5.Антидепрессанты
.pdf
1.Депрессия:
1.1.Формы депрессивных расстройств
1.2.Патогенез
2.Классификация антидепрессантов.
3.Ингибиторы нейронального захвата моноаминов.
3.1.Средства неизбирательного действия (трициклические антидепрессанты (ТЦА))
3.2.Средства избирательного действия
4.Ингибиторы моноаминоксидазы.
5.Атипичные антидепрессанты.
5.1.Бупропион
5.2.Миртазапин
5.3.Тразодон
5.4.Вилазодон
5.5.Вортиоксетин
5.6.Ребоксетин
1
Депрессия:
Депрессия – это психическое расстройство, возникающее из-за нарушения адаптации к социуму, низкого качества жизни,
характеризующееся депрессивной триадой.
|
|
Депрессивная триада |
|
нарушение когнитивной сферы |
нарушение эмоциональной сферы |
нарушение двигательной сферы |
|
нарушение памяти |
• |
безучастность |
слабость |
|
• |
апатия |
|
|
• |
отсутствие настроения |
|
|
• |
повышенная плаксивость |
|
|
Формы депрессивных расстройств |
||
Депрессивный эпизод |
бывает лёгкой, средней, тяжёлой степени |
||
Маниакальная депрессия |
биполярное расстройство, которое характеризуется |
||
циклическими перепадами настроения |
|||
|
|||
Рекуррентная депрессия |
хроническое рецидивирующее заболевание |
||
(возвращающаяся депрессия) |
|||
|
|||
Хроническая депрессия |
выделяют 2 вида |
||
|
дистимия |
циклотимия |
|
|
характеризуется |
характеризуется частой |
|
|
устойчивым плохим |
сменой аффективных |
|
|
настроением |
фаз (игромании и |
|
|
|
субдепрессии) |
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
Патогенез |
|
|
|
|
|
Моноаминовая теория |
|
|
|
|
|
Теория является самой изученной. |
|
|
|
|
|
Гипотеза |
|
|
|
Расстройство возникает в результате сниженного количества моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина) |
||||
|
|
|
в головном мозге. |
|
|
При лечении резерпином происходит истощение моноаминов, в результате чего у многих пациентов наблюдается депрессия. |
|||||
|
|
Эффекты, вызванные снижением нейромедиаторов |
|
|
|
|
снижение дофамина |
|
снижение норадреналина |
|
снижение серотонина |
снижение положительных эмоций |
|
заторможенность |
повышение отрицательных эмоций |
||
|
Проявления: |
|
Проявления: |
|
Проявления: |
• |
утрата заинтересованности |
• |
безвольность |
• |
тревога, страх |
• |
анорексия |
• |
упадок сил |
• |
раздражительность |
• |
ангедония |
• |
снижение когнитивных функций |
• |
ипохондрия |
• |
снижение либидо |
• |
анергия |
• |
снижение болевого порога |
|
|
|
Изменение чувствительности рецепторов к этим нейромедиаторам |
||
Итог сниженного количества |
|
Изменение числа рецепторов к этим нейромедиаторам |
|||
|
моноаминов |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Изменение количества постсинаптических адренорецепторов (up-регуляция) |
|||
|
Что натолкнуло на мысль о несовершенстве моноаминовой теории? |
|
|||
|
Есть исследования, которые не подтвердили у пациентов с депрессией снижение количества моноаминов. |
||||
3
Нейротрофическая теория
BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – нейротрофический фактор головного мозга – важный регулятор нейронной
пластичности, устойчивости и нейрогенеза.
BDNF отвечает за:
↑ количества нейронов |
↑ количества синапсов |
↑ дендритных ветвлений |
Современные исследования
BDNF активирует рецептор тирозинкиназы В как в нейронах, так и в глии → оказывает влияние на выживаемость и рост нейронов.
Гипотеза
депрессия связана с недостаточной нейротрофической активностью
у человека снижается BDNF при стрессе и боли
стимулируются атрофические структурные изменения в гиппокампе и в других областях, таких как префронтальная кора,
поясная извилина
Исследования пациентов с депрессией показали, что:
•при визуализации гиппокампа была замечена потеря объёма в размере 5-10%
•хронические стрессовые состояния и депрессия связаны с потерей в объёме передней поясной извилины и
медиальной лобной коры
•прямое влияние BDNF на эмоциональную регуляцию:
oучёные напрямую вводили BDNF в средний мозг, гиппокамп и боковые желудочки грызунов и заметили антидепрессивный эффект
oмногие антидепрессанты повышают уровень BDNF, что, видимо, способствует их антидепрессивному эффекту
•при восстановлении гиппокампа в объёме растёт уровень BDNF (теория)
|
|
|
4 |
|
|
|
Структуры головного мозга, участвующие в формировании депрессии |
|
|
|
гиппокамп |
поясная извилина |
миндалина |
фронтальная кора |
|
Отвечает за: |
участвует в интеграции |
отвечает за тревогу и страх |
Отвечает за: |
• |
контекстуальную память |
эмоций и внимания |
• |
обработку информации, |
• гипоталамо-гипофизарно- |
|
|
полученной от других |
|
|
надпочечниковую |
|
|
структур |
|
регуляцию |
|
• |
регуляцию памяти, эмоций, |
• |
память |
|
|
способности к обучению |
|
|
|
• |
работу внутренних органов |
|
является мишенью при |
|
|
|
|
эффективной терапии |
|
|
|
|
антидепрессантами → |
|
|
|
|
усиливает нейрогенез и |
|
|
|
|
синаптическую передачу |
|
|
|
5
Почему же теория не нашла прямого отклика в терапии?
