Терапия / Пособие Ковид МОН 06 июля

Развитие полулуний в значительной части клубочков почек ассоциировано с особенно высоким риском формирования плохо контролируемой АГ, бурного нарастания явлений почечной недостаточности с быстрым развитием терминальной стадии (ТСПН).

Механизм формирования полулуний

•причиной образования полулуний является тяжелое воспалительное и некротизирующее поражение капилляров клубочка; оно может характеризоваться иммунокомплексным воспалением или воспалением вследствие выработки ауто АТ к ГБМ или, наконец, воспалением, связанным с ANCA-зависимой активацией нейтрофилов и Т-лимфоцитов;

•выраженный воспалительный процесс в капиллярах клубочков приводит

кобразованию в их стенке участков деструкции;

•из-за этого фибрин и другие субстанции с высокой молекулярной массой, а также клетки крови поступают из капиллярного просвета в мочевое пространство;

•полулуния являются мощными стимуляторами пролиферации клеток париетального и висцерального эпителия в Боуменовом пространстве, что в конечном итоге обусловливает характерный вид полулуний;

•полулуния на начальном этапе состоят главным образом из клеток эпителия, моноцитов/макрофагов, и фибрина, на более поздних стадиях в их составе преобладает фибробласты и коллаген (фиброклеточные полулуния), а затем – преимущественно коллаген (фиброзные полулуния с тяжелой компрессией и облитерацией капилляров клубочка).

Клиническая картина БПГН

Полулунный БПГН нередко характеризуется наличием протеинурии различной выраженности (чаще умеренной и в части случаев большой), гематурией и измененными эритроцитами, эритроцитарными цилиндрами, повышением уровней креатинина крови и артериального давления, а также снижением СКФ уже на ранних стадиях заболевания.

В клинической картине может быть представлен острый нефритический синдром, реже – нефротический синдром.

Может присутствовать выраженная олигурия, а в ряде случаев – анурия.

Без лечения большинство больных умирает в течение первого года от начала заболевания.

Проведение адекватной иммунодепрессивной терапии позволяет существенно увеличить выживаемость больных.

Лечебная тактика при БПГН

Без своевременной адекватной иммунодепрессивной терапии БПГН приводит к неуклонному и быстрому (в течение недель–месяцев) развитию ТСПН. В связи с чем три–четыре десятилетия назад эти формы ГН называли злокачественными.

В любом случае, если полулуния захватывают более 50% клубочков, любая из форм первичных ГН (а также ГН на фоне СЗСТ или на фоне

141

системных васкулитов) характеризуется быстро прогрессирующим течением и требует проведения агрессивной иммунодепрессивной терапии.

Начало этого лечения должно быть безотлагательным, что возможно только при ранней диагностике полулунных БПГН, своевременном осмотре нефрологами и ревматологами и быстром подтверждении диагноза по результатам прижизненного морфологического исследования почечного биоптата. Промедление с началом иммунодепрессивной терапии даже на несколько дней, а тем более недель, существенно снижает ее возможности при всех типах БПГН.

Начальным этапом лечения является так называемая индукционная терапия, под которой понимают особенно агрессивное лечение, направленное на прерывание активности иммунопатологического процесса в почках и перевод его в фазу ремиссии.

Стандартная индукционная терапия полулунных БПГН включает применение высоких доз ГК и ЦФ методом пульсов, что подразумевает внутривенное капельное введение 1,0 г метилпреднизолона обычно в течение 3 дней в комбинации с одноразовым внутривенным введением 400–800 мг ЦФ. Обычно рекомендуют проводить не менее 6 процедур с интервалами в 2–4 нед. Между «пульсами» в качестве поддерживающей терапии назначают ГК в умеренных или высоких дозах. Учитывая высокий риск такой агрессивной иммунодепрессивной терапии, необходима полная уверенность в правильном диагнозе и строгое наблюдение за больными с целью уменьшения частоты и тяжести ПЭ ГК и ЦФ.

ЦФ, несмотря на его высокую токсичность, рассматривают как препарат выбора среди других агентов цитотоксического действия.

