4.Противоэпилептические средства
.pdf
30
Ретигабин (эзогабин)
Препарат третьей линии, взаимодействующий с К+-каналами
Ретигабин
Механизм действия (точный механизм не изучен)
открывает КСNQ2-5 К+-каналы пресинаптической части аксонов и нервных окончаний
нейромедиаторы не выделяются, в том числе и глутамат
не оказывает активирующего действия
не способствует развитию судорог
открывает КСNQ2-5 К+-каналы постсинаптической части
К+ выходит из клетки
создаёт отрицательный заряд мембраны
формирует деполяризацию
31
КСNQ2-5 (Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2-5) – подсемейство К+-каналов, активируемых напряжением,
представлены особым белком, который кодирует ген KCNQ2-5 у людей.
При их открытии идёт блокирование высвобождения различных нейромедиаторов, в том числе и глутамата, большое количество которого может способствовать формированию судорог.
Применение
очаговые припадки
Противопоказания
гиперчувствительность
Фармакокинетика
•всасывание: хорошее при пероральном приёме
•метаболизм: не индуцирует печёночные ферменты
Побочные эффекты
•депигментация
•головокружение, тошнота
•сонливость
•спутанность сознания
•помутнение зрения
•дизартрия
•задержка мочи, дизурия – из-за воздействия препарата на KCNQ К+-каналы в гладкой мускулатуре детрузора мочевого пузыря
депигментация
32
Препараты для лечения очаговых и некоторых генерализованных припадков: Ламотриджин
Ламотриджин
Механизм действия
блокирование инактивированных Na+-каналов
стабилизация инактивированного состояния
подавление формирования потенциала действия в
эпилептическом очаге
электрический импульс не распространяется дальше
(+ не даёт высвобождаться ГАМК)
33
Применение (когда не справляется карбамазепин)
очаговые припадки
первично-генерализованные тонико-клонические судороги
генерализованные припадки при синдроме Леннокса-Гасто
Противопоказания
•гиперчувствительность
•детский возраст до 2 лет
•беременность, лактация
Фармакокинетика
•применение: перорально
•продолжительность действия: t1/2 – 24 часа
•метаболизм: в печени
•выведение: с мочой
Противопоказания
•головокружение, головная боль
•диплопия
•тошнота
•бессонница
•сыпь при реакции гиперчувствительности
34
Фенобарбитал
Был представлен на рынке в 1912 году в качестве противоэпилептического средства, кроме этого, обладает анксиолитическим и снотворным эффектом (подробнее смотри конспект «Снотворные и анксиолитические средства»).
Фенобарбитал
Механизм действия
1
связывается с барбитуратным рецептором на ГАМКа-рецепторе
взаимодействует с участком связывания в комплексе
аллостерически изменяет конформацию ГАМКа-рецептора
↑сродство к ГАМК
↑частоту открытия Сl--каналов (поступление Cl-)
гиперполяризация мембраны препятствует деполяризации
↓ активность нейрона (усиление тормозных эффектов)
|
35 |
|
|
2 |
|
|
|
блокирование глутаматных рецепторов |
|
|
|
отсутствие влияния от активирующего медиатора |
|
|
|
усиление седации |
|
|
|
А также: |
|
|
|
Пентобарбитал в анестетических концентрациях блокирует Na+-каналы. |
|||
Примидон – производное фенобарбитала, больше блокирует Na+-каналы, широко применялся в 1960-х годах, но потом потерял |
|||
свою популярность из-за большого количества побочных эффектов. Сам препарат метаболизируется до фенобарбитала и |
|||
фенилэтилмалонамида. |
|||
Применение |
|
Фармакокинетика |
|
|
• всасывание: хорошее при приёме внутрь |
||
очаговые припадки |
• |
распределение: по всему организму, из ЦНС в |
|
|
|
органы, скелетные мышцы и жировую ткань, |
|
генерализованные тонико-клонические судороги |
|
проникает через плаценту в плод |
|
• |
метаболизм: в печени |
||
|
|||
|
• выведение: с мочой в виде неактивных метаболитов |
||
миоклонические припадки |
|
|
|
(ювенильная миоклоническая эпилепсия) |
|
|
|
эпилептический статус (в/в) |
|
|
|
36
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• острая перемежающаяся порфирия – увеличивают синтез |
• |
сонливость, нарушения концентрации внимания |
|
|
порфиринов |
• умственная и физическая вялость – нарушается |
|
• |
синдром отмены |
|
структура сна и угнетается ЦНС → опасно угнетение |
|
o дрожь |
|
дыхания |
|
o беспокойство |
• толерантность → физическая и психологическая |
|
|
o слабость |
|
зависимость |
|
o судороги |
• |
тошнота |
|
o бред |
• |
головокружение |
|
o тошнота |
• |
гипотония |
|
o рвота |
• |
тремор |
|
o остановка сердца |
• уменьшение действия других лекарственных средств |
|
• заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем |
|
(индуцируют микросомальные ферменты печени |
|
• |
беременность |
|
(цитохром Р450)) |
Острая перемежающаяся порфирия – наследственное
заболевание, характеризующееся нарушением синтеза порфиринов и накоплением их предшественников, что вызывает токсическое действие на различные органы и системы.
37
Препараты, применяющиеся при генерализованных припадках: Вальпроат натрия
Вальпроат натрия
Механизм действия (точный механизм не изучен)
1
ингибирование ГАМК-трансферазы
торможение инактивации ГАМК
↑ концентрации ГАМК
тормозные влияния ГАМКергической системы
2
↑ активности глутаматдекарбоксилазы
(участие в преобразовании глутамата в ГАМК)
↑ концентрации ГАМК
тормозные влияния ГАМКергической системы
|
38 |
|
3 |
|
|
блокирование Na+-каналов нейронов |
|
|
↓ возбудимости нейронов в эпилептогенном очаге |
|
|
4 |
|
|
блокирование Са2+-каналов L-, T-, N-типов |
|
|
(при большой концентрации) |
|
|
замедление деполяризации нейронов в различных областях |
|
|
головного мозга |
|
|
Применение |
|
Фармакокинетика |
|
• биодоступность: 80% при приёме внутрь |
|
миоклонические припадки |
• |
продолжительность действия: t1/2 – 9-18 часов |
|
• |
выведение: с мочой |
атонические припадки |
|
|
генерализованные тонико-клонические припадки |
|
|
абсанс |
|
|
профилактика мигрени |
|
|
39
Противопоказания
•гиперчувствительность
•заболевания печени
•беременность
Побочные эффекты
•желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота)
•мелкая дрожь
•увеличение веса, повышение аппетита
•выпадение волос, алопеция
•повышение концентрации аммиака в крови (тормозит превращение аммиака в мочевину)
•атаксия
•диплопия
•нистагм
•анемия, тромбоцитопения
•панкреатит
•гепатотоксичность
•тератогенное действие: spina bifida
алопеция |
spina bifida |
нистагм |