Исследований, подтверждающих гипотезу, много, но не все доказательства согласуются с этой концепцией. Поэтому на данный момент теория широко изучается.
Сегодня активно изучается синаптическая пластичность, которая при недостаточности нейротрофического фактора приводит к
нарушению взаимодействия вышеперечисленных структур друг с другом из-за малого количества синапсов.
Связь нейротрофической и моноаминовой теорий
Механизм синтеза BDNF в коре и гиппокампе
взаимодействие норадреналина и серотонина со своими рецепторами через каскад вторичных мессенджеров
стимуляция образования CREB белка
(транскрипционный фактор)
взаимодействие белка с участками ДНК, ответственными за синтез BDNF
А что при стрессе?
↑ уровня кортизола
проникновение кортизола в клетку
взаимодействие глюкокортикостероида со своим рецептором
отрицательное влияние на ДНК, которая отвечает за синтез BDNF
6
|
|
Роль глутамата в синтезе BDNF |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
стимуляция AMPA-рецепторов |
стимуляция NMDA-рецепторов |
||
стимуляция синтеза BDNF |
угнетение синтеза BDNF |
||
|
|
если ↑ глутамат в синаптической щели → ↑ плотность |
|
|
|
NMDA-рецепторов |
|
Глутамат играет важную роль в синтезе BDNF → препараты, снижающие влияние глутаматергической системы на ЦНС,
обладают антидепрессивными эффектами (пример: ламотриджин – противоэпилептическое средство).
Нейроэндокринные факторы, влияющие на патофизиологию депрессии
Примеры формирования депрессии при нейроэндокринных нарушениях
приём глюкокортикостероидов
нарушение синтеза тетрагидропрогестерона
дефицит половых стероидов (у ♀ – эстрогена, у ♂ – тестостерона)
нарушенная функция щитовидной железы (↓ уровня гормонов – гипотиреоз)
↑ уровня кортизола в результате отсутствия регуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ)
Роль прогестерона при депрессии
Прогестерон играет роль «противотревожного» вещества», а
именно тетрагидропрогестерон (аллопрегнолол). Он регулирует ГАМКа-рецепторы → снижение регуляции
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (её активность может быть повышена при депрессии).
Что может ему помешать?
•индометацин – НПВС, ингибирует 3α-гидроксистероидредуктазу
•финастерид – блокатор 5α-редуктазы, назначается при доброкачественной гиперплазии предстательной железы
|
7 |
Глиальная теория |
|
Роль астроцитов в фронтальной коре и лимбической системе |
Нарушение работы астроцита |
1 |
1 |
регуляция концентрации глутамата в синаптической щели |
↑ глутамата в синаптической щели |
с помощью GLT-1 глутамат попадает в астроцит |
усиление стимуляции NMDA-рецепторов |
глутамат меньше связывается с NMDA-рецепторами |
↓ синтеза BDNF |
положительная регуляция синаптической пластичности |
отрицательная регуляция синаптической пластичности |
2 |
2 |
регуляция концентрации К+ |
нет захвата К+ |
ионы К+ меньше захватываются пресинаптическим окончанием |
захват ионов К+ пресинаптическим глутаматергическим |
|
нейроном |
положительная регуляция синаптической пластичности |
|
|
↑ возбуждения |
|
↑ выделения глутамата |
|
усиление стимуляции NMDA-рецепторов |
|
↓ синтеза BDNF |
|
отрицательная регуляция синаптической пластичности |
8
9 |
|
Роль микроглии в фронтальной коре и лимбической системе |
Нарушение работы микроглии |
связывание хемокинов (регуляторы микроглии) |
меньшее влияние хемокинов на микроглию |
со своими рецепторами |
|
|
↑ провоспалительной функции |
стимуляция секреции BDNF |
|
|
↓ синтеза BDNF |
связывание нейротрофического фактора со своими |
|
рецепторами на постсинаптической мембране |
отрицательная регуляция синаптической пластичности |
|
|
положительная регуляция синаптической пластичности |
|
К чему же мы пришли? |
|
Ни одна теория не является полной, и депрессия, как и её лечение, находится на стадии изучения. |
|
На всех уровнях регуляции синтеза BDNF могут случиться нарушения, что приводит к депрессивному расстройству. |
|
Это важно! |
|
Антидепрессанты начинают работать не быстро, лишь через несколько недель. Это связывают с тем, что они |
|
стимулируют нейрогенез в некоторых областях головного мозга (при помощи BDNF), а на это нужно время. |
|