Больным с анти-ГБМ полулунными БПГН рекомендуют проведение агрессивной иммунодепрессивной терапии в комбинации с плазмаферезом. Мнения относительно эффективности плазмафереза при иммунокомплексном и pauci-immune полулунных БПГН – противоречивы.

Приблизительно у 1/2–1/4 больных после достижения полной клинической ремиссии, достигнутой под влиянием описанных лечебных режимов и прекращения лечения, развиваются обострения, существенно ухудшающие прогноз. В связи с этим, в ведении больных с полулунными БПГН не менее важную роль, чем индукционная терапия, играет поддерживающая терапия после достижения полной ремиссии. В качестве поддерживающей терапии обычно используют азатиоприн (0,5–1,0 мг/кг массы тела) или микофенолат мофетил (~ 1,0 г/сут) в комбинации с ГК в минимальных или умеренных дозах. Поддерживающую терапию проводят на протяжении 1–2 лет и более после достижения полной ремиссии. Необходимость пожизненного проведения поддерживающей терапии с уменьшением первоначальных доз ГК и азатиоприна на 30–70% – дискутабельна.

В настоящее время при БПГН (особенно на фоне СЗСТ или на фоне системных васкулитов) активно изучаются возможности применения ГИБП (например, ритуксимаба).

142

13.4. Хронические гломерулонефриты (первичные, не связанные с СЗСТ и системными васкулитами)

Хронический гломерулонефрит (ГН) объединяет отграниченные друг от друга хронические гломерулярные заболевания, не связанные с другими поражениями (СЗСТ, системными васкулитами и др.), с различными особенностями патогенеза, морфологии почек, клинической картины, лечебными подходами и прогнозом. В развитии ряда из них важное место отводят иммунным механизмам (в этих случаях обычно проводят лечение с использованием ГК и цитостатиков), при других – их роль неоднозначна (и место таких препаратов спорно). Активное иммуносупрессивное лечение проводится обычно при участии специалистов-нефрологов, имеющих опыт назначения этих препаратов.

Необходимость рено- и кардиопротекторных подходов в нефрологии

В лечении многих больных с хроническими первичными гломерулярными заболеваниями весьма действенным является комплекс методов (объединенный термином рено- и кардиопротекция), снижающий темп прогрессии почечных поражений и уменьшающих сердечно-сосудистый риск.

•При наличии АГ – гипотензивная терапия – целевые уровни САД должны быть в пределах 120–129 мм рт.ст., ДАД – 70–79 мм рт.ст. (для больных в возрасте ≥65 лет – САД – 130–139 мм рт.ст.).

•В качестве самостоятельного лечебного подхода – обязательное назначение иАПФ или сартана (в первую очередь, для лиц с протеинурией

≥0,5 г/сут).

•Отказ от курения.

•Максимальное уменьшение приема НПВП (лучше – отказ от них).

•Контроль гипо- и дислипидемии – обычно для этого используются статины, возможно в комбинации с эзетимибом – целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности должны быть <1,8 ммоль/л, а если исходный уровень этого параметра составлял 1,8–3,5 ммоль/л – то снижение на 50%.

•Контроль гипергликемии – обычно целевой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C) – <7,0%.

•Контроль анемии – целевой уровень Hb – 105–115 г/л, используются препараты железа и ЭСП.

•Низкобелковая диета при стадиях ХБП 3–5: додиализный этап –

употребление белка не более 0,8 г/кг массы тела в сутки, на диализе – 1,0–1,2 г/кг массы тела в сутки.

• Коррекция баланса кальция и фосфора.

Настоятельно рекомендуется для использования врачами широкой практики почти при всех вариантах ХБП.

Гломерулопатия с минимальными изменениями

Эпидемиология. Эта форма встречается в любом возрасте. Она составляет

143

около 50% всех случаев нефротического синдрома у детей и 1–15% случаев нефротического синдрома у взрослых.

Этиология неизвестна.

Патогенез

В развитии гломерулопатии с минимальными изменениями важную роль играют нарушения подоцитов (подоцитопатия).

