Интоксикация

Действует на дофаминовые рецепторы, а также стимулирует а- и b-АР. Способствует высвобождению норадреналина в адренергических синапсах. Вызывает положительный инотропный эффект, улучшает периферическое кровообращение (особенно при шоковых состояниях), избирательно расширяет почечные артерии; незначительно увеличивает ЧСС, повышает потребность миокарда в кислороде, ОПСС и АД.

Вводится только в/в

Показания: Шок различного генеза, острая сердечно-сосудистая недостаточность, синдром низкого выброса у кардиохирургических больных, выраженная артериальная гипотензия. Отравления (для усиления диуреза и ускорения экскреции ксенобиотика).

Противопоказ: кардиомиопатия, феохромоцитома, фибрилляция желудочков, нежелательно-беременность, тиреотоксикоз, БА

Побочные: головная боль, тревога, тремор, тошнота, бронхоспазм (у больных БА), одышка, при попадании под кожу – некроз п/к

клетчатки

Добутамин

Стимулирует бета1-АР миокарда и вызывает положительный инотропный эффект. Слабо влияет на бета2- и альфа1-АР.

Показания: Острая сердечная недостаточность (ОИМ, кардиогенный шок), ХСН; острая сердечная недостаточность некардиогенного генеза; низкий минутный объем сердца (как побочное явление при ИВЛ при положительном остаточном давлении на выдохе); диагностика ИБС (фармакологическая проба в качестве заменителя физических упражнений).

Противопоказ: идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тампонада сердца, стеноз аорты, феохромоцитома,

желудочковые аритмии. Нежелательно при беременности, кормлении, гипоксии, тахиаритмия

Побочные: тахиаритмия, повышение или понижение АД, петехиальные кровотечения, гипокалиемия, аллерг реакции,

бронхоспазм, тошнота, полиурия

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны гипертонический криз, коллапс, нарушение сердечного ритма.

Галогенсодержащие наркозные средства повышают риск возникновения желудочковой аритмии.

б) ингибиторы фосфодиэстеразы III - Амринон.

Амринон

Механизм действия амринона связан с ингибированием фосфодиэстеразы, что способствует накоплению ц-АМФ в клетках миокарда, активации протеинкиназы, увеличению поступления в клетку ионов кальция и повышению функции сократительных белков. Кроме того обладает свойствами мощного вазодилататора за счет прямого действия на гладкомышечные клетки.

Возможно, что положительный инотропный эффект амринона обусловлен также блокадой аденозиновых (А1) рецепторов.

Выраженный кардиотонический эффект наступает в течение 10 мин при в/в введении. Внутрь не назначают – много побочек, а при длительном приеме – укорачивает продолжительность жизни.

Показания: кратковременно в/в при острой сердечной декомпенсации

Противопоказания

-обструктивная кардиомиопатия,

-обструктивные поражения клапанов сердца и аорты,

-острая гиповолемия,

-суправентрикулярная аритмия

Побочное действие

-аритмия, гипотензия; тромбоцитопения; желудочно-кишечные расстройства

II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к Ca2+

Левосимендан

Механизм: заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к Ca2+, обусловленной связыванием препарата с тропонином С увеличение силы сердечных сокращений без повышения потребления миокардом кислорода. Кроме того, препарат вызывает расширение коронарных и других сосудов (вен и артерий)-связано с активацией КАТФ-каналов гладких мышц сосудов.

Имеются также данные об угнетающем влиянии препарата на высвобождение эндотелина-1. В высоких концентрациях он ингибирует и фосфодиэстеразу III.

Сосудорасширяющее действие левосимендана проявляется улучшением коронарного кровообращения, снижением общего периферического сопротивления сосудов, понижением давления в емкостных сосудах и легочных артериях, снижением пред- и

постнагрузки на сердце.

Показания: Острая декомпенсация тяжелой хронической сердечной недостаточности (для кратковременной терапии при неэффективности стандартной терапии и необходимости поддержания сократительной функции миокарда)

Противопоказ: Механическая обструкция, препятствующая заполнению желудочков или выбросу крови из желудочков; тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; артериальная гипотензия; тахикардия;

трепетание-мерцание желудочков в анамнезе; неконтролируемая гипокалиемия; возраст до 18 лет

Побочные: снижение АД, экстрасистолия, тахикардия, ишемия миокарда, трепетание предсердий, головокружения, головная боль,

тошнота, возможно снижение гемоглобина, гипокалиемия

36. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ.

Ишемическая болезнь сердца – это патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий Основной фактор, определяющий развитие ИБС – несоответствие между потребностью сердца в кислороде и его доставкой в ткани миокарда, те потребность больше.

Потребность миокарда в кислороде зависит от ЧСС, силы СС, систолического напряжения стенки желудочков, величины преднагрузки (венозный приток) и постнагрузки (периферическое сопротивление)

Фармакологические эффекты

Периферическое вазодилатирующее действие:

расширение вен → ↑ венозного депонирования крови, уменьшается АД и приток крови к сердцу → ↓ преднагрузки → ↓

наполнение левого желудочка в диастолу и его объём → ↓ работы сердца;

расширение артерий (в меньшей степени, чем вены)→ ↓ постнагрузки на сердце

Снижение потребности сердца в кислороде

Улучшение коронарного кровообращения:

расширяют крупные эпикардиальные коронарные сосуды в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура → ↑ градиент давления в стенозированных сосудах → ↑ кровоснабжения зон ишемии миокарда;

повышают эластичность аорты и замедляют распространение отраженной пульсовой волны к корню аорты;

улучшают коллатеральное кровообращение в миокарде (из-за снижения давления в системе коронарных вен);

восстанавливают кровоток в зонах ишемии под эндокардом, сокращают размер зоны ишемии;

Торможение агрегации тромбоцитов и тромбообразования в коронарных сосудах:

уменьшают в эндотелии синтез тромбоксана А2, молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1), селектина-3, моноцитарного хемоаттрактанта;

стимулируют синтез простациклина в стенках сосудов;

повышают эластичность эритроцитов

Нитраты нужно принимать сидя (стоя может быть ортостатическая гипотония, лежа – повышение венозного возврата крови к сердцу). Нитраты короткого действия (напр., нитроглицерин) предназначены для купирования приступов стенокардии, нитраты длительного действия (действуют больше 20-40 минут)  для курсового лечения

Побочные эффекты:

Толерантность (привыкание) (у 50-60% больных; сначала к гемодинамическим эффектам, затем – к антиангинальному и противоишемическому влиянию; особенно препараты нитроглицерина пролонгированного действия; перекрестная);

Синдром раннего отрицательного последействия (после окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов в виде обострения ишемии миокарда, ↑ АД, ↑ ударного и минутного объема крови, удлинения периода изгнания);

Синдром отдачи (рикошета) (после внезапного прекращения приема нитроглицерина короткого действия, ↑ АД, частые приступы стенокардии, безболевая ишемия миокарда, инфаркт миокарда, летальный исход)

Головная боль, повышение внутричерепного давления (вследствие расширения вен мозговых оболочек и повышения их проницаемости)

Ортостатическая гипотензия

Головокружение

Рефлекторная тахикардия

Парадоксальная реакция (приступы стенокардии, ишемия миокарда, внезапная смерть)

Редко – синдром коронарного обкрадывания, образование метгемоглобина.

Местное раздражающее действие (препараты для приема под язык и трансдермального введения)

Противопоказ:

Плохая индивидуальная переносимость (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия)

Аллергические реакции

Шок

Систолическое АД менее 90 мм рт.ст.

Инфаркт миокарда правого желудочка (уменьшение притока крови к правым отделам сердца за счет венозного депонирования может резко снижать выброс крови из левого желудочка с развитием выраженной гипотензии)

Кровоизлияние в головной мозг

Травма головы

Повышенное внутричерепное давление

Токсический отек легких

Тяжелая анемия

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, пролабирование митрального клапана, аортальный стеноз (усиливают обструкцию выносящего тракта левого желудочка и митральную регургитацию)

Первые 3 мес беременности, при кормлении грудным молоком (препараты нитроглицерина пролонгированного действия,

изосорбида динитрат и мононитрат)

Недопустимо одновременное назначение со стимуляторами эрекции (силденафилом, варденафилом, тадалафилом) –

ингибируют фосфодиэстеразу V, инактивирующую цГМФ → резко ↑ цГМФ, ↓ АД, усиление ишемии).

Нитроглицерин

Сублингвально всасывается через 3-4 минуты, действует 20 минут (редко привыкание). Внутривенно всасывается еще быстрее.

Механизм: связан с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки.

Оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Вызывает расширение менингеальных сосудов, чем объясняется головная боль при его применении.

Показания: купирование приступов стенокардии

Противопоказ: черепно-мозговая гипертензия, тампонада сердца, коллапс, геморраг инсульт, травма головы, токсический отек легких, анемия, НМК, беременность и период вскармливания, печеноч нед-ть

Побочные: «нитратная» головная боль, тахикардия, снижение АД, сухость во рту, тошнота, боль в животе

Тринитролонг

Пластинки на десну. Есть в виде мазей – действуют 3-5 часов. Есть в виде растворов для внутривенного введения (при тяжелых приступах капельно, медленно)

Нитронг

Эффект до 7-8 часов

Показания: стенокардия

Противопоказ: кровоизлияние в мозг, повыш внутричерепное давление, ОИМ, закрытоугольная глаукома

Побочные: головная боль,ощущение жара, покраснение лица, гипотония

Нитросорбид

Пролонгированное действие на 7-8 часов, перорально или сублингвально. Увеличивает содержание оксида азота в эндотелии,

снижает тонус периферических венозных сосудов, уменьшает венозный возврат крови к сердцу, давление в сосудах малого круга,

одышку, удушье, цианоз

Показания: стенокардия, СН

Противоп: глаукома, внутричереп кровоизлияние, гипотония

Побоч: голов боль, гипотония, тахикардия

Блокаторы кальциевых каналов L-типа (антагонисты кальция)

Выделяют кальциевые каналы:

Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов (a1-АР, Н-ХР)

Потенциалозависимые каналы открываются при деполяризации мембраны Типы потенциалозависимых:

Химическое строение и фарм свойства блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов:

Классификация

1.Блокаторы открытых Са каналов сердца

производное фенилалкиламина – Верапамил

2.Блокаторы инактивированных Са каналов гладких мышц сосудов

производное 1,4-дигидропиридина – Нифедипин

3.Блокаторы Са каналов обеих локализаций

производное бензотиазепина - Дилтиазем

Механизм действия:

Антагонисты кальция тормозят проникновение ионов кальция в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа, тем самым оказывают след эффекты:

-снижение потребности миокарда в кислороде (за счёт снижения ЧСС и постнагрузки – верапамил, дилтиазем). Но нифедипин повышает ЧСС (рефлекторная тахикардия)

-повышение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных артерий, устранения коронароспазма,

улучшения функции коллатералей

-кардиозащитное действие за счет снижения активирующего влияния Са на лизосомальные протеолитические ферменты и АТФазу в зоне ишемии, сохраняют макроэргические фосфаты

-антиагрегантное – только в высоких дозах

-улучшают функции миофибрилл, Мт, СПР

-противосклеротическое – тормозит накопление ХС при длительном приеме.

Показания:

-стенокардия (стабильная, вазоспастическая)

-артериальные гипертензии

-аритмии

Побочные эффекты:

-головные боли, головокружения

-ухудшение зрения

-отеки нижних конечностей (тибиальные отёки  на голени, лодыжках. Отёки связаны с паретическим расширение прекапиллярных артериол  нарушение ауторегуляции гидростатического давления)

-гиперплазия слизистых оболочек дёсен (вызывает повышенную кровоточивость)

-резкий спазм коронарных сосудов при резкой отмене.

