9.НПВС (1)
.pdf
20
Аспирин
Аспирин
Механизм действия
стимуляция тромбоцитов тромбином, коллагеном и АДФ
активация мембранных фосфолипаз тромбоцитов
они высвобождают арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов
регуляцию перехода арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды регулирует
фермент циклооксигеназа
аспирин необратимо ингибирует ЦОГ-1 (ацетилирует сериновый остаток на активном
участке ЦОГ-1)
синтез тромбоксана А2 не происходит
заставляет тромбоциты менять форму, высвобождать свои гранулы и агрегировать
ИТОГ:
необратимо подавляет функцию тромбоцитов до истечения их жизненного срока
21
Применение
острый инфаркт миокарда
нестабильная стенокардия (75-100 мг)
профилактическое лечение транзиторной ишемии головного мозга
послеоперационный период при ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) и
АКШ (аортокоронарное шунтирование)
Не назначают при остром приступе подагры, так как аспирин конкурирует с мочевой кислотой за экскрецию в почках → возможно ухудшение состояния
пациента.
|
Фармакокинетика |
Салицилат |
|
• |
применение: внутрь |
• ингибирует ЦОГ-2 → ↓ выработку |
|
простагландинов → ↓ воспаление, боль, |
|||
• |
продолжительность действия: t1/2 – 2-3 часа |
||
лихорадку |
|||
• метаболизм: в печени в салицилат |
|||
|
|||
• выведение: с мочой, но оказывает влияние на выведение |
• не обладает антиагрегантными свойствами |
|
как аспирин |
||
мочевой кислоты |
||
|
Нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, ингибируют ЦОГ-1, временно конкурируя на каталитическом центре, что может привести к снижению эффектов аспирина. Ибупрофен, если его принимать в течение 2 часов до приёма аспирина, может препятствовать доступу аспирина к остатку серина и, таким образом,
противодействовать ингибированию тромбоцитов аспирином. Следовательно, аспирин немедленного высвобождения следует принимать не менее чем за 60 минут до или не менее чем через 8 часов после приёма ибупрофена.
|
|
22 |
|
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• повышенная чувствительность к аспирину |
• |
геморрагии |
|
• заболевания с повышенной склонностью к кровотечениям |
• |
ульцерогенное действие (истощение простагландинов) |
|
• |
недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у |
• |
геморрагический инсульт |
|
пациента гемолитическая неспецифическая анемия) |
• |
желудочно-кишечные кровотечения (приведёт к |
• |
бронхиальная астма (повышение выработки |
|
хроническим кровотечениям) |
|
лейкотриенов) |
• |
«аспириновая» бронхиальная астма (повышение |
• хронические заболевания ЖКТ (ингибирование ЦОГ) |
|
выработки лейкотриенов) |
|
• нарушения функций почек (выводится почками) |
• |
аллергические реакции |
|
• |
подагра |
• анемия (при длительном применении из-за развития |
|
• |
лактация |
|
заболеваний ЖКТ вследствие ульцерогенного действия) |
• |
детский возраст |
• синдром Рея у детей |
|
• беременность (особенно в III триместре → риск |
|
|
|
|
преждевременного закрытия Боталлова протока у |
|
Но можно применять при лихорадке из-за |
|
новорождённого) |
|
|
|
|
болезни Кавасаки . |
|
|
|
|
|
|
Практический бокс |
||
3 |
|
|
|
Синдром Рея – жизнеугрожающее состоние, прогрессирующая энцефалопатия вместе с жировой инфильтрацией печени, |
|||
проявляющаяся у детей до 16 лет (в большинстве случаев) после приёма аспирина на фоне лечения лихорадки, вызванной |
|||
вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа). |
|
|
|
Патогенез: генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и |
|||
нарушения β-окисления жирных кислот, у пациентов с врождёнными дефектами митохондриальных ферментов (салицилаты |
|||
индуцируют процесс гибели клеток) |
|
|
|
Клинические проявления: |
|
|
|
|
• гипераммониемия |
|
|
|
• повышение АЛТ и АСТ в сыворотке крови при нормальном уровне биллирубина |
||
23
|
|
|
Отравление салицилатами |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
ранние признаки |
при больших дозах |
|||
• |
шум в ушах |
стимулируют дыхательный центр |
||
• |
глухота |
(гипервентиляция, респираторный алкалоз) |
||
•головная боль
•рвота
Лечение
•активированный уголь (↓ всасывание аспирина в ЖКТ)
•управление кислотно-щелочным балансом: подщелачивание мочи бикарбонатом натрия → в щелочной среде ↑ экскреция салицилата
•ИВЛ или любая другая вентиляторная поддержка
при увеличении дозы
ингибируют окислительное фосфорилирование в митохондриях (необходимое для аэробного пути синтеза АТФ)
переключение на анаэробный путь
синтеза АТФ
накопление молочной кислоты
повышенный анионный разрыв
метаболического ацидоза
↓ pH
салицилат превращается в
ацетилсалициловую кислоту
она легко преодолевает ГЭБ
судороги, кома
|
|
|
24 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Особенности препаратов |