Подоциты – это эпителиальные клетки с длинными и малыми отростками (ножками), прилегающие к петлям капилляров клубочка, охватывающие их своими ножками; переплетение малых ножек подоцитов образует щелевидные пространства (диафрагмы), являющиеся важнейшей составляющей частью гломерулярного фильтра.

При гломерулопатии с минимальными изменениями вследствие воздействия пока неясных пусковых механизмов происходит сглаживание малых отростков подоцитов, что приводит к нарушению проницаемости гломерулярного фильтра для белка и развитию нефротического синдрома.

Морфология. При световой и иммунофлюоресцентной микроскопии какие-либо гломерулярные изменения и признаки отложения иммунных депозитов в клубочках отсутствуют. При электронной микроскопии выявляется исчезновение малых отростков подоцитов. С учетом этого, реальная диагностика этого варианта гломерулярных поражений возможна только при полноценном морфологическом исследовании почек (включая световую, иммунофлюоресцентную и электронную микроскопию).

Клиническая картина. Начало гломерулопатии с минимальными изменениями и её обострения характеризуются развитием нефротического синдрома; суточные потери белка обычно >3,5–6,0 г и могут достигать >10– 14 г. Обычно имеются выраженная гипопротеинемия, существенное ускорение СОЭ.

Прогноз – чаще благоприятный, развитие ТСПН наблюдается редко.

Лечение обострений. Терапия выбора – ГК (начальная доза – 1 мг/кг внутрь в преднизолоновом эквиваленте). Для снижения частоты обострений, устранения стероид-резистентности и уменьшения стероидной зависимости используют ЦФ, изучаются циклоспорин, такролимус.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Эпидемиология. Эта форма составляет 10–25% всех случаев гломерулярных поражений у взрослых.

Этиология неизвестна.

Патогенез

Вразвитии фокально-сегментарного гломерулосклероза также значительную роль отводят нарушениям структуры и функции подоцитов (подоцитопатия).

Вотличие от гломерулопатии с минимальными изменениями при этой форме уменьшается количество подоцитов в клубочках (вследствие их

144

апоптоза), т.е. формируется подоцитопения.

Это приводит к нарушению проницаемости гломерулярного фильтра, развитию умеренной/большой протеинурии, образованию фокального и сегментарного гломерулосклероза.

Морфология. При световой микроскопии выявляются склеротические изменения клубочков, носящие фокальный (очаговый, т.е. не во всех, а в некоторых клубочках, в отличие от диффузного) и сегментарный (т.е. в части клубочка, а не полностью в целом клубочке, в отличие от глобального). Отсюда и происходит название этой формы гломерулярного поражения. При иммунофлюоресцентной микроскопии – депозиты IgM, C3 и С1 в участках склероза и гиалиноза. При электронной микроскопии – электронно-плотные гиалиновые депозиты в ГБМ.

Клиническая картина. Ведущим клиническим проявлением является протеинурия различной выраженности (от умеренной до большой), нередко представлен нефротический синдром. В половине случаев имеется микрогематурия.

Прогноз, особенно при наличии нефротического синдрома, в первую очередь резистентного, к лечению – неблагоприятный. Эта форма гломерулярного поражения – одна из основных причин развития ТСПН.

Лечение. Основу лечения составляют предложенные подходы к рено- и кардиопротекции. Также применяют ГК, ЦФ, микофенолат мофетил, азатиоприн.

Мезангиопролиферативный ГН. IgA-нефропатия

Эпидемиология. Эти формы ГН чаще выявляются у молодых взрослых, у мужчин – в 2 раза чаще в сравнении с женщинами. IgA-нефропатия – одна из наиболее частых форм первичных ГН. Среди гломерулярных поражений она представляет и одну из наиболее частых причин ТСПН. Другие варианты мезангиопролиферативного ГН выявляются существенно реже.

Этиология не известна. Обсуждается возможная пусковая роль различных бактерий и вирусов.

Патогенез

Мезангиум (от лат. mes- и angio – межсосудистый) – это содержащая клетки и межклеточные компоненты (матрикс) ветвистая структура, поддерживающая петли капилляров клубочка, подобно тому, как это делает брыжейка в отношении петель кишечника. Клетки мезангиума имеют сократительный аппарат и подобны сосудистым гладкомышечным клеткам.

