4.Противоэпилептические средства
.pdf
10
Потенциальные мишени для действия противоэпилептических препаратов
11
Классификация противоэпилептических средств:
Средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦНС (активирующие ГАМКергические влияния)
|
|
повышающие |
|
повышающие содержание |
блокаторы обратного |
|||
|
|
эффективность |
ГАМК в ЦНC |
|
нейронального захвата |
|||
|
ГАМКергической передачи |
|
ГАМК |
|
||||
|
вигабатрин |
|
|
|||||
|
• |
фенобарбитал |
|
тиагабин |
||||
|
|
|
|
|||||
|
• |
бензодиазепины |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Средства, угнетающие процессы возбуждения в ЦНС |
|
|
|||
блокаторы Na+-каналов |
блокаторы α2δ-субъединицы |
промоторы медленной |
блокаторы N- и L- |
|||||
• |
фенитоин |
|
|
Са2+-канала |
инактивации Na+-каналов |
Ca2+-каналов |
||
|
• |
габапентин |
• |
лакосамид |
• |
ламотриджин |
||
• |
карбамазепин |
|||||||
• |
ламотриджин |
• |
прегабалин |
• |
руфинамид |
• |
топирамат |
|
• |
топирамат |
|
|
|
|
|
• |
зонисамид |
|
|
|
|
|
|
|
• |
вальпроат натрия |
|
|
|
|
|
|
|
• |
леветирацетам |
промоторы открытия |
|
блокаторы |
блокаторы |
К+-каналов |
AMPA-рецепторов |
NMDA-рецепторов |
|
эзогабин |
• |
перампанел |
фелбамат |
|
• |
топирамат |
|
Средства для лечения абсансов
(блокаторы нейрональных низкопортовых Са2+-каналов Т-типа)
•этосуксимид
•вальпроат натрия
Средства, применяющиеся при эпилептическом статусе
•фенитоин (в/в)
•фенобарбитал (в/в)
12
Что характерно для противоэпилептических средств?
•ни один из препаратов не лечит
•сильно связываются с белками плазмы
•метаболизируются в печени
•некоторые препараты могут подавлять (вальпроат натрия) или индуцировать (фенитоин, фенобарбитал) метаболизм других
лекарственных средств
Характерные побочные эффекты
•депрессия ЦНС
•кожные высыпания
•нистагм
•тератогенность
•атаксия
•гипонатриемия
•изменение массы тела
•остеопороз
•влияние на ЖКТ
|
|
13 |
|
|
|
Бензодиазепины: |
|
|
Подробнее группа рассмотрена в уроке «Анксиолитические и снотворные средства» |
|
|
Клоназепам |
Диазепам |
Лоразепам |
Мидазолам |
(универсальный) |
|
|
|
|
Нитразепам |
Гидазепам |
|
Рассмотрим подробнее: |
|
|
|
|
Виды бензодиазепиновых рецепторов (БЗ-Р) |
|
|
БЗ-Р1 (бензодиазепиновый рецептор 1) |
БЗ-Р2 (бензодиазепиновый рецептор 2) |
||
Сайт связывания на рецепторе, содержащий |
Сайт связывания на рецепторе, содержащий |
||
α1-субъединицу в составе ГАМКа-рецептора |
α2- или α3-субъединицы в составе ГАМКа-рецептора |
||
седативный эффект |
противотревожный эффект и нарушение когнитивных |
||
|
|
функций |
|
|
|
14 |
|
|
Механизм действия |
|
|
|
связывается с БЗ-Р на ГАМКа-рецепторе |
|
|
БЗ взаимодействует с БЗ участком связывания в комплексе |
|
|
|
аллостерически изменяет конформацию ГАМКа-рецептора |
|
|
|
|
↑ сродство к ГАМК |
|
|
|
↑ частоту открытия Сl--каналов (поступление Cl-) |
|
|
гиперполяризация мембраны препятствует деполяризации |
|
|
|
↓ активность нейрона (усиление тормозных эффектов) |
|
|
|
|
Применение |
|
|
|
все формы эпилепсии (клоназепам) |
|
Побочные эффекты |
|
• |
когнитивные нарушения – снижение долговременной |
|
|
|
||
|
|
|
памяти и удержания новых знаний |
|
эпилептический статус |
• |
сонливость, вялость – эффект «похмелья» |
• диазепам: в/в или ректально, действует коротко |
• |
толерантность |
|
• лоразепам: превосходит по эффективности диазепам |
• |
дневная тревога |
|
|
|
• |
амнезия |
|
Противопоказания |
• |
спутанность сознания |
|
• |
депрессия дыхания |
|
|
|
||
• |
заболевания печени |
• |
повышение массы тела из-за повышенного аппетита |
• |
острая закрытоугольная глаукома |
• |
атаксия (при приёме высоких доз) – расстройство |
• приём алкоголя и других препаратов, ↓ активность ЦНС |
|
координации движений |
|
15
Препараты для лечения очаговых эпилептических припадков: Карбамазепин
Карбамазепин
Как работают в норме Na+-каналы головного мозга, ответственные за формирование потенциала действия?