Противопоказания:

-кардиогенный шок

-гипотония

-беременность, лактация

-слабость синусового узла

Верапамил

Показания: пароксизм наджелудочк тахикардия, трепетание и мерцание предсердий, хроническая стабильная стенокардия,

нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия

Противоп: брадикардия, ХСН 2б-3 стадии, кардиогенный шок, с/а блокада, а/в блокада 2-3 ст, острая СН

Побочные: брадикардия, артериал гипотензия, тошнота, головная боль, кожные аллерг реакции , отеки

Нифедипин

Показ: артериальная гипертензия, включая гипертонический криз, приступы стенокардии, гипертрофическая кардиомиопатия,

синдром Рейно, легочная гипертензия, бронхообструктивный синдром

Противопок: ОИМ, кардиогенный шок, аортальный стеноз, беременность и кормление, артериал гипотензия

Побочные: гиперемия лица с ощущением жара, сердцебиение, головная боль, запор и тошнота, кожные реакции, припухлость и покраснение рук/ног

Дилтиазем

Показ: Стенокардия; профилактика коронароспазма при проведении коронароангиографии или операции аортокоронарного шунтирования; артериальная гипертензия, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда, у больных с сопутствующей стенокардией (при наличии противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов), пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.

Противопоказ: типично

Побочные: тоже типичные

Активаторы калиевых каналов (Пинацидил, Никорандил)

Открывают калиевые каналы (КАТФ-каналы) из глакомышечных клеток выходят Ca2+ гиперполяризация мембраны  препятствие раскрытию потенциалзависимых кальциевых каналов  снижение внутриклеточного кальция  снижение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, снижение сократительной функции миокарда

Пинацидил

Он вызывает расширение коронарных и периферических сосудов. Уменьшает постнагрузку на сердце. Увеличивает частоту сердечных сокращений. Уменьшает содержание в плазме крови холестерина и триглицеридов.

Частота побочных эффектов значительная, что ограничивает применение.

Показания: вызоспастическая форма стенокардии и СН Из побочных - отеки, головная боль, сердцебиение, тахикардия, гипертрихоз и др.

Никорандил

Обладает выраженной антиангинальной эффективностью.

Он активирует калиевые каналы и, кроме того, является донатором NO (нитратоподобное действие). Расширяет коронарные сосуды . Снижает тонус артерий и вен, за счет чего уменьшает пост- и преднагрузку на сердце. Повышает ЧСС.

Применяется при стабильной и вазоспастической стенокардии, при артериальной гипертензии.

Из побочных - аритмогенное действие, головная боль (часто), головокружение, сердцебиение, диспепсические явления и др.

Средства, снижающие потребность миокарда в кислороде Бета-адреноблокаторы

Механизм действия:

Блокируют бета-адренорецепторы (b1, b2, b3).

Антиангинальное действие обусловлено:

Снижение потребности сердца в кислороде – важнейший элемент в механизме за счет того, что:

oуменьшают ЧСС;

oограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует больших затрат кислорода);

oудлиняют диастолу, во время которой происходят перфузия миокарда кровью и перераспределение кровотока к его субэндокардиальным слоям;

oулучшают коллатеральное кровообращение.

oвосстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой,

oоднако могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм (вследствие блокады β2-АР артерий неповрежденных регионов миокарда)

oнесмотря на сужение коронарных сосудов, БАБ способны улучшать кровоток в зоне ишемии (за счет перераспределения крови через расширенные сосуды в зону ишемии).

БАБ (в наибольшей степени липофильные) оказывают кардиопротективное действие:

oповышают выделение простациклина из эндотелия сосудов → ↓ агрегацию тромбоцитов и предотвращают тромбообразование в коронарной системе;

oстабилизируют плазматическую и лизосомальную мембраны; oпроявляют антиоксидантные свойства;

oоблегчают диссоциацию оксигемоглобина.

Кардиоселективные блокируют только b1-АР сердца (метопролол, атенолол, талинолол), неселективные блокируют разные типы АР (анаприлин)

По времени действия:

БАБ длительного действия (период полуэлиминации 6-24 ч) – Надолол, Атенолол, Бисопролол, Бетаксол

БАБ со средней продолжительностью (период полуэлиминации 2-5 ч)- Пропранолол, Пиндолол, Метопролол

БАБ короткого действия (период полуэлиминации 9 мин) - Эсмолол

Фармакологические эффекты

блокируют бета 1-адренорецепторы

-> снижение ЧСС, АД, увеличение диастолы, улучшение коллатерального кровообращения -> снижение потребности в кислороде и улучшение кровотока в зоне ишемии за счет поступления крови через расширенные сосуды

блокируют бета 2-адренорецепторы -> здоровые сосуды суживаются, а сосуды в зоне ишемии не реагируют. Кровь идет в зону ишемии, где давление ниже, т.к. сосуды там дилятированы.

Показания:

-стенокардия

-безболевая ишемия миокарда

-инфаркт миокарда

-вторичная профилактика ИБС

Побочные эффекты:

-брадикардия, нарушение кровоснабжения периферических конечностей

Анаприлин

Показания: АГ, стенокардия, тахикардия, мерцания предсердий, эссенциальный тремор, профилактика приступов мигрени Противопок: с/а и а/в блокада2-3 ст, синусовая брадикардия, острая СН, ОИМ, вазомоторный ринит, БА, СД, беременность,

облитерирующие б-ни артерий Побочные: брадикардия, а/в блокада, СН, бронхоспазм, мышечная слабость

Несовместим с антипсихотическими средствами и анксиолитиками

Метопролол см Тему b-АБ

Брадикардические препараты (Алинидин, Ивабрадин, Фалипамил)

Механизм действия:

Специфический блокатор ионного тока If в синусном узле сердца → Нарушается проводимость f-каналов → ↓ ток If →

Замедляется спонтанная диастолическая деполяризация,

Снижается ЧСС →

↓ потребность миокарда в кислороде

Фармакологические эффекты: Это снижает проводимость ионных каналов  снижение ЧСС  снижение потребности миокарда в

кислороде

Показания: стабильная стенокардия напряжения, сердечная недостаточность, синусовая тахикардия

Побочные: фотопсии (преходящие вспышки света в ограниченных полях зрения)

Ивабрадин

Показания: стабильная стенокардия , ХСН (для снижения частоты развития осложнений)

Противопок: кардиогенный шок, ОИМ, печеночная недос-ть, с/а блокада, ХСН 3-3 ст, беременность, лактация

Побочные: кроме фотопсии мб головная боль, сердцебиение, нечеткость зрения, брадикардия

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду Коронарорасширяющие средства миотропного действия

Лидофлазин

Механизм действия: связан со спазмолитическим влиянием на гладкие мышцы сосудов и усилением коронарорасширяющего действия образующегося в миокарде аденозина.

Фармакологические эффекты: вызывает расширение коронарных сосудов (сосудов сердца) и увеличение коронарного (по сосудам сердца) кровотока; при длительном применении улучшается коллатеральное кровообращение (по мелким сосудам в обход основной артерии). На артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений существенного влияния не оказывает.

Показания:

- стенокардия

Противопоказания:

- инфаркт миокарда, атеросклероз

Побочный эффект:

головная боль, головокружение, шум в ушах

Дипиридамол

Механизм действия:

1.Ингибирование фосфодиэстеразы и повышение содержания цАМФ в тромбоцитах

2.Ингибирование аденозиндезаминазы в коронарных сосудах (увеличивается содержание аденозина), тормозится обратный захват аденозина эритроцитами и повышается его концентрация в крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и, в свою очередь, увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах.

3.Влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению катехоламинов.

Фармакологические эффекты:

1)Торможение агрегации тромбоцитов (из-за повышения цАМФ и снижения Ca)

2)Расширение коронарных сосудов

Показания:

- стенокардия, профилактика тромбозов

Противопоказания:

- наличие ишемизированных участков, выраженный атеросклероз

Побочные эффекты

- синдром обкрадывания (неблагоприятное перераспределение крови между органами и тканями через коллатерали)

Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазмы

Валидол

Представляет собой 25—30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффективность валидола как антиангинального средства низкая.

Показания: для купирования стенокардии при появлении первых приступов, а также при легких ее формах.

Несколько капель валидола на кусочке сахара, таблетку или капсулу с препаратом помещают под язык

(до полного рассасывания). Раздражая слизистую оболочку полости рта, он рефлекторно улучшает коронарное кровообращение.

Если через 2—3 мин боль не проходит, можно считать, что валидол не действует и его надо заменить нитроглицерином

Побочные: слезотечение, легкая тошнота, головокружение

Поскольку терапия ИБС – комплексная, то применяются также и психотропные средства (анксиолитики), средства метаболической терапии, ингибиторы АПФ.

Средства метаболической терапии

Средства которые в кардиомиоцитах ингибирует митохондриальный фермент β-окисления жирных кислот - ацетилтрансферазу КоА (тиолазу) → переключает энергопродукцию от β-окисления жирных кислот на окисление глюкозы → снижает потребность сердца в кислороде; при этом лучше используется остаточный кислород, растет образование АТФ и креатинфосфата Кроме того, при ишемии:

задерживает активацию анаэробного гликолиза,

ликвидирует внутриклеточный ацидоз,

проявляет свойства антиоксиданта,

повышает захват ионов кальция митохондриями.

Плейотропное действие, не связанное с ингибированием β-окисления жирных кислот:

нормализует функции фосфолипидов в мембранах кардиомиоцитов,

↓ воспаление,

↓ агрегацию тромбоцитов,

↑ в крови активность глутатионпероксидазы, препятствующей перекисному окислению липидов в составе липопротеинов

не оказывает прямые гемодинамические эффекты, но увеличивает общую работоспособность сердца и длительность нагрузки без депрессии сегмента S-T на ЭКГ

Показания к применению:

стабильная стенокардия напряжения у пациентов с низким АД и низкой ЧСС, которым нельзя назначать β-адреноблокаторы,

верапамил и дилтиазем; ХСН, включая постинфарктную сердечную недостаточность,

кардиологические больные пожилого возраста и пациенты с сопутствующим сахарным диабетом.

Побочные эффекты: тошнота, дискомфорт в области желудка, головная боль, головокружение,

бессонница.

Триметазидин

Показания: те же Противопоказ: б-нь Паркинсона (может ухудшать ее течение), тремор, почечная недостаточность

Триметазидин не предназначен для купирования приступов стенокардии!

Ингибиторы АПФ

Механизм: ингибируют ключевой фермент РАС – ангиотензинпревращающий (АПФ), связывая ионы цинка в его активном центре, → нарушение образования АII и понижение активности плазменной и тканевой РАС

Фарм эффекты:

1. Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС:

расширение артерий и вен, снижение АД;

снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце;

нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние;

расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии

2. Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС:

регресс гипертрофии и фиброза миокарда;

повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса в почках (нефропротективное действие

антиагрегантное влияние;

торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

активация фибринолиза;

противоатеросклеротическое действие

Показания

Противопоказ: двусторонний стеноз почечных артерий, беременность и гиперкалиемия

2. Средства, применяемые при лечении стенокардии

Средства, препятствующие тромбообразованию: антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, клопидогрел,

эптифибатид) и антикоагулянты (гепарины)

Гиполипидемические средства (статины) – они задерживают развитие атеросклеротического процесса в коронарных и др сосудах Психотропные: антидепрессанты, анксиолитики

3. Средства, применяемые при ИМ

Опиоидные анальгетики (фентанил, морфин, промедол) и средство для наркоза азота закись – используются для снятия болевого синдрома.

С этой же целью используют нейролептанальгезию (таламонал). B-АБ тоже купируют болевой синдром и оказывают благоприятное влияние на функцию кардиомиоцитов и обладающие противоаритмической активностью.

Используются противоаритмические средства (лидокаин)

Негликозидные кардиотоники (милринон, дофамин, добутамин) – для восстановления нарушенной гемодинамики. Или же используют средства, понижающие тонус вен и артерий (органич нитраты); вазопрессорные (НА, мезатон); мочегонные

(фуросемид) – для снижения объема циркулирующей крови и другие.

37. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это фармакологические вещества различного химического строения, которые уменьшают или устраняют нарушения сердечного

ритма и применяются для профилактики и лечения аритмий

Аритмия – изменения нормальной частоты, регулярности и источника возбуждения сердца, а также расстройства проведения импульса, нарушения связи и (или) последовательности между активацией предсердий и желудочков. Нарушения ритма сердечных сокращений обусловлены изменениями автоматизма и(или) проводимости проводящей системы и мышечных клеток сердца

Классификация

В настоящее время наиболее распространена классификация Воген-Вильямса подразделяющая антиаритмики на четыре группы

(класса):

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда).

1. Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие)

1А — хинидин, новокаинамид, этмозин, аймалин (удлиняют фазу реполяризации); 1В — местные анестетики (лидокаин, тримекаин), а также мексилетин и дифенин (ускоряют процесс реполяризации; быстрое восстановление натриевых каналов);

1С — пропафенон, этацизин (незначительно влияют на процесс реполяризации; медленное восстановление натриевых каналов).