При мезангиальном пролиферативном ГН (и IgA-нефропатии) вследствие изменений в иммунной системе (характер их пока неясен) в мезангиуме откладываются депозиты иммунных комплексов. Эти иммунные комплексы содержат различные классы иммуноглобулинов – IgA (наиболее часто, это состояние выделено в обособленную форму – IgA-нефропатия), а также IgG и IgM.

145

В ответ на депозицию иммунных комплексов в мезангиуме развивается пролиферация мезангиальных клеток и увеличение в объеме (экспансия) мезангиальноо матрикса. Повреждения стенок капилляров клубочков при этом не происходит.

Активированные структуры мезангиума (клетки и матрикс) в последующем стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, активацию РААС, что в результате приводит к гломерулярному фиброзу и тубуло-интерстициальному склерозу.

Морфология. Светомикроскопически представлены различные варианты пролиферации мезангиальных клеток и расширения мезангиального матрикса, обычно в сочетании с тубулоинтерстициальными нарушениями. Иммуноморфологически выявляются депонированные в мезангиуме иммуноглобулины (при IgA-нефропатии отчетливо преобладает IgA) в сочетании с С3-компонентом комплемента. При электронной микроскопии отмечаются мезангиальные и парамезангиальные электронно-плотные депозиты.

Клиническая картина вариабельна – от изолированного мочевого синдрома (с минимальной протеинурией – до 1 г/сут – и микрогематурией – у 30–40% больных) до развития большой протеинурии (>3 г/сут) с нефротическим синдромом или синдрома БПГН (полулунного).

Прогноз. У большинства больных заболевание характеризуется медленным прогрессированием с развитием ТСПН примерно в 30% наблюдений через 10–20 лет и более от первых клинических проявлений заболевания. Факторами неблагоприятного прогноза являются АГ, персистирующая умеренная или большая протеинурия, персистирующая минимальная или умеренная гематурия, снижение СКФ на ранних этапах, активные гломерулярные и тубулоинтерстициальные морфологические изменения.

Лечение. Основу лечения составляют предложенные подходы к рено- и кардиопротекции. При наличии персистирующей умеренной/большой протеинурии и признаков морфологической активности используют ГК (в т.ч., в режиме пульс-терапии), ЦФ, микофенолат мофетил, азатиоприн.

Мезангиокапиллярный ГН

Эпидемиология. Эта форма составляет около 5–10% среди всех форм первичных ГН, встречается чаще у молодых взрослых, независимо от пола.

Этиология неизвестна, не исключена пусковая роль вирусов (гепатита С) и бактерий.

Патогенез

При мезангиокапиллярном ГН имеет место депонирование иммунных комплексов не только в мезангиуме, но и в стенке капилляров клубочков (отсюда и название – мезангиокапиллярный).

Это, в свою очередь, обусловливает активацию системы комплемента (С3,

146

С5b-9 – мембраноатакующий комплекс), провоспалительных цитокинов; способствует пролиферации мезангиальных и эндотелиальных клеток, прогрессии гломерулярных и тубуло-интерстициальных повреждений.

Эта морфологическая форма ГН характеризуется неуклонным прогрессированием и является одной из наиболее неблагоприятных.

Морфология. При световой микроскопии выявляют диффузное глобальное утолщение стенок капилляров клубочков, в сочетании с эндокапиллярной гиперклеточностью, пролиферацией мезангиальных и эндотелиальных клеток, увеличением мезангиального матрикса, расщеплением ГБМ («двойной контур»). Иммуноморфологически в стенке капилляров клубочков и мезангиуме – депозиты С3, С5b-9, IgG, IgM. При электронной микроскопии – электронно-плотные депозиты в мезангиуме и субэндотелиально, формирование нового материала ГБМ.

Клиническая картина. Примерно у 50% больных с мезангиокапиллярным ГН развивается нефротический, а еще у 25% – нефритический синдром; в остальных случаях имеется умеренная или минимальная протеинурия в сочетании с гематурией. Нередко уже на начальных этапах развиваются АГ и снижение СКФ.

Прогноз неблагоприятный, заболевание довольно быстро прогрессирует.