||
Диклофенак |
|
|
||
|
|
|||
|
|
|
||
• + мизопростол/омепразол → ↓ риск формирования язв |
При одновременном приёме неселективных |
|||
• приводит чаще к повышению сывороточных |
ингибиторов ЦОГ и аспирина, будет возникать |
|||
аминотрансфераз |
конкуренция за сайты связывания с ЦОГ-1 → |
|||
• чаще назначается в виде капель для глаз, мазей, |
↓ ангиагрегантные свойства аспирина. |
|||
суппозиториев |
|
|
||
Индометацин |
|
Ибупрофен |
||
•мощный неселективный ингибитор ЦОГ
•также ингибирует фосфолипазу А и С, ↓ миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, ↓ пролиферацию Т- и В-клеток
•часто назначается при подагре и спондилите
•побочные эффекты: панкреатит, спутанность сознания, депрессия, тромбоцитопения, апластическая анемия, некроз почечных сосочков
•меньше вызывает задержку воды в сравнении с
индометацином
•нельзя применять одновременно с аспирином, так как ↓ кардиопротекторное действие второго
•побочные эффекты: агранулоцитоз, апластическая анемия
|
Мелоксикам |
|
Кетопрофен |
||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
• более избирателен в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 |
• |
ингибирует липооксигеназу |
|||
• |
даёт меньше побочных эффектов, чем пироксикам, |
• не превосходит другие препараты по клинической |
|||
|
диклофенак, напроксен |
|
эффективности |
||
• |
одобрен для лечения остеоартрита |
• |
основные побочные эффекты связаны с ЦНС и ЖКТ |
||
|
|
25 |
|
Кеторолак |
Пироксикам |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
• чаще назначается системно как обезболивающий и |
• в высоких концентрациях, кроме ЦОГ, ингибирует |
||
противовоспалительный препарат |
миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, ↓ выработку |
||
• часто используется вместо морфина |
кислородных радикалов, подавляет работу лимфоцитов |
||
• вводится внутримышечно или внутривенно, и в виде |
• обладает длительным t1/2 → можно назначать раз в день |
||
глазных капель |
|
|
|
• чаще вызывает осложнения со стороны почек |
|
|
|
Целекоксиб
Целекоксиб
Механизм действия
селективный ингибитор ЦОГ-2 (обратимый)
в 10 раз более селективен к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1
Коксибы показывают меньше побочных эффектов, прежде всего со стороны ЖКТ (кровотечение, гастрит, язва).
Применение
ревматоидный и подагрический артрит
остеартрит
артроз
острая/умеренная боль
Нет антиагрегантного эффекта → не снижает действие аспирина.
|
26 |
|
|
Почему коксибы не решили всех проблем и не стали полной заменой других НПВС? |
|||
Из-за их кардиоваскулярного эффекта: |
|
|
|
• ЦОГ-1 → синтез тробоксана А2 → усиление агрегации тромбоцитов |
|
|
|
• ЦОГ-2 → синтез простациклина → снижение агрегации тромбоцитов |
|
|
|
Итог: агрегация тромбоцитов преобладает над её торможением из-за ингибирования ЦОГ-2 → ↑ риска тромбообразования |
|||
Также коксибы: |
|
|
|
• измененяют функции эндотелия сосудов |
|
|
|
• нарушают синтез NO |
|
|
|
• ответственны за оксидативное повреждение |
|
|
|
|
Фармакокинетика |
|
|
• применение: внутрь |
|
Применяют в низких дозах и показаны для |
|
• продолжительность действия: t1/2 – 11 часов |
|
кратковременного применения. |
|
• метаболизм: в печени |
|
|
|
• выведение: с калом и мочой |
|
|
|
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• |
гиперчувствительность |
• |
головная боль |
• |
заболевания ССС |
• |
диспепсия, диарея, боли в животе |
• |
бронхиальная астма |
• инфекции верхних дыхательных путей |
|
27
Новые разработки
Прослеживается связь между приёмом ингибиторов ЦОГ и снижением развития рака. Сейчас это изучается на моделях с
мышами, но уже заметили, что рост и метастазирование приостановилось при наличии колоректального рака.
Продолжаются исследования, направленные на выяснение того, как регуляция синтеза и метаболизма простагландинов
может изменять местное воспаление и иммунный ответ, активность тромбоцитов или активацию пути WNT/β-катенина для уменьшения инициации и поддержания опухолевого процесса. Одним из препаратов, изучающихся больше всего в этом направлении, является сулиндак.
1.Парацетамол
1.1Фармакологические эффекты
1.2Механизм действия
1.3Фармакокинетика
1.4Применение
1.5Противопоказания
1.6Побочные эффекты
1.7Отравление парацетамолом 1.7.1 Лечение отравления
|
1 |
Ацетаминофен (парацетамол) |
|
Ацетаминофен |
|
(парацетамол) |
|
Фармакологические эффекты |
|
блокирует ЦОГ-3 в ЦНС |
|
жаропонижающий эффект |
анальгетический эффект |
|
Механизм действия |
|
ацетаминофен |
|
(парацетамол) |
угнетение ЦОГ |
превращается в р-аминофенол |
угнетение синтеза простагландинов |
превращается в N-арахиданоилфенолаланин |
|
он активирует каннабиноидные (СВ-1) рецепторы |
|
аналгезия |