – они могут использоваться при всех типах синдрома/болезни Кушинга.

Эксперты также считают возможным использовать антагонист глюкокортикоидных рецепторов (мифепристон), но указывают сложности его титрования, малую доступность, применимость только в лечении АГ и СД при синдроме Кушинга).

Больным с тяжелым синдромом Кушинга следует проводить

профилактику пневмоцистной инфекции с использованием триметоприма/

сульфаметоксазола.

При среднетяжелом и тяжелом течении гиперкортицизма необходимо проведение антитромботической профилактики с использованием

низкомолекулярных гепаринов.

Основой медикаментозного лечения лиц с синдромом/болезнью Кушинга является подход «блокируй и замещай» («block and replace»), т.е. блокируй стероидогенез и проводи заместительную терапию. Этот подход сводит к минимуму необходимость в биохимическом контроле и уменьшает риск развития надпочечниковой недостаточности.

Например:

• блокируй: кетоконазол – первые 1–3 дня – по 200 мг 3 р/сут, затем по 400 мг 3 р/сут (при необходимости дозы можно повышать, можно комбинировать с метирапоном;

379

• замещай: дексаметазон – по 0,25–0,5 мг/сут или преднизолон –

5–7,5 мг/сут.

Для подбора дозы наиболее часто применяемых в лечении таких больных ингибиторов стероидогенеза используется контроль уровней свободного кортизола мочи (рекомендуется на фоне лечения достичь наименьшего возможного уровня), а также содержание кортизола крови до приема препаратов, утром (целевой уровень составляет 250–330 нмоль/л).

После стабилизации этих показателей подобранную дозу следует принимать длительно.

Для случаев интеркуррентных инфекций или травмы больной должен располагать аптечкой первой помощи с возможностью внутримышечного введения 100 мг гидрокортизона, а также письменные инструкции по его введению в подобных ситуациях.

Длительный прием кетоконазола требует ежемесячного контроля показателей функции печени, на его фоне не следует применять ИПП.

Больной, получающий лечение глюкокортикостероидами, при инфицировании, вирусом SARS-CoV-2, требует назначение более высоких (не

менее, чем в 2 раза, по сравнению с исходными) дозировок глюкокортикоидов.

380