Лечение. Основу лечения составляютпредложенные подходы к рено- и кардиопротекции. ГК – не эффективны. Данные о возможностях применения цитостатиков (ЦФ, микофенолат мофетил, такролимус), а также АСК и дипиридамола неоднозначны.

Мембранозная гломерулопатия (мембранозный ГН)

Эпидемиология. Эта морфологическая форма составляет 5–15% среди первичных гломерулярных поражений; среди взрослых больных с нефротическим синдромом ее доля достигает 25–40% случаев. Мембранозный ГН – наиболее частая причина развития нефротического синдрома у взрослых. Может развиваться в любом возрасте (чаще >30 лет), мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин.

Этиология первичных форм мембранозного ГН не известна, обсуждается предрасполагающая роль генетических механизмов (HLADR3, C4).

Патогенез

Мембранозный ГН характеризуется депонированием иммунных комплексов, содержащих IgG и С5b-9 (мембраноатакующий комплекс комплемента) в субэпителиальном пространстве (т.е., между ГБМ и подоцитами), а также в ГБМ.

В результате развивается комплекс комплемент-обусловленных поражений: подоцитов (подоцитопатия, с развитием умеренной/большой протеинурии, нефротического синдрома), ГБМ, тубулоинтерстициального аппарата.

Морфология. При световой микроскопии отмечается увеличение

147

клубочков в размерах, имеющиеся изменения носят диффузный (т.е. затрагивают все клубочки) и глобальный (т.е. включают все отделы каждого клубочка) характер. Пролиферация мезангиальных и эндотелиальных клеток отсутствует. Характерно диффузное утолщение стенок петель капилляров клубочков с сужением их просвета, пунктирность и «шипики» ГБМ. В последующем развиваются склероз и гиалиноз клубочков. У части больных могут формироваться гломерулярные полулуния. Типичны тубулоинтерстициальные изменения (атрофия эпителия канальцев, утолщение тубулярной базальной мембраны, воспалительные инфильтраты и фиброз в интерстиции). Иммуноморфологически выявляются субэпителиальные депозиты IgG и С5b-9. При электронной микроскопии – субэпителиальные депозиты умеренной или высокой плотности, неровность контуров и утолщение ГБМ.

Клиническая картина. Обычно заболевание развивается исподволь, ввиду чего на начальном этапе часто не диагностируется. У 70–80% больных на разных стадиях развивается клиническая картина нефротического синдрома. У большинства имеются микрогематурия, цилиндрурия (гиалиновые, зернистые цилиндры), липидурия. Как и при всех иных состояниях, сопровождающихся развитием нефротического синдрома, велика частота липидных нарушений (с ускорением темпа прогрессии атеросклеротических поражений), возможно развитие тромботических осложнений (например, тромбоза почечных вен и др.), повышается риск интеркуррентных инфекций (например, возможно развитие спонтанных перитонитов).

Прогноз. Течение во многих случаях – латентное и медленно прогрессирующее. В 20–30% случаев могут развиваться спонтанные полные клинические ремиссии. У 20–40% в течение 5–10 лет развиваются АГ и ТСПН.

Лечение. Основу лечения составляют предложенные подходы к рено- и кардиопротекции. При устойчивой протеинурии (>4 г/сут, и, особенно, >8 г/сут), а также при тенденции к повышению уровней креатинина крови используют ГК (обычно в режиме пульс-терапии), ЦФ, микофенолат мофетил, азатиоприн.

148

Глава 14 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ

14.1. Клиническая картина, эпидемиология, этиология, патогенез, методы обследования

Инфекции мочевой системы (ИМС) – внедрение микроорганизмов

(преимущественно бактерий) в различные отделы мочевой системы и в предстательную железу, с последующей их колонизацией и развитием воспаления.

Структура ИМС:

•инфекции верхних отделов (почек, мочеточников);

•инфекции нижних отделов (мочевого пузыря и уретры). Принципиально важным с клинических позиций является разделение ИМС

на осложненные и неосложненные.