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L -типа (группа IV )

Верапамил Дилтиазем

3. Средства, блокирующие калиевые каналы (увеличивающие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия ; группа III)

Амиодарон Орнид Соталол

4. Средства, избирательно блокирующие N a +-K + входящий ток (If) синусного узла (группа V; брадикардические средства)-

Ивабрадин Фалипамил Алинидин

II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации сердца

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

β-Адреноблокаторы: Анаприлин и др.

Средства, усиливающие адренергические влияния

β-Адреномиметики: Изадрин

Симпатомиметики: Эфедрин Средства, ослабляющие холинергические влияния

М-холиноблокаторы: Атропин

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

I группа — блокаторы натриевых каналов (подгруппа IA — хинидин и хинидиноподобные средства; подгруппа IB — лидокаин и дифенин; подгруппа 1C — флекаинид, энкаинид и др.);

II группа — средства, угнетающие адренергические влияния на сердце ((3-адреноблокаторы);

III группа — средства, увеличивающие длительность процесса реполяризации и удлиняющие потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол);

IV группа — средства, блокирующие кальциевые каналы (верапамил);

V группа — избирательные брадикардические средства (алинидин, ивабрадин); VI группа — сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин);

VII группа — средства, усиливающие влияние (тонус) блуждающих нервов при суправентрикулярной тахикардии (мезатон, эдрофоний).

I.

Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие)

Общий механизм: Блокада быстрого входящего натриевого тока, уменьшение максимальной скорости деполяризации, что приводит к увеличению порога возбудимости и снижению скорости проведения возбуждения.

Хинидин

Механизм: Блокирует быстрые натриевые каналы. Угнетает автоматизм клеток водителей ритма, снижает скорость проведения импульсов, возбудимость миокарда. Оказывает непосредственное и непрямое (антихолинергическое) влияние на сердце.

Прямой эффект заключается в снижении максимальной (в фазе 0) и диастолической скорости деполяризации, увеличении эффективного рефрактерного периода и продолжительности потенциала действия. Антихолинергическое действие проявляется в снижении тонуса блуждающего нерва

Показания: пароксизмы наджелудочковой и желудочковой тахикардии, мерцательная аритмия, трепетание предсердий, реже — желудочковая и предсердная экстрасистолия.

Противопок: полная а/в блокада, блокада ветвей пучка Гиса, кардиогенный шок; нежелательно – гипотония, миокардит, БА,

аденома предстательной железы, глаукома, гипертиреоз, беременность и лактация, нарушение работы печени и почек,

идиосинкразия

Побочные: аритмогенные эффекты - желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, блокада, волчаночноподобный синдром, гипотензия, обморок, головокружение, горький вкус во рту, диарея, потеря аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, гепатит,

анемия, тромбоцитопения, аллергические реакции; возможна тромбоцитопеническая пурпура.

Новокаинамид

Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина,

ваголитической активностью (сочетается небольш ое м-холиноблокирую щ ее и ганглиоблокирующее действие); уменьшает симпатические влияния на сердце. а-Адреноблокирующим эффектом не обладает.

Показания: желудочковые нарушения ритма; желудочковая тахикардия и экстрасистолия;

предсердная тахикардия; мерцание и/или трепетание предсердий.

Побочные: слабость, галлюцинации, депрессия, бессонница, судороги, горечь во рту, тошнота, снижение АД, тахикардия, аллерг реакции; при быстром в/в введении – коллапс, асистолия

Аймалин (аритмал)

Алкалоид раувольфии змеевидной.

Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, но сократимость миокарда уменьшает незначительно.

Системное АД снижает немного, может улучшать коронарное кровообращение.

Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому – парентерально. Переносится он обычно хорош о. Иногда вызывает диспепсические явления, общ ую слабость.

Пропафенон

Наряду с блокированием натриевых каналов он обладает также некоторым β-адреноблокирующим эффектом и маловыраженным угнетающим влиянием на кальциевые каналы

Механизм: блокируя быстрые натриевые каналы, вызывает дозозависимое снижение скорости деполяризации и угнетает фазу 0

потенциала действия и его амплитуду в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, угнетает автоматизм.

Замедляет проведение импульса по волокнам Пуркинье. Удлиняет время проведения по синоатриальному (SA) узлу и предсердиям.

Применение: аритмии, фибрилляция и трепетание предсердий, желудочковые тахикардии

Противопоказ: синдром слабости САУ, а/в блокада, ХСН, тяжелые формы ХОБЛ; ИМ, перенесенный последние за 3 мес; БА

Побочные: головокружение, нарушение сердечной проводимости и ощущение сердцебиения, тревога, нарушения сна, вкуса,

зрения.

Дифенин

Является противоэпилептическим средством, но у него выражена и противоаритмическая активность, которая аналогична таковой лидокаина. Вводят внутрь и в\в (в виде натриевой соли)

Механизм: Препарат уменьшает скорость диастолической деполяризации волокон Пуркинье и подавляет их автоматизм.

Эффекты:Подобно лидокаину, дифенин укорачивает потенциал действия в большей степени, чем эффективный рефрактерный период. Сокращает интервал Q—T. Таким образом, дифенин сходен с хинидином только по способности подавлять автоматизм. На сократительную активность миокарда и АД выраженного эффекта в терапевтических дозах не оказывает. В результате воздействия на ЦНС снижает импульсацию в эфферентных адренергических волокнах, иннервирующих сердце.

Показания: тахиаритмии, вызванные передозировкой сердечных гликозидов (препарат устраняет/уменьшает нарушения ритма благодаря подавлению автоматизма), желудочковые аритмии др генеза; судорожные припадки

Противопоказ: декомпенсированная СН, а/в блокада, легочная недост-ть, брадикардия, в первые 3 мес после ИМ. Нежелательно – СД, алкоголизм, красная волчанка, почечная/печеночная недост-ть

Побочные: при в/в приеме - аритмия, гипотензия; нистагм, атаксия, сонливость, нарушение координации, кожные реакции,

нарушение функции печени

Средства, блокирующие кальциевые каналы L -типа

Общий механизм: действие проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход внеклеточного

Ca2+ внутрь клетки), обусловленном блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. Последние открываются при деполяризации клеточной мембраны.

Кальциевые каналы, регулируемые рецепторами, блокируются в меньшей степени. В итоге происходят угнетение проводимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в а/в узле (препараты мало влияют на волокна Пуркинье) блокаторы

кальциевых каналов препятствуют поступлению к желудочкам сердца стимулов чрезмерно высокой частоты, что нормализует их деятельность.

Еще они подавляют автоматизм синусно-предсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации.

Преимущественное их влияние на с/а и а/в узлы обусловлено активацией обоих узлов входящим кальциевым током.

Угнетение тока ионов кальция в мышечные клетки проявляется также в снижении сократимости миокарда и расширений коронарных сосудов.

Верапамил

Показания: суправентрикулярные аритмии, стенокардия

Противопоказ: с/а и а/в блокады, кардиогенный шок, брадикардия, острая СН

Побочные: гипотензия, усиление СН, а/в блокада, тошнота и рвота, головокружение, аллерг реакции

Дилтиазем

Показания: стенокардия, АГ, пароксизмальная тахикардия

Противопоказ: выраженная гипотензия, кардиогенный шок, с/а и а/в блокады, беременность и кормление

Побочные: головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки Средства, блокирующие калиевые каналы

Амиодарон

Механизм: увеличивает продолжительность потенциала действия, что связано с блоком калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Кроме того, блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блок

β-АР и в небольшой степени кальциевых каналов. Таким образом пролонгирует рефрактерные периоды миокарда и проводящей системы сердца. Он не оказывает существенного влияния на сократительную способность миокарда.

Показания: коронарная недостаточность, трепетание и мерцание предсердий, желудочковые аритмии

Противопок: брадикардия, а/в блокада, нарушения проводимости, кардиогенный шок и дисфункция щитовидной железы

Побочные: диспепсические явления, чрезмерная брадикардия, а/в блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы

Орнид

Вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье и мышце желудочков. Уменьшает частоту синусного ритма. Угнетает проводимость в а/в узле.

Показания: желудочковые аритмии, устойчивые к др противоаритмич средства

Побочные: гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез

Соталол

Обладает неизбирательной β-адреноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых каналов.

Таким образом, применяемый в практике рацемат соталола является противоаритмическим средством смешанного типа действия

(II/III). Блокируя калиевые каналы

и β1β2-АР , он пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм САУ, снижает проводимость и увеличивает рефрактерный период в АВУ. Уменьшает частоту сердечных сокращений

Показания: при желудочковых и наджелудочковых аритмиях

Побочные: аритмия, синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сократительной активности миокарда. На фоне почечной недостаточности частота и выраженность побочных эффектов нарастают.

Дофетилид

Он обладает избирательным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. Пролонгирует эффективный рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и соответственно увеличивает продолжительность вызванных потенциалов действия. Проводимость импульсов по желудочкам не изменяет. Оказывает небольшое отрицательное хронотропное действие

Показания: при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях предсердий)

Побочные: желудочковые тахиаритмии, нарушение проводимости, брадикардия, головная боль, головокружение, боли в области

грудной клетки

II.

Средства, ослабляющие адренергические влияния

Это БАБ.

Общий механизм:

Подавление под их влиянием активации аденилатциклазы клеточных мембран и образования циклического АМФ,

способствующего передаче эффектов катехоламинов. Препараты данного класса уменьшают возбудимость миофибрилл и волокон Пуркинье, снижают скорость проведения возбуждения. Большинство β-адреноблокаторов замедляет синусовый ритм,

синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость, оказывает отрицательное инотропное действие.

Анаприлин

Механизм: антиаритмическая активность связана с тем, что он блокирует β-АР и тем самым устраняет влияние на сердце адренергической иннервации, а также циркулирующего в крови адреналина. При этом подавляется активность синусного узла, а

также эктопических очагов возбуждения.

Эффекты: урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный рефрактерный период АВУ, уменьшает автоматизм клеток сердца, угнетает проводимость в АВУ и снижает возбудимость.

Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях

Побочные: брадикардия, AV блокада, бронхоспазм, сердечная недостаточность, мышечная слабость, повышенная утомляемость,

боли в эпигастральной области, нарушения сна Так же используют β1-дреноблокаторы (талинолол, атенолол, метопролол) – см соответствующий вопрос

Средства, усиливающие адренергические влияния Это β-адреномиметики – изадрин, и симпатомиметики – эфедрина г/х

Средства, ослабляющие холинергические влияния

Это М-холиноблокаторы Они устраняют тормозные влияния блуждающий нервов на сердце, ведь мы знаем, при повышении тонуса блуждающих нервов

происходит снижение ЧСС, уменьшается сократимость предсердий и желудочков. Автоматизм клеток предсердий снижается,

скорость проведения в АВУ падает. При высоком тонусе блуждающего нерва может возникнуть а/в блок. И вот эти препараты препятствуют этому.

Могут иногда применять атропин, например – см вопрос про холинергию

Более целесообразно назначение четвертичных аммониевых солей атропина и скополамина, не проникающих в ЦНС.

III.

Препараты калия

Механизм: Ионы калия действуют на сердце подобно ацетилхолину или раздражению блуждающего нерва. Они вызывают урежение ритма сердечных сокращений, снижают сократительную активность, угнетают проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. Кардиотропное влияние ионов калия атропином не устраняется. В малых концентрациях ионы калия расширяют коронарные сосуды, а в больших — суживают их.

Калия входит в состав препаратов Аспаркам, Панангин

Показания: аритмии при ИМ, нарушение сердечного ритма, гипокалиемия, ИБС

Побочные: тошнота, дискомфорт в подложечной области

Препараты магния

Это магния сульфат/хлорид/оротат

Показания: при отравлении сердечными гликозидами, при желудочковой тахикардии, аритмии

Противопоказ: гипотензия, угнетение ДЦ, брадикардия, почечная недост-ть

Побочные: брадикардия, диплопия, прилив крови к лицу, потливость, тошнота и рвота, диарея, метеоризм, абдоминальная боль

Сердечные гликозиды

Механизм: возникающее под их влиянием замедление ритма сокращений желудочков при высокой частоте сокращений предсердий - в результате угнетения ими проводимости в АВУ и увеличения его эффективного рефрактерного периода.

Также, тонизируя блуждающий нерв, они укорачивают эффективный рефрактерный период предсердий трепетание переходит в мерцание предсердий.

При этом на фоне увеличенного эффективного рефрактерного периода и пониженной проводимости АВУ поступление импульсов к желудочкам еще больше затрудняется.

Урежение ритма под влиянием сердечных гликозидов при сердечной недостаточности в значительной степени объясняется повышением тонуса блуждающих нервов, нормализацией кровообращения и устранением кардиоускоряющих рефлексов,

эфферентными путями которых являются симпатические нервы.

Про препараты см соответствующий вопрос

Аденозин

Является медиатором/модулятором пуринергических нервов; может выполнять функции локального гормона. Взаимодействует с аденозиновыми рецепторами (А1А4) в качестве их агониста и опосредованно через G -белки оказывает стимулирующее или угнетающее влияние на аденилатциклазу.

Влияет на многие ткани, в т ч на гладкие мышцы и нервные клетки. Аденозин угнетает атриовентрикулярную проводимость (А1),

расширяет коронарные сосуды (A2), угнетает сократимость миокарда (A1), угнетает агрегацию тромбоцитов (А2). Может повышать тонус бронхиол (А1). Стимулирует А3-рецепторы тучных клеток, способствуя высвобождению из них биологически активных веществ.

На ЦНС оказывает угнетающее действие.

Показания: для купирования суправентрикулярных тахиаритмий

Побочные: покраснение кожи лица, возможны нарушение дыхания, кратковременный атриовентрикулярный блок

38. Антиатеросклеротические средства

Антиатеросклеротические средства это ЛС, препятствующие развитию или способствующие регрессии атероматозного процесса

Классификация

А. Ангиопротекторы непрямого действия – лекарственные средства, нормализующие состав липопротеидов в организме.

I. Гиполипидемические средства:

1.Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

Статины (Аторвастатин – наиболее сильный; флувастатин, ловастатин, розувастатин, питувастатин)

Ингибитор всасывания холестерина из кишечника (Эзетимиб)

Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина/Секвестранты желчных кислот

(холестирамин)

Пробукол

2.Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП)

Фибраты (соли фиброевой кислоты – Бензафибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат)

3.Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП)

Никотиновая кислота

4.Другие

Омега-3-ПНЖК

Липостабил (фосфолипиды с ненасыщенными жирными кислотами)

Пищевые добавки: Гуарем (гуаровая кислота) Алликор (чеснок порошкообразный в таблетках)

II. Антикоагулянты: гепарин.

III. Антиагреганты:

1.Ингибиторы циклооксигеназы: - ацетилсалициловая кислота.

2.Ингибиторы фосфодиэстеразы: - пентоксифиллин.

3.Ингибиторы аденозиндезаминазы: - дипиридамол.

4.Ингибиторы тромбоксансинтетазы: - ибустрин.

В. Ангиопротекторы прямого действия – лекарственные средства, повышают устойчивость сосудистой стенки к формированию атеросклеротических бляшек.

I. Эндотелиотропные средства (этамзилат)

II. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил)

III. Антиоксиданты (аскорбиновая кислота)

Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и, если это оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препарат или сочетание препаратов на фоне продолжения диетотерапии. Выбор диеты и гиполипидемического средства зависит от типа гиперлипопротеинемии.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Статины

Механизм действия: Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным метаболитам стереоструктурное сходство с З-

гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блокируют НАДФ•Н-зависимую ГМГ-КоА редуктазу и нарушают синтез эндогенного холестерина.

Это приводит к компенсаторной экспрессии гепатоцитами повышенного числа рецепторов липопротеидов низкой плотности, что увеличивает клиренс ХС ЛПНП из плазмы. Статины, подавляя синтез ЛПОНП в печени, являющихся предшественниками ЛПНП,

способствуют снижению последних, что суммарно снижает атерогенный эффект дислипидемии. Также уменьшают абсорбцию пищевого холестерина.

Механизм плейотропного эффекта статинов

Изопренилирование (добавление изопреновой цепи) G-протеинов. Ингибирование связывания G-протеинов с клеточными мембранами под влиянием статинов в настоящее время рассматривается как важнейший компонент развития их плейотропных эффектов.

Статины повышают экспрессию рецепторов PPARa (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Активация рецепторов сопровождается торможением продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии клеток.

Мевалонат является предшественником нестероидных изопреноидов. Последние через цепь промежуточных взаимодействий тормозят функцию ядерных рецепторов. Под влиянием статинов уровень мевалоната и, следовательно,

изопреноидов снижается.

Фармакологические эффекты:

Снижение содержания атерогенных фракций липопротеинов

Снижение синтеза холестерина приводит к его оттоку из тканей в печень для синтеза желчных кислот

Плейотропные эффекты:

Снижение образования мевалоновой кислоты  противовоспалительное действие

Иммуномодулирующее действие

Улучшение реологии крови, снижение тромбообразования

Антиоксидантные свойства

Угнетение пролиферации гладкомышечных клеток

улучшение функции эндотелия;

Побочные эффекты:

Умеренная гепатотоксичность

Миалгии, мышечная слабость, миозиты

Рабдомиолиз (церивастатин вызывал мышечные осложнения в 80 раз чаще) – это лизис клеток скелетных мышц. Может привести к смерти (миоглобин и др. мышечные белки забивают почечный фильтр)

Увеличение риска сахарного диабета, утяжеляют его течение (снижается экспрессия ГЛЮТ в инсулинзависимых тканях,

увеличивается резистентность тканей к инсулину)

Противопоказания: заболевания печени, миопатии, холестаз

Эзетимиб (эзетрол)

Специфически подавляет всасывание в кишечнике холестерина и аналогичных фитостеролов (по-видимому через протеин,

подобный протеину Ниманн-Пика С1 (NPC1L1)), снижает уровень холестерина в ЛПНП, повышает его присутствие в ЛПВП,

компенсаторно активирует редуктазу ГМГ-КоА. В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает содержание триглицеридов в крови, не нарушает энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, всасывание жирорастворимых витаминов и лекарственных средств. Часто используется вместе со статинами

Секвестранты желчных кислот

Холестирамин

Механизм действия: связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, заменяя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. В

результате прерывается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами.

Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени:

увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;

на фоне сниженного содержания холестерина возрастает количество рецепторов апо В/Е;

происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоА с усилением синтеза холестерина;

повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в составе ЛПОНП.

Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе, устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при лучевой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.

 Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивного действия.

Показания:

первичная гиперхолестеринемия, профилактика атеросклероза, кожный зуд при обструктивных заболеваниях печени

Противопоказания:

гиперчувствительность обструкция желчных протоков

Побочные эффекты:

Запоры

Стеаторея Метеоризм, изжога, рвота, икота Пептическая язва,

Образование камней в желчевыводящих путях, холецистит.

Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов); нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов A, D, Е и К.

Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомолекулярная ионообменная смола —

колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности.

Пробукол

Фибраты

Механизм действия: Механизм гиполипидемического действия фенофибратов опосредован через активацию внутриклеточного ядерного рецептора PPARα. Этот рецептор играет доминирующую роль во внутриклеточной регуляции экспрессии (переноса) и

транскрипции (переписывание) геномов ДНК, ответственных за уровни липидного метаболизма и воспалительных цитокинов.

Фенофибраты являются агонистами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом типа альфа (PPAR-α). Активация рецепторов PPAR-α в результате связывания с фенофибратом приводит к образованию гетеродимерных комплексов PPAR-α и

ретиноидного рецептора Х (РХР). Далее они связываются с чувствительными элементами («элементами ответа пролифератора пероксисом») рецептора PPAR-α (PPRE – response elements) и стимулируют экспрессию с последующей транскрипцией генов,

ответственных за функциональное состояние системы липазных ферментов. Активация липазной ферментной системы сопровождается уменьшением образования частиц богатых ТГ, с благоприятной модификацией размеров частиц липопротеинов низкой плотности - от мелких, плотных и атерогенных частиц к более крупным, плавучим и менее атерогенным частицам,

повышению уровней холестерина ЛПВП, что суммарно манифестируется уменьшением атерогенности липидного спектра

крови.

Фармакологические эффекты:

активируют липопротеидлипазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента — аполипопротеина С-III,

ускоряют гидролиз триглицеридов ЛПОНП и превращение последних в липопротеины промежуточной плотности;

тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез, как индукторы ацилКоА-синтетазы стимулируют окисление жирных кислот в митохондриях и пероксисомах;

повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные триглицеридами),

улучшают синтез аполипопротеинов А-I и A-II для ЛПВП.

В отличие от статинов фибраты способны снижать концентрацию липопротеина(а), силнее снижают уровни триглицеридов.

Плейотропные эффекты:

Фибраты оказывают противовоспалительное действие (снижают в крови содержание С-реактивного белка,

интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-a, интерферона γ)

препятствуют перекисному окислению ЛПНП и их захвату макрофагами, улучшают функции эндотелия.

обладают способностью снижать свёртывание крови (антикоагулянтный, антиагрегантный,

профибринолитический эффект).

нормализуют концентрацию глюкозы у больных сахарным диабетом, устраняют инсулинорезистентность

уменьшают уровень мочевой кислоты в крови.

Побочные эффекты:

Гепатотоксичность, образование камней в желчевыводящих путях.

Диспепсические расстройства.

Миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами).

Головная боль, головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение волос, импотенция.

Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови и замедляя окисление при участии цитохрома Р-450.

Никотиновая кислота

Механизм действия:

ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;

увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопротеидлипазы;

снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники — ЛПОНП;

повышает уровень ЛПВП, задерживая печеночную элиминацию аполипопротеина А-I по рецепторному пути.

Для оказания терапевтического действия требуются очень большие дозы (3-6г в сутки)

Показания:

-атеросклероз

-гиперлипидемия

-спазм периферических сосудов

Побочные эффекты:

преходящие гиперемию и зуд вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70 — 80 % пациентов)

головную боль, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий)

затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры.

гепатотоксичность (рост активности аминотрансфераз, желтуха, печеночная недостаточность).

около 50% пациентов не могут принимать большие дозы никотиновой кислоты из-за плохой переносимости

Противопоказания:

-повышенная чувствительность

-язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

-выраженные нарушения функции печени

Пролонгированные формы никотиновой кислоты

НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные таблетки с быстрым и медленным высвобождением)

СЛО-НИАЦИН (соединение кислоты никотиновой с полигелем)

ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропического воска, содержащие кислоту никотиновую)

Лучше переносятся, чем обычная никотиновая кислота, больше гепатотоксичность

Омега - 3 полиненасыщенные жирные кислоты

α-Линоленовая кислота, Докозагексаеновая кислота, Эйкозапентаеновая кислота Источники: рыба, нерыбные морепродукты и льняное масло

Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экскрементах, а также интенсивность его катаболизма в печени. Вводят их энтерально.

Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его осложнений придается также антиоксидантам

(токоферола ацетат, кислота аскорбиновая и др.), влияющим на перекисные механизмы развития атеросклероза. Основной принцип их действия заключается в ингибировании свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом.

39. Нейротропные гипотензивные средства центрального действия.

Определение. Антигипертензивные средства - лекарственные средства, вызывающие снижение АД и предупреждающие его подъем, и применяемые для лечения пациентов с артериальной гипертензией.

Классификация АГ средств по преимущественному действию

Нейротропные средства (действуют на центральные и периферические звенья регуляции)

Средства влияющие на системную гуморальную регуляцию АД (РААС)

Миотропные средства (действуют непосредственно на гладкие мышцы сосудов)

Средства влияющие на водно-солевой обмен, уменьшающие ОЦК (диуретики)

Нейротропные гипотензивные центрального действия снижают АД за счёт влияния на сосудодвигательный центр.

Классификация нейротропных гипотензивныых средств

центрального действия:

1.Адренергические средства

Клонидин (клофелин)

Гуанфацин

Метилдофа (нет периферического действия, но есть снотворный эффект)

2.Агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (Физиотенз)

Рилменидин

*Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов (находятся рецепторы не только в вазомоторных центрах продолговатого мозга, но и в других органах и тканях).

Имидазолиновых I1-рецепторов - на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга

α2-адренорецпеторов - на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта (импульсы от баро- и

хеморецепторов крупных артерий).

Возбуждение указанных пресинаптических рецепторов →

↓выделения норадреналина к прессорным нейронам →

↓центрального симпатического тонуса и ↑ тонуса блуждающего нерва.

 I1-рецепторы и a2-адренорецепторы , кроме СДЦ, локализованы и на мембранах клеток других органов и тканей:

Агонисты имидазолиновых I1 рецепторов

Механизм действия

Возбуждают I1 рецепторы в ЦНС и др. органов

Уменьшают активность симпато-адреналовой системы

Препятствуют активации сосудодвигательного центра (стимулируют nucl.tractus solitarii, который через тормозный интернейрон подавляет СДЦ)

Уменьшение выделения ренина (из-за снижения тонуса симпатических нервов), содержания НА (клонидин действует на

α2-АР), адреналина и в меньшей степени, ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида.

Как блокаторы антипорта Na/H в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию Na и H20.

Фармакологические эффекты

Гипотензивный. Особенности: препараты уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений,

предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии.

↓ ЧСС

↑ ударного объема

↑ Эластичности крупных артерий

При курсовом применении вызывают регресс гипертрофии и фиброза ЛЖ

↓ Жажду, аппетит, ЛПНП

Дополнительные желательные эффекты (связанные со стимуляцией I-рецепторов, но клеток почек, н/почечников, жировой ткани,

поджелудочной железы)

В почках: ↓ реабсорбции Na и H20 (натрийуретический эффект)

В поджелудочной железе: ↑ секреция инсулина в ответ на нагрузку глюкозой (сахароснижающий эффект)

У больных сахарным диабетом моксонидин улучшает толерантность к глюкозе.

В н/почечниках: тормозят освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток.

В адипоцитах: усиливают липолиз

Показания к применению:

Артериальная гипертония, в т.ч. у лиц старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (СД 2го типа,

абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия)

Побочные эффекты:

Лучше переносятся, чем агонисты α2-АР

Редко на фоне терапии появляются симптомы активации α2-АР: астения, сонливость, сухость во рту, диспептические нарушения и аллергические реакции.

лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не сопровождается привыканием.

Противопоказания:

слабость синусового узла,

брадикардия (частота сердечных сокращений меньше 50 уд. в мин),

атриовентрикулярная блокада II-III степени,

тяжелая аритмия,

выраженная сердечная недостаточность,

нестабильная стенокардия,

печеночная и почечная недостаточность,

ангионевротический отек в анамнезе,

амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности.

Моксонидин (Физиотенз)

Механизм действия:

В стволовых структурах ГМ селективно стимулирует I1-рецепторы nucleus tractus solitarii  тормозящее влияния на сосудодвигательный центр  снижение симпатической активности  снижение АД

Отличия от других препаратов центрального действия: более низкое сродство к α2-АР ( ↓ вероятность развития седативного эффекта)

*Хорошо всасывается при приеме внутрь. Мах концентрация в плазме ч/з 1 час. Продолжительность действия 12-14 часов.

Показания: Артериальная гипертония

Противопоказания:

↑ чувствительность к действующему веществу, тяжелые формы АВ-блокады, ОСН, ХСН

Период лактации, беременность

Побочные эффекты: Сухость во рту, головокружение, брадикардия, резкое ↓ АД, кожные высыпания, бессонница, нервозность Адренергические средства

Клофелин

Механизм действия

Центральные a2-адреномиметики активируют пресинаптические a2-адренорецепторы, следовательно:

уменьшают освобождение депонированных медиаторов - ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой)

нарушают передачу нервных импульсов в синапсах ЦНС,

снижают возбудимость сосудодвигательного центра,

Определение

Антигипертензивные средства - лекарственные средства, вызывающие снижение АД и предупреждающие его подъем, и

применяемые для лечения пациентов с артериальной гипертензией.

Нейтротропные гипотензивные периферического действия воздействуют на периферические звения нейрогенной регуляции АД

– вегетативные ганглии и адренорецепторы

Классификация нейротропных гипотензивных средств периферического действия

Ганглиоблокирующие средства

Гигроний Пентамин Бензогексоний

α-адреноблокирующие средства

Неселективные: α1,2 (Фентоламин, Тропафен, Пирроксан, Ницерголин)

Селективные: α1 (Празозин)

β-адреноблокаторы

Неселективные: β1,2 (Анаприлин)

Кардиоселективные: β1(Атенолол, Талинолол, Метопролол)

α,β-адреноблокирующие средства

Лабеталол

Симпатолитики

Октадин Резерпин

Ганглиоблокирующие средства сейчас в качестве гипотензивных не используются из-за низкого избирательного действия

Механизм и особенности действия

препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные НН-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков (не влияют на эволюционно более древние НМ-холинорецепторы скелетной мускулатуры).

одновременно блокируя симпатический и парасимпатический отделы ВНС вызывают фармакологическую денервацию,

в первую очередь выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов

Фармакологические эффекты

1.Эффект блокады симпатических ганглиев:

1.Ортостатический гипотензивный эффект, механизм:

блокируют Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников – снижают АД;

третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон);

снижают преднагрузку (расширяя вены) и постнагрузку на сердце (расширяя артерии);

улучшают сократительную функцию левого желудочка;

расслабляют прекапиллярные сфинктеры - улучшают кровообращение и микроциркуляцию в тканях при шоке,

инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии;

но! расширяя артерии и вены, вызывают выраженную ортостатическую гипотензию - после инъекции ганглиоблокаторов больные должны 2-2,5 ч лежать во избежание ортостатического коллапса!.

2.Эффекты блокады парасимпатических ганглиев:

1. Спазмолитический - расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желче- и мочевыводящих путей (используют

для купирования бронхоспазма, спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик).

2. Антисекреторный - снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и секреции желудочного сока (используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки) + тормозят продукцию желудочного сока, нормализуют тонус пилорического сфинктера, улучшают регенерацию слизистой оболочки желудка.

3. Тахикардия (блокада ганглиев блуждающего нерва в сердце + рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови к сердцу). Препятствует гипотензивному эффекту.

4. Прочие (расширение зрачков и нарушение аккомодации; пахикарпин стимулирует сокращение матки (прямое влияние на миометрий и блокада симпатических ганглиев) - назначают при слабости родовой деятельности, особенно роженицам, страдающим АГ.

Показания к применению

Управляемая артериальная гипотензия в хирургии (для ↓ риска кровотечения вливают в вену гигроний, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в нижележащих сосудах)

Купирование гипертонического криза, если ничто другое не помогает

Отек мозга (т.к. расширение вен нижней половины тела  ↓ кровенаполнения сосудов ГМ)

Отек легких (при острой ЛЖ недостаточности)

Побочные эффекты

Ортостатический коллапс (из-за депонирования крови в венозном русле) – во избежание необходимо лежать 2-3 часа после приёма препарата.

Приступ стенокардии (из-за тахикардии)

Атония кишечника и мочевого пузыря

Сухость кожи, слизистой рта и гортани

Торможение секреции желудочного сока

Расширение зрачков, ↑ внутриглазного давления, паралич аккомодации

При быстрой отмене возможно значительное повышение АД

Отравление (психомоторное возбуждение и судороги). Антидот - антихолинэстеразное средство прозерин (способствует накоплению ацетилхолина - конкурентного антагониста ганглиоблокаторов); назначают также норадреналин и мезатон для устранения коллапса.

Противопоказания

инфаркт миокарда в острой стадии,

выраженная артериальная гипотензия,

шок,

поражения печени и почек,

тромбоз,

дегенеративные заболевания нервной системы,

глаукома,

феохромоцитома (при блокаде симпатических ганглиев возрастает чувствительность адренорецепторов к действию циркулирующих в крови катехоламинов),

с осторожностью - пожилым людям из-за опасности ортостатического коллапса.

α- адреноблокирующие средства

Механизм действия: связываются с альфа-адренорецепторами, препятствуя взаимодействию с ними адреналина и

норадреналина

Фармакологические эффекты

Сосудорасширяющий - расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры → улучшают внутриорганное кровообращение, в т.ч.в конечностях, устраняют гипоксию тканей, усиливают аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ;

В больших дозах расширяют емкостные вены - снижают АД по ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в горизонтальном → при резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания (для профилактики после введения α-адреноблокаторов необходимо лежать 1-2 ч!).

Гипотензивный, механизм:

а) центральный - активация в сосудодвигательном центре пресинаптических D2-рецепторов дофамина и 5-HT1A-рецепторов серотонина → торможение выделения норадреналина, угнетение СДЦ и ↓ центрального симпатического тонуса;

б) периферический - блокада α 1 и α 2-адренорецепторов артерий и вен.

Однако! - блокада пресинаптических α 2-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват → медиатор, возбуждая β-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина → ослабляется гипотензивный эффект.

 Дополнительные эффекты:

•сужение зрачков без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях),

•усиление перистальтики кишечника,

•повышение секреции желудочного сока.

Показания к применению

Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (при отмене клофелина, «сырный криз» при лечении антидепрессантами-ингибиторами МАО).

Нарушения внутриорганного кровообращения (при кардиогенном, травматическом, ожоговом шоке, расстройствах периферического кровообращения, трофических язвах, сосудистой патологии глаза и органа слуха).

Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты выбора - ницерголин,

вазобрал).

Мигрень (используют дигидроэрготоксин).

Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое количество катехоламинов).

Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни, морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).

Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца и клапанных пороков

(назначают избирательные α1-адреноблокаторы).

Аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин).

Побочные эффекты

«эффект первой дозы» - ортостатическая гипотензия после приема первой дозы препарата (головокружение, одышка,

головная боль, обморок) (празозин),

тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии),

со стороны НС при применении празозина – депрессия, нервозность, бессонница, слабость, рассеяность, галлюцинации,

со стороны ЖКТ - сухость в полости рта, тошнота, диарея,

задержка жидкости в организме, периферические отеки,

острый полиартрит, артралгия, лихорадка (празозин),

кожные аллергические реакции.

Противопоказания

Склонность к ортостатическим реакциям

Беременность, лактация

Детям до 12 лет

Симпатолитики (в настоящее время не используют)

Октадин – стереоструктурный аналог НА

Механизм действия

конкурирует с норадреналином за систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану → нарушает обратный нейрональный захват медиатора,

включается в гранулы как ложный медиатор → норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО,

блокирует кальциевые каналы пресинаптической мембраны → нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель,

в больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.

особенность действия - не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое влияние.

Фармакологические эффекты:

расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены → снижает АД по резко ортостатическому типу,

ухудшает региональное кровообращение в почках, печени и головном мозге,

в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды.

Резерпин

Механизм действия: пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин → медиаторы

медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием МАО.

Фармакологические эффекты

расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления,

снижает активность ренина в крови,

улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию,

проявляет противоатеросклеротические свойства.

обладает свойствами миотропного спазмолитика,

в дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС → медленно наступающее антипсихотическое действие.

Побочные эффекты:

Угнетают сердечную деятельность, снижая количество норадреналина в миокарде, → брадикардия, атриовентрикулярная блокада, стенокардия, при длительном применении - сердечная недостаточность с ухудшением кровотока в почках,

увеличением объема циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с мочегонными средствами).

Повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса → сужение зрачков, спазм аккомодации

(искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение матки, повышение перистальтики кишечника.

При длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.

Октадин - тяжелый ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.

Резерпин - депрессия, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенная болезнь, нарушение дыхания носом

(освобождает гистамин и простагландины), повышение секреции пролактина, отравление.

Отравление резерпином:

2-х фазное действие! - после приема неселективных БАБ сначала снижается систолическое АД. Диастолическое АД в первые дни терапии может увеличиваться (за счет блокады β2-адренорецепторов сосудов, а также спазма артерий в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным выбросом крови).

Диастолическое АД уменьшается спустя 1-2 нед. курсового лечения, когда нарушается секреция ренина и происходит адаптация

тонуса сосудов к хронически сниженному сердечному выбросу.

Другие фармакологические эффекты:

2.Противоишемическое действие - см. ИБС

3.Противоаритмическое действие (уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов,

гетеротопных и эктопических очагов).

4.Лечебное действие при сердечной недостаточности (при ХСН активируется симпатоадреналовая система: возрастает секреция норадреналина, нарушается его инактивация, что ведет к возбуждению β-АР с последующим повышением кислородного запроса сердца, переполнением кардиомиоцитов ионами кальция и развитием их электрической нестабильности (кардиопатия перегрузки), выявляются опасные для жизни желудочковые аритмии).

5.Лечебное действие при глаукоме (тимолол в виде глазных капель тормозит секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток, снижает внутриглазное давление).

6.Психотропное действие -

липофильные БАБ (анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол) как дневные транквилизаторы уменьшают страх, тревогу,

панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации ССС при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при артериальной гипертензии, стенокардии,

аритмии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.

Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.

Показания к применению

артериальная гипертензия;

различные формы ИБС (стенокардия напряжения, безболевая ишемия миокарда, ИМ для снижения риска смерти и повторных ИМ);

наджелудочковые и желудочковые аритмии;

расслаивающаяся аневризма аорты;

гипертрофическая кардиомиопатия;

интоксикация сердечными гликозидами;

пролабирование митрального клапана;

синдром удлинения интервала QT;

тетрада Фалло;

митральный стеноз;

синдром вегетативной дистонии.

Побочные эффекты

А. Сердечно-сосудистые:

1.Нарушения ритма и проводимости: резко выраженная брадикардия, нарушения атриовентрикулярной проводимости.

2.Артериальная гипотония (обусловлен превышением обычного фармакологического действия при увеличении дозы).

3.Сердечная недостаточность (вследствие отрицательного инотропного эффекта; может развиться отек легких и наступить остановка сердца).

4.Периферические сосудистые реакции: нарушение кровообращения в конечностях (похолодание вследствие снижения сердечного выброса и повышения ОПСС, возможно развитие гангрены конечности; мышечная слабость (в результате бета-

блокады на реакцию сосудистой системы на физическую нагрузку, требующую увеличения сердечного выброса в ответ на дилатацию сосудов при работе мышц).

5. Парадоксальные СС-эффекты: усиление гипертонии при приеме пропранолола, пиндолола или окспренолола (возможно, из-за стимуляции альфа-адренорецепторов в результате избыточного выделения КА в ответ на пресинаптическую бета-блокаду);

аритмогенный эффект; связанные с синдромом отмены.

6.Синдром отмены в виде:

•БАБ подавляют секрецию ренина (возможно, через почечные бета-АР). Апрегуляция этих рецепторов во время приема БАБ может в случае их резкой отмены привести к преходящей гиперренинемии → развитие гипертонии;

•при синдроме отмены наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов, увеличение высвобождения из них тромбоксана А2 (мощного вазоконстриктора) → усиливаются коронарный спазм и ишемия миокарда → учащение приступов стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, иногда - развитие ИМ и внезапной смерти;

•увеличения уровня свободного Т3 гормона (трийодтиронина) вследствие реадаптации его метаболизма при резкой отмене БАБ, что клинически проявляется в виде тремора, беспокойства и сердцебиений;

•при приеме пропранолола уменьшается сродство гемоглобина к кислороду и тем самым улучшается доступность кислорода для тканей. В случае резкой отмены БАБ повышается связывание гемоглобина с кислородом и отмечается меньшая доступность последнего для тканей.

Б. Внесердечные ПЭ:

1. Нарушения со стороны нервной системы (липофильные БАБ) - депрессия, нарушения сна, тяжелые сновидения,

галлюцинации, в редких случаях - тяжелые органические поражения мозга с психическими нарушениями.

2.Нарушения дыхания в виде бронхоспазма могут вызвать как неселективные БАБ, так и большие дозы кардиоселективных БАБ.

3.Нарушения углеводного обмена - гипогликемия у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и иногда при приеме антидиабетических средств внутрь (пропранолол может усилить гипогликемический эффект этих препаратов); гипогликемия у детей.

4.Нарушения липидного обмена - в первые два месяца терапии увеличивают в крови содержание триглицеридов,

липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.

5. Сексуальные нарушения: развитие импотенции (приблизительно - у 14% больных при приеме пропранолола в течение 1

года); развитие фиброзных бляшек в теле полового члена, что приводит к его деформации и затруднению эрекции (признаки болезни Пейрони при приеме пропранолола, метопролола; либо следствие прогрессирования атеросклероза).

6.Желудно-кишечные расстройства (у 5-15% больных) - часто запоры, иногда поносы, тошнота, усиление перистальтики кишечника.

7.Ларингоспазм как проявление аллергической реакции - при приеме пропранолола.

8.Изменения слизистых оболочек и кожи - сыпь, крапивница, васкулиты, покраснение и воспаление конъюнктивы,

светобоязнь, уменьшение концентрации лизоцима в слезе, нарушение секреции слезной жидкости.

9.Сокращение беременной матки.

10.Субкутанеальный синдром, механизм которого точно не известен, возможно, обусловлен нарушением трофики кожи за

счет спазма сосудов; аутоиммунными процессами.

Противопоказания

выраженная брадикардия (чсс менее 45-50 ударов в мин),

синдром слабости синусного узла,

синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада,

тяжелая хроническая сердечная недостаточность,

острая сердечная недостаточность,

артериальная гипотензия (систолическое АД < 90-100 мм рт. ст.),

вазоспастическая стенокардия,

облитерирующие заболевания сосудов,

феохромоцитома (т.к. БАБ повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β2-

адренорецепторов),

бронхиальная астма,

хроническая обструктивная болезнь легких,

метаболический ацидоз,

депрессия,

беременность (стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды,

вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание.

α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Лабетолол

Механизм действия:

избирательно блокирует α-адренорецепторы

неизбирательно блокирует β-адренорецепторы

является слабым агонистом β2-адренорецепторов.

Фармакологические эффекты:

снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии,

расширяет коронарные сосуды,

уменьшает в крови активность ренина,

содержание альдостерона и

атерогенных фракций липопротеинов,

вызывает гиперкалиемию.

Показания:

купирование гипертонического криза,

для постепенного снижения АД при мозговом инсульте (в вену)

для курсового лечения артериальной гипертензии (внутрь)

для терапии феохромоцитомы (подобно α-адреноблокаторам).

Противопоказания:

выраженная сердечная недостаточность,

атриовентрикулярная блокада

бронхиальная астма.

Побочные эффекты:

ортостатическая гипотензия,

головная боль,

тошнота,

запор или диарея,

чувство усталости,

кожный зуд.

41.Гипотензивные средства, влияющие на ренин – ангиотензиновую систему.

Определение

Антигипертензивные средства - лекарственные средства, вызывающие снижение АД и предупреждающие его подъем, и

применяемые для лечения пациентов с артериальной гипертензией.

Гипотензивные средства, влияющие на РААС, снижают АД за счёт изменений в системной гуморальной регуляции АД.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы:

АТ1-рецепторы (АТ1А, АТ1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, - сердце,

артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе.

Механизм передачи сигнала:

АТ1-рецепторы посредством G-белков активируют фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров -

диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С, инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.

АТ1-рецепторы активируют фосфолипазу А2, увеличивают проницаемость кальциевых каналов, ингибируют аденилатциклазу.

АТ2-рецепторы расширяют сосуды, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, оказывают натрийуретическое действие,

тормозят пролиферацию и миграцию эндотелия, гладких мышц и мезангиальных клеток, снижают гипертрофию кардиомиоцитов,

образование межклеточного матрикса, ингибируют коллагеназу, участвуют в апоптозе, их активность возрастает в поврежденных тканях.

При блокаде АТ1-рецепторов происходит активация АТ2-рецепторов, что может быть полезным при лечении АГ.

АТ3-рецепторы локализованы в нейронах головного мозга, функция их неизвестна.

АТ4-рецепторы избирательно взаимодействуют с ангиотензином IV, локализованы в сердце, почках и головном мозге (в почках они регулируют кровоток и функции канальцев, в головном мозге участвуют в познавательной деятельности).

Классификация гипотензивных средств, влияющих на РАС

1. Ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента)

Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Рамиприл

2.Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АТ1) (С А Р Т А Н Ы)

Эпросартан (теветен)

Лозартан (козаар)

Вальсартан (диован)

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Механизм действия: обладают высоким сродством (аффинитетом) к ангиотензинпревращающему ферменту (связывает ионы цинка в активном центре фермента → нарушение образования АII и понижение активности плазменной и тканевой РАС), намного превышающим таковое для ангиотензина I. Также уменьшается инактивация брадикинина

Фармакологические эффекты:

1.Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС:

расширение артерий и вен, снижение АД (т.к. ангиотензин II вызывает сужение сосудов);

снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и постнагрузки на сердце

(расширяют артерии);

нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);

расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

2.Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС:

регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию норадреналина,

альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса в почках (нефропротективное действие);

антиагрегантное влияние (блокируют АТ1-рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-1);

противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины высокой плотности,

повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических бляшек).

Показания:

1. Артериальная гипертензия.

Особенности:

•снижение АД имеет волнообразный характер с периодами незначительной гипертензии,

•лечебное действие сохраняется и при длительной терапии, несмотря на активацию ренина, преобразование ангиотензина

I в ангиотензин II без участия АПФ, рост секреции альдостерона (феномен «ускользания альдостерона»),

•после прекращения терапии синдром отдачи не развивается, так как увеличение содержания ангиотензина II в крови сопровождается подавлением синтеза ангиотензиногена в печени.

2.Артериальная гипертензия у женщин в перименопаузе.

•дефицит эстрогенов → ↑ АД, нарушение продукции ПГ Е2, простациклина, ↑ образования тромбоксана А2, преобладание атерогенных фракций липопротеинов.

•ИАПФ, подавляя зависимую от ангиотензина II стимуляцию остеокластов, препятствуют развитию остеопороза; ослабляют клинические симптомы климакса, не оказывают канцерогенного действия на молочные железы.

•3. Гипертонический криз (каптоприл под язык, каптоприл или эналаприл в вену в виде болюса).

•4. Хроническая сердечная недостаточность II-IV функциональных классов, вызванной систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка (в малых дозах, чтобы избежать гипотензивного эффекта).

•5. Стабильная стенокардия, в том числе у пациентов с нормальными АД и систолическим выбросом крови (улучшают функцию эндотелия, препятствуют прогрессированию атеросклероза и развитию сердечно-сосудистых осложнений,

уменьшают число ишемических событий после аорто-коронарного шунтирования).

•6. Дискуссионным остается вопрос о целесообразности применения ИАПФ при остром инфаркте миокарда, хотя препараты этой группы сокращают размер зоны инфаркта, расширяют коронарные сосуды, снижают потребность сердца в кислороде, улучшают сердечную деятельность, обладают противоаритмиескими свойствами, вызывают регресс дилатации, гипертрофии и фиброза левого желудочка, препятствуют тромбообразованию.

•7. Нетяжелый хронический гломерулонефрит (расширяя выносящую артериолу, уменьшают внутриклубочковую гипертензию, гиперфильтрацию, протеинурию, риск развития нефросклероза, улучшают функциональный резерв почечных клубочков).

•8. Начальная форма диабетической нефропатии (снижают внутриклубочковую гипертензию, препятствуют набуханию и деструкции базальной мембраны капилляров, окклюзии капилляров, протеинурии, формированию нефросклероза).

•9. Легочное сердце и легочная гипертензия на фоне тяжелых приобретенных и врожденных пороков сердца, а также

диабетическая ретинопатия, болезнь Рейно, системная склеродермия.

Побочные эффекты

ИАПФ отличаются низкой токсичностью.

Редко - гипотензия первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга.

У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при ХПН - м.б. срыв компенсаторной перестройки внутрипочечного кровообращения (снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня креатинина

игиперкалиемия).

У 9-26 % пациентов - персистирующий сухой кашель (вследствие накопления брадикинина, субстанции Р, нейропептида Y

инейрокинина А и освобождения под их влиянием гистамина и простагландина Е2 в слизистой оболочке бронхов. Эти вещества раздражают рецепторы С-волокон чувствительных нервов, образующих афферентное звено кашлевого рефлекса).

При длительном назначении ИАПФ известны редкие случаи анемии, нейтропении, агранулоцитоза, патологии печени,

расстройства вкуса, синдрома «обожженного языка». Нарушения кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и повышением содержания циркулирующего пептида,

тормозящего созревание гемопоэтических стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).

тяжелая почечная и печеночная недостаточность,

гиперкалиемия,

обструкция желчевыводящих путей,

нефрогенная анемия,

второй и третий триместры беременности,

грудное вскармливание.

Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

2. ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗ

ОМАПАТРИЛАТ (ВАНЛЕВ)

Механизм действия:

вазопептидазы – ферменты клеточных мембран из группы цинк-металлопептидаз (АПФ и нейтральная эндопептидаза эндотелия)

препарат обладает свойствами ингибитора этих ферментов →

↓ образование ангиотензина II;

↓ протеолиз пептидов с вазодилатирующим действием (натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномеду-лина)

→

•вазодилатация

•улучшение почечного кровотока

•рост экскреции ионов натрия и воды

•торможение продукции коллагена фибробластами сердца и сосудов

•предупреждение и ↓ гипертрофии левого желудочка.

Фармэффекты :

выраженный гипотензивный эффект,

кардиопротекторное действие.

Особенности применения:

При мягкой и умеренной АГ снижает систолическое и диастолическое АД, не изменяет частоту сердечных сокращений.

Клиническая эффективность выявлена при стенокардии и хронической сердечной недостаточности.

Побочные эффекты:

у 7,3% больных - головная боль (сопоставимо с эффектом плацебо),

у 2,2% - опасность ангионевротического отека,

кашель, диарея, кожные высыпания.

3. ИНГИБИТОРЫ РЕНИНА (АЛИСКИРЕН)

Механизм действия:

•Селективный ингибитор ренина непептидной структуры

•Препараты, ингибирующие РААС, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению ренина в плазме крови

•Алискирен ингибирует РААС на стадии лимитирующей скорость реакции, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, блокирующих систему на более поздних этапах

•Т.о. алискирен снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина

•Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на

50–80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II.

Особенности действия:

•При приеме в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 ч.

•Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85–90% от максимального) достигается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки.

•Гипотензивный эффект сохраняется в ходе длительного (до 1 года) применения.

•После прекращения лечения АД возвращается к исходному значению в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина.

Показания:

Артериальная гипертензия.

Противопоказания:

•гиперчувствительность,

•ангионевротический отек в анамнезе при применении алискирена,

•тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга),

•тяжелая ХПН (креатинин более 150 мкмоль/л - для женщин, более 177 мкмоль/л - для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин),

•нефротический синдром,

•реноваскулярная гипертензия,

•гемодиализ,

•одновременный прием циклоспорина,

•беременность, период лактации,

•детский возраст (до 18 лет).

Побочные эффекты:

•Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея.

•Со стороны кожных покровов: нечасто — кожная сыпь.

•Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита на 0,05 ммоль/л и 0,16% соответственно; гиперкалиемия (0,9% в

сравнении с 0,6% при приеме плацебо).

•Прочие: сухой кашель (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо), ангионевротический отек.

•При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с др.гипотензивными ЛС, чрезмерное снижение АД

наблюдается в 0,1% и 1% случаев соответственно.

42. Гипотензивные средства миотропного действия.

Определение

Антигипертензивные средства - лекарственные средства, вызывающие снижение АД и предупреждающие его подъем, и

применяемые для лечения пациентов с артериальной гипертензией.

Гипотензивные средства миотропного действия оказывают влияние непосредственно на гладкие мышцы кровеносных сосудов

Классификация гипотензивных средств

миотропного действия

1.Средства влияющие на ионные каналы

Блокаторы Са-каналов (Нифедипин, Фелодипин, Дилтиазем)

Активаторы К-каналов (Миноксидил, Диазоксид)

2.Донаторы окиси азота

Натрия нитропруссид (вводится медленно при кризах, в/в, капельно, действует на резистивные и емкостные сосуды)

3.Разные миотропные препараты (Апрессин, Дибазол, Магния сульфат)

Блокаторы Са-каналов

Механизм действия

Антагонисты кальция (БКК) тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки

сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа

Фармакологический эффект

1. Расслабление гладких мышц сосудов → ↓пост- и (<) преднагрузки на сердце; ↑ коронарного, мозгового, почечного кровотока и микроциркуляции в конечностях, ↓ давления в МКК.

2.↓ сократимости миокарда и потребности его в кислороде.

3.↓ автоматизма синусового узла и в эктопических очагах предсердий, ↓ AV проводимости.

4.↓ агрегации тромбоцитов.

Показания

Артериальная гипертензия

Нарушение мозгового кровообращения

ИБС

Побочные эффекты

Головокружения, головная боль

Сердцебиение

Тошнота

Пастозность на лодыжках, голенях (тибиальные отёки)

Кожная сыпь

Активаторы К-каналов (Миноксидил, Диазоксид)

Механизм действия

Активируют К-каналы  открытие К-каналов  Выход ионов К из клетки  Гиперполяризация  Потенциалзависимые Са-

каналы не открываются  ↓ поступление в клетки ионов Са  Сосуды расширяются  ↓ АД

Фармакологический эффект

↓ОПСС

↓ АД

Расширяют артериолы

Показания

Гипертонический криз

ИБС

Побочные эффекты

Гирсутизм лица

Тахикардия

Гипергликемия

Нарушение мозгового кровообращения

Противопоказания

Аневризма аорты

Инфаркт миокарда

Чувствительность к препарату

Донаторы окиси азота (натрия нитропруссид)

Механизм действия (как у органических нитратов)

NО, S-нитрозотиолы  Активация растворимой гуанилатциклазы  ↑ продукции внутриклеточной цГМФ ↓ содержания цитозольных свободных ионов Са (активация Са-АТФазы) Релаксация гладкой мускулатуры сосудов

Фармакологический эффект

Расширяет резистивные и емкостные сосуды

Показания

Гипертонические кризы

Сердечная недостаточность

Побочные эффекты

Головокружения, головная боль (из-за резкой гипотонии)

Тахикардия (носит рефлекторный характер)

Отеки

Противопоказания

Расслаивающаяся аневризма аорты, ИБС, ревмокардит, почечная недостаточность

Разные миотропные препараты

Дибазол – гипотензивное, сосудорасширяющее, спазмолитическое действие

Фармакологическое действие

↓ сердечный выброс

Расширяет периферические сосуды

↓ ренальные ангиоспазмы, улучшает почечный кровоток ( при длительном курсе применения – привыкание, ↓

гипотензивные эффекты)

Стимулирует трофику нервной ткани

Показания

Гипертоническая болезнь

Гипертонический криз

↑ действие октадина, резерпина (хорошо сочетается с другими гипотензивными препаратами)

Противопоказания

Синдромы, сопровождающиеся судорожным состоянием

Побочные эффекты

Потливость, головная боль, головокружения

Магния сульфат – нейромиотропный препарат

Механизм действия

угнетает процессы возбуждения коры ГМ, в гипоталамусе, таламусе (гипотензивное действие)

↓ возбудимость СДЦ, ↓ обмен катехоламинов (адренолитическое действие)

↓ холинергической передачи (ганглиоблокирующий эффект)

Миотропное действие (антагонист Са)

Фармакокинетика ( свойства зависят от пути введения )

внутрь: слабительное, желчегонное

парентерально: гипотензивное, противосудорожное, спазмолитическое

Показания

Гипертонический криз

ГБ, сердечные аритмии

Эклампсия беременных (токсикоз)

Побочные эффекты

в высоких дозах – курареподобное действие, угнетение ДЦ

Апрессин

Механизм действия:

блокада фермента дофамингидроксилазы  уменьшение перехода ДОФА в норадреналин  снижение тонуса симпатической нервной системы

снижение активности тромбоксана А2

прямой миотропный эффект

Фармакологические эффекты: гипотензивное, антитромботическое

Показания: разные формы ГБ в сочетании с другими гипотензивными средствами

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея, обострение ИБС. При длительном приёме – лихорадка, сыпь, плеврит,

артралгия, конъюнктивит, слезотечение

43. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА И ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ)

Диуретики - это ЛВ, повышающие диурез вследствие прямого влияния на функции почек, применяемые в клинической практике с целью коррекции нарушений водно-электролитного обмена; это лекарственные средства, усиливающие диурез, и устраняющие отёки.

Классификация

По химической структуре и механизму действия

I. Диуретики, оказывающие прямое действие на функцию эпителия почечных канальцев:

1. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку:

А) Производные бензотиадиазепина (тиазидные диуретики):

Гидрохлортиазид (Гипотиазид, Дихлотиазид),

Циклопентиазид (Циклометиазид)

Б) Соединения разной «нетиазидной» структуры:

а) Тиазидоподобные диуретики:

Хлорталидон (Гигротон, Оксодолин),

Клопамид (Бринальдикс),

Индапамид (Арифон, Акрипамид, Ретапресс)

б) Ингибиторы карбоангидразы:

Ацетазоламид (Диакарб)

в) «Петлевые» диуретики:

Фуросемид (Лазикс),

Буметанид (Юринекс),

Торасемид (Диувер, Тригрим)

2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты:

Кислота этакриновая (Урегит)

3. Ксантины:

Аминофиллин (Эуфиллин), Теофиллин

4. Производные птеридина:

Триамтерен (Птерофен)

5. Производные пиразиноилгуанидина:

Амилорид

II Антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон)

III Осмотические диуретики:

Маннитол (Маннит),

Мочевина.

По силе действия:

1. Сильнодействующие диуретики (вызывают экскрецию более 15–25% профильтровавшегося натрия):

Фуросемид, Буметанид, Торасемид, Кислота этакриновая, Индакринон

2. Диуретики средней силы действия (вызывают экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

Гидрохлортиазид, Циклопентиазид, Хлорталидон, Клопамид, Индапамид, Маннитол

3. Слабой силы диуретики (вызывают экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

Триамтерен, Амилорид, Спиронолактон, Аминофиллин, Теофиллин, Ацетазоламид

По скорости наступления диуретического эффекта:

1.Быстрые: фуросемид, торасемид, урегит, триамтерен, маннитол, мочевинна.

2.Средние: диакарб, амилорид, циклометиазид, тиазидовые и тиазидоподобные

3.Медленные: спиронолактон, эплеренон

По локализации действия:

1. Средства, действующие на проксимальные извитые канальцы

Эуфиллин

2. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле

(«петлевые» диуретики )

Фуросемид Торасемид Кислота этакриновая

3. Средства, действующие в начальной части дистального канальца и в проксимальном канальце

Дихлотиазид Циклометиазид – Тиазидные

Клопамид Оксодолин, Индапамид - Нетиазидные

4. Средства, действующие на конечную часть дистальных извитых и собирательные трубочки («калий -, магнийсберегающие» диуретики)

Триамтерен Амилорид Спиронолактон

5. Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в проксимальных канальцах, нисходящей петле Генле,

собирательных канальцах / трубках )

Маннит

Наверное, нужно вспомнить процесс мочеобразования.

Оно включает 3 процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию. Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется около 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л.

Процессы реабсорбции и секреции происходят на всем протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках.

В проксимальных канальцах: Na реабсорбируется с участием транспортных систем:

Na+, протоноводородного ионообменника апикальной мембраны, Na, K-АТФ-азы БМ эпителия. Ионы Cl– реабсорбируются пассивно (по градиенту концентрации).

Частично реабсорбируются ионы К, Mg и Ca по межклеточным промежуткам.

Поскольку ионы реабсорбируются вместе с водой, внутриканальцевая жидкость изоосмотична плазме крови.

При участии фермента карбоангидразы идет реабсорбция гидрокарбоната (НС03-). Практически полностью реабсорбируются ионы К. В результате всех этих процессов, внутриканальцевая жидкость остается изоосмотичной.

Внисходящей части петли нефрона реабсорбции натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и так попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.

Втолстом участке восходящей части петли идет активная реабсорбция Cl и Na. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмотичной, а по мере продвижения по восходящей петле нефрона — все более гипотоничной.

Вдистальных канальцах, в начальной их части, идет реабсорбция Na (и Cl) без реабсорбции воды. Это еще больше увеличивает гипотоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Для дистальных канальцев характерна секреция K, H+.

Эти ионы К - источник тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче.

Завершается мочеобразование в собирательных трубках, где идет зависимая от альдостерона реабсорбция Na и секреция K.

Кроме того, реабсорбция Na осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является реабсорбция воды,

регулируемая гормоном задней доли гипофиза вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция K и H.

Средства, действующие на проксимальные извитые канальцы Здесь действуют препараты несильного эффекта, например, ингибиторы карбоангибразы (ИКА):

Ацетозоламид (Диакарб)

Механизм: ингибитор фермента карбоангидразы апикальной мембраны проксимального канальца, который активирует процессы гидратации и дегидратации угольной кислоты и обеспечивает образование протонов (H+) для транспортного механизма Na+, H+ионообменника

Изменяется КЩР: вследствие угнетения карбангидразы в проксимальном канальце снижается реабсорбция гидрокарбоната и натрия  они выделяются с мочой (также увеличивается экскреция воды) уменьшается щелочной резерв плазмы крови

(гидрокарбонат), развивается метаболический ацидоз

Эффекты:

Слабый диуретический эффект

Увеличивается экскреция калия, натрия и гидрокарбоната

Увеличивается экскреция мочевой кислоты

Снижение ОЦК (снижение пред и постнагрузки на сердце)

Показания:

•Глаукома (тк ингибирует внепочечную карбоангидразу в ресничном теле глаза и идет уменьшение синтеза внутриглазной жидкости и снижение внутриглазного давления)

•Эмфизема легких (снижение концентрации углекислого газа в плазме)

•Черепно-мозговая гипертензия

•Отечный синдром в сочетании с алкалозом

•Отеки при легочно-сердечной недостаточности (тк ингибиторы карбоангидразы уменьшают накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра).

•Подагра

•Эпилепсия

•Используется для форсированного диуреза при интоксикации барбитуратами, так как защелачивает мочу

Противопоказ: гипонатриемия, гипокалиемия, недостаточность надпочечников, почечная и/или печеночная недостаточность,

цирроз печени, мочекаменная болезнь, закрытоугольная глаукома, СД, уремия, кормление грудью.

Побочные: Гипокалиемия; Гиперхлоремический ацидоз; Остеопороз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счет уменьшения выделения цитратов; Снижение секреции соляной кислоты в (на 3—5 дней, протеолитическая активность желудочного сока снижается примерно на 20%); Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость,

сонливость; редко — аллергические реакции, тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз.

Также на уровне проксимального канальца работают диметилксантины:

Их механизм действия:

1.Увеличивают кровоснабжение почек и клубочковую фильтрацию:

-Расширяют приносящие артерии почек

-Увеличивают сердечный выброс (положительный инотропный и хронотропный эффекты) 2.Тормозят реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона

3.Подавляют реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na+ - HCO3- в базальной мембране нефрона)

Теофиллин

Относительно малоэффективен

Эффекты:

При концентрации в крови 10-20 мкг/мл

Расширение артерий малого круга кровообращения, снижение давления в системе легочной артерии - гемодинамическая разгрузка правых отделов сердца

Слабый мочегонный эффект:

-повышают почечный кровоток (фильтрация),

-способствуют удалению ионов (Na+) и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды (что уменьшает осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью),

-подавляют реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах),

Улучшение функции диафрагмы и межреберных мышц с усилением вентиляционной функции легких

Стимуляция ДЦ

Повышение физической работоспособности

При концентрации в крови 20-40 мкг/мл

Увеличение синтеза и высвобождения эндогенных катехоламинов в коре надпочечников.

Кардиостимулирующее действие: увеличивают силу и ЧСС, потребление О2, уменьшают коронарный кровоток

При концентрации в крови более 40 мкг/мл:

Увеличение проницаемости сосудистой стенки,

Понижение агрегации тромбоцитов (у больных может появиться кровавая рвота и понос).

Повышение возбуждения ЦНС, которое сопровождается нарушением сна, тошнотой, рвотой, мышечным тремором, бредом,

галлюцинациями и судорогами.

Развитие сердечной недостаточности с отеком легких и застоем в большом круге кровообращения.

Возникновение гипертермии.

Развитие гипогликемии.

Показания: Левожелудочковая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, недостаточность мозгового кровобращения, комбинация с диуретиками, снижающими почечный кровоток

Противопоказания: гипотензия, аритмии, инфаркт, эпилепсия, атеросклероз коронарных артерий

Побочные:

При приеме внутрь - диспепсия,

При в/м введении - болезненность,

При в/в введении - головокружение, головная боль, сердцебиение, рвота, судороги, снижение АД

44. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)

Препараты относятся к сильнодействующим («потолочным») диуретикам.

Повышают экскрецию ионов Na+ на 20–25% (в норме 1%).

Эффективны и при ацидозе и при алкалозе.

Общий механизм действия:

1.Селективно блокируют сочетанный транспорт ионов Na+, К+, 2Cl– на апикальной мембране, подавляя их реабсорбцию.

2.Понижают активность Na+, K+-АТФ-азы на базальной мембране, подавляя реабсорбцию ионов Na+, Mg2+ и Ca2+.

3.Уменьшают проницаемость БМ (за счет уплотнения), подавляя транспорт ионов Na+, K+.

4.Повышают процессы фильтрации за счет увеличения количества функционирующих клубочков и накопления ПГ.

5.Не блокируют фермент карбоангидразу.

6.Снижают секрецию мочевой кислоты на уровне проксимальных канальцев.

Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности повышают почечный кровоток за счёт увеличения синтеза простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов.

Блокируют сульфгидрильные группы ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле и, тем самым, угнетают процессы энергообразования. Также идёт торможение реабсорбции ионов магния, уменьшением реабсорбции кальция

Эффекты:

-Увеличение диуреза;

-Понижение тонуса сосудов (в основном вен), уменьшение преднагрузки на сердце;

-Повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации;

-Увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично).

Побочные:

-потеря K+ (гипокалемия – аритмии, мышечная слабость, астения, анорексия).

-потеря Cl– (гипохлоремический алкалоз).

-потеря Са,Mg2+ (гипомагнемия – судороги, спастические сокращения кишечника, страх, депрессия).

-задержка мочевой кислоты (гиперурикемия – учащение приступов подагры).

-нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия.

-повышение уровня холестерина и ЛПНП (атерогенных).

-характерен обратимый ототоксический эффект.

резкая отмена препаратов может вызывать «рикошетный синдром» - усиление отеков и подъем АД

Фуросемид

Наиболее эффективен, быстро- и короткодействующий препарат.

Показания: отечный синдром разного генеза, АГ, отек легких, сердечная астма, отек мозга, гиперкальциемия (передозировка вит Д, гиперпаротиреоидизм), при отравлении хим соединениями, выводящимися почками в неизменном виде; детям при асфиксии

(фуросемид+ реополиглюкин)

Противопоказ: ПН с анурией, почечная кома, гиповолемия, острый гломерулонефрит; нежелательно – при гипотензии, ОИМ, СД,

подагра, красная волчанка, панкреатит

Побочные: при длительном приеме – «фуросемид-зависимая почка» с ренальной дисфункцией; снижение АД, тахикардия,

аритмия, нарушение водно-электролитного баланса (гипонатриемия, калиемия, магниемия, хлоремия), диспепс расстройства,

головные боли, мышечная слабость, нарушение слуха, олигурия, аллерг реакции

Торасемид

Превосходит фуросемид по активности и действует более продолжительно (6-8 часов)

Показания: Отечный синдром различного генеза, в т.ч. при ХСН, заболеваниях печени, почек и легких; АГ

Противопоказ: как у фуросемида+ беременность, вскармливание, с/а и а/в блокады, аллергия на сульфонамиды

Побочные: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение зрения, слуха, тахикардия, диарея, боли в животе и метеоризм, полиурия, никтурия, гематурия, слабость, аллерг реакции, тромбоцитопения

Этакриновая кислота

Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности.

Показания: отечный синдром различного генеза, АГ, отек легких и мозга

Побочные: гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокружение, диарея, снижение слуха, мышечная слабость,

аритмия, диспепс нарушения

45. Средства, действующие в начальной части дистального канальца и в проксимальном канальце

Тиазидные

Общий механизм действия:

В начальной части дистальных канальцев:

Подавляют реабсорбцию ионов Na+, Cl–

Угнетают обмен ионов Na на Ca2+

3. Подавляют реабсорбцию ионов K+, Mg2+

На уровне проксимальных канальцев:

4.Незначительно блокируют работу карбоангидразы, снижая реабсорбцию гидрокарбоната и ионов Na+

5.Уменьшают активность Na+, K+-АТФ-азы на базальной мембране эпителиальных клеток.

6.Снижают секрецию мочевой кислоты

Гидрохлортиазид (Дихлотиазид)

Является производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов Na и Cl, в основном в начальной части дистальных канальцев, за счет ингибирования Na+/Cl- транспортной системы. Оказывает некоторое влияние на проксимальные канальцы. В

небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию

K и экскрецию Mg. Все это приводит к повышению выделения с мочой Na, Cl, а также K, Mg и НСО3- .

Показания: АГ, отечные синдромы, полиурия, профилактика образования камней в мочеполовом тракте; эффективно снижают диурез при несахарном мочеизнурении (корригируется мочегонными средствами, которые, уменьшая объем жидкости в сосудах,

усиливают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах и таким образом уменьшают объем мочи)

Противопоказ: анурия, тяжелая ПН, печеночная недост-ть, СД, подагра, нежелательно при гипонатриемия-калиемии и гиперкальциемии, нарушение функций почек и печени, беременность

Побочные: гиперурикемия (задержка мочевой кислоты), гипергликемия; головокружение, парестезии, аллерг реакции; потеря K+ (гипокалемия – аритмии, мышечная слабость, астения, анорексия), потеря Cl– (гипохлоремический алкалоз), потеря Mg2+ (гипомагнемия – судороги, спастические сокращения кишечника, страх, депрессия), задержка Ca2+ (гиперкальцемия – повышение чувствительности к сердечным гликозидам и возможная их передозировка).

Циклометиазид

В 50 раз эффективнее Дихлотиазида. Обладает аналогичными свойствами.

Нетиазидные

Механизмы действия:

Ингибируют обратную абсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивают выделение с мочой ионов натрия, хлора, кальция и магния.

Снижают чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулируют синтез ПГЕ2;

угнетают ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшают ОПСС.

Снижают продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

Эффекты:

-увеличение диуреза;

-незначительное понижение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока;

-уменьшение выведения с мочой кальция (первично) и увеличение экскреции магния (вторично).

Индапамид

Показания: для снижения АД (АГ)

Противопоказ: ОНМК, анурия, ПН, печеночная нед-ть, гипокалиемия, нежелательно – СД, нарушение функций печени/почек, ИБС,

гиперурикемия

Побочные: головная боль, слабость, спазм мышц, тревога, депрессия, нарушение зрения, ортостат гипотензия, сердцебиение,

аритмия, тромбоцитопения, аплазия костного мозга, ринит и кашель, диспепс нарушения, полиурия, аллерг реакции

Клопамид

Повышение диуреза под влиянием этих веществ связано с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора в дистальных канальцах и частично — в проксимальных.

Показания: Отеки различного происхождения, артериальная гипертензия

Противопоказ: ОПН с анурией, почечная кома, нарушения электролитного баланса

Побочные: гипонатриемия, гипокалиемия, тошнота и рвота, аритмии, ортостат гипотензия, аллерг реакции, слабость Некоторые нежелательные эффекты этих диуретиков:

1. Задержка солей мочевой кислоты:

Во-первых, диуретики вызывают уменьшение объема жидкости в организме, в связи с чем увеличивается абсорбция почти всех солей в проксимальных канальцах, в том числе уратов.

Во-вторых, диуретики и мочевая кислота – это органические кислоты, конкурирующие за транспортные механизмы и обусловливающие переход этих веществ из крови в мочу. Гиперурикемию, вызванную диуретиками, можно устранить аллопуринолом или пробенецидом.

2. Снижение толерантности к углеводам:

Длительная гипокалиемия Внутриклеточный калий необходим для глюкозо-зависимой секреции инсулина

3. Гиповолемия (острая потеря большого объема жидкости вызывает постуральную гипотензию и головокружения):

Состояние хронической гиповолемии может развиваться и постепенно, особенно у лиц пожилого возраста. После начального улучшения состояния больной становится сонливым и заторможенным, повышается уровень мочевины в крови, но уровень натрия и хлоридов не изменяетея.

Гиповолемия корригируется изменением дозы диуретика и более свободным режимом потребления жидкости.

Пути уменьшения и компенсирования потерь Калия а) увеличения потребления с пищей;

б) прерывистого применения калийвыводящих диуретиков;

в