белок канала ощущает, когда нейроны деполяризованы
происходят быстрые конформационные изменения белка
канал преобразуется из закрытого в открытый
Запоминай как
гетман Мазепа!
Структура канала
Мультимерный белковый канал, состоящий из большой α-субъединицы, которая формирует 4 гомологичные субъединицы I-IV, и из более маленькой β-субъединицы.
Сам ионный канал содержится в α-субъединице, как и элементы канала, которые претерпевают конформационные изменения в ответ на деполяризацию мембраны.
через канал идет поток Na+
канал быстро инактивируется
фаза реполяризации
16
Механизм действия
блокирование инактивированных Na+-каналов
стабилизация инактивированного состояния
подавление формирования потенциала действия в
эпилептическом очаге
электрический импульс не распространяется дальше
Применение
очаговые припадки
очагово-двусторонние тонико-клонические судороги
невралгия тройничного и языкоглоточного нервов биполярное расстройство
Клиренс вещества – это объем плазмы, очищенной от
препарата в единицу времени. Используется для оценки элиминации.
Фармакокинетика
•биодоступность: практически 100% при пероральном применении
•продолжительность действия: t1/2 – 36 часов (после однократного применения), но может уменьшиться на 8-12 часов при постоянном приёме
•метаболизм: в печени
•выведение: 5 % метаболитов в неизменённом виде
|
|
17 |
|
|
|
Метаболит карбамазепина «карбамазепин-10,11-эпоксид» обладает противоэпилептическим эффектом. |
|||||
|
Лекарственные взаимодействия |
|
|
|
|
вальпроевая кислота может ингибировать клиренс карбамазепина |
При одновременном приёме |
||||
|
↑ уровня в крови карбамазепина |
|
|
препаратов следует |
|
|
|
|
корректировать дозировку. |
||
|
|
|
|
||
|
фенитоин и фенобарбитал вызывают индукцию ферментов |
|
|||
|
↓ концентрации карбамазепина |
|
|
|
|
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
||
• |
гиперчувствительность |
• |
головокружение |
|
|
• |
порфирия |
• |
помутнение зрения, диплопия («двоение в глазах») |
||
• |
атриовентрикулярная блокада |
• |
атаксия |
|
|
|
|
• седативное действие (при приёме высоких доз) |
|||
|
Мнемоника |
• |
доброкачественная лейкопения |
||
Побочные эффекты (самые распространённые) |
• |
сыпь |
|
||
• |
гипонатриемия, гипокальциемия |
||||
|
«HEADS» |
||||
|
• |
тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия |
|||
H – Hyponatremia (гипонатриемия), Hepatotoxic |
|||||
(гепатотоксичность) |
• |
спленомегалия |
|
||
E – Eosinophilia (эозинофилия) |
• |
тератогенное действие: расщепление губы и нёба, |
|||
A – Agranulocytosis (агранулоцитоз), Ataxia (атаксия), |
|
spina bifida |
|
||
|
|
|
|||
Aplastic Anemia (апластическая анемия) |
|
|
|
||
D – Diplopia (диплопия) |
|
|
|
||
S – Splenomegaly (спленомегалия) |
|
|
|
||
|
|
|
расщепление губы |
spina bifida |
|
|
|
|
и нёба |
|
|
18
Окскарбазепин
Аналог карбамазепина
Окскарбазепин
Механизм действия (аналогично карбамазепину)
блокирование инактивированных Na+-каналов
стабилизация инактивированного состояния
подавление формирования потенциала действия в
эпилептическом очаге
электрический импульс не распространяется дальше
Побочные эффекты (аналогично кармабазепину)
•головокружение
•помутнение зрения, диплопия («двоение в глазах»)
•атаксия
•седативное действие (при приёме высоких доз)
•доброкачественная лейкопения
•сыпь
•гипонатриемия, гипокальциемия
•тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия
•спленомегалия
•тератогенное действие: расщепление губы и нёба, spina bifida
Фармакокинетика
•продолжительность действия: t1/2 – 1-2 часа
•метаболизм: меньше индуцирует ферменты печени → меньше лекарственных взаимодействий
Особенности:
•менее эффективный, чем карбамазепин, доза должна быть на 50% выше, чем у карбамазепина (для достижения эффекта)
•меньше вызывает реакцию гиперчувствительности
19
Лакосамид
Лакосамид
Механизм действия (процесс плохо изучен)
работает с Na+-каналами
медленно инактивирует Na+-каналы
Некоторые исследования говорят, что препарат избирательно связывается с быстрыми Na+-каналами, находящимися в инактивированном состоянии (как и карбамазепин).
Применение
очаговые эпилептические припадки