Осложненнми считают ИМС, развившиеся:

•при наличии врожденных и приобретенных анатомических аномалий (аномалий развития, расположения и структуры почек, мочеточников и уретры, ретроперитонеальный фиброз);

•на фоне функциональных нарушений мочевой системы (рефлюксов);

•у лиц с СД, мочекаменной болезнью, ХСН, со снижением функции почек;

•после выполнения инструментальных методов исследования и лечения (катетеризация мочевого пузыря и мочеточников, бужирование уретры, цистоскопия, стентирование мочеточника, трансуретральные оперативные вмешательства);

•у беременных;

•у мужчин;

•в пожилом и старческом возрасте независимо от пола.

Симптомы, синдромы и клинические формы ИМС Дизурия – болезненность, жжение, дискомфорт или затруднение при

мочеиспускании.

Поллакиурия – частое мочеиспускание малыми порциями мочи. Лейкоцитурия – наличие более 5–10 лейкоцитов в поле зрения или более

4000 лейкоцитов в 1 мл мочи (проба Нечипоренко).

Императивное мочеиспускание – ощущение необходимости немедленного мочеиспускания.

Бессимптомная бактериурия (ББУ) – бессимптомное наличие более

100 тысяч бактериальных колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 мл мочи. Уретральный синдром – персистирующая или рецидивирующая дизурия

у больных с истинной бактериурией в бакпосеве мочи, поллакиурия, пиурия. Уретрит – воспаление слизистой мочеиспускательного канала без

глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистый слой.

Цистит – воспаление слизистой мочевого пузыря, характеризующееся

149

дизурией, ургентными позывами к мочеиспусканию, частым мочеиспусканием малыми порциями, никтурией, гематурией (с неизмененными эритроцитами; возможно выделение капелек крови в конце мочеиспускания), пиурией, бактериурией, дискомфортом в надлобковой области (возможно – и промежности), иногда – субфебрилитетом. Отсутствуют проявления системного поражения (нет фебрильной лихорадки, ознобов, потливости, тошноты, рвоты). Острый цистит значительно чаще развивается у женщин в сравнении с мужчинами; типичными провоцирующими факторами являются переохлаждение, менструации, сексуальная активность (обычно через 36– 48 часов после полового акта, например – дефлорационный цистит).

Острый пиелонефрит – первый эпизод бактериально обусловленного заболевания, характеризующегося воспалением преимущественно почечного интерстиция (а также чашечно-лоханочной системы, канальцев, а в последующем – и клубочков, и сосудов почек) и проявляющегося наличием лейкоцитурии, бактериурии (>100000 КОЕ), боли и/или напряжения в поясничной области, а также лихорадки, озноба, потливости, возможно – тошноты, рвоты. Выделяют формы: серозный (наиболее частый), гнойный (варианты: апостематозный пиелонефрит, карбункул и абсцесс почки), некротический папиллит.

Хронический пиелонефрит – неспецифическое инфекционноиндуцированное хроническое (одноили двухстороннее) очаговое воспаление почечного интерстиция (а также чашечно-лоханочной системы и канальцев почек), приводящее к формированию рубцово-измененной почечной ткани.

Клинические фазы:

ремиссий (бессимптомные или малосимптомные);

обострений (с лихорадкой, ознобами, потливостью, интоксикацией, дизурией, болями в поясничной области, бактериурией, лейкоцитурией/пиурией).

Впроцессе течения хронического пиелонефрита в 50–75% случаев наблюдаются развитие АГ и постепенное снижение функции почек (более часто у лиц, имеющих структурно-функциональные нарушения мочевыводящих путей, у больных с СД, у пожилых).

Эпидемиология

ИМС – самая распространенная бактериальная инфекция у человека.

ИМС отмечается у 15% мужчин в возрасте до 35 лет, после 50–60 лет частота ИМС у мужчин увеличивается из-за патологических процессов в предстательной железе.

Около 50% женщин в течение жизни переносят как минимум один эпизод ИМС.

ИМС часто развивается у здоровых, сексуально активных женщин, характеризуясь при этом, в подавляющем большинстве случаев, хорошим прогнозом. В то же время, течение и прогноз ИМС у лиц гериартрического возраста менее благоприятны, нередко проявляются тяжелой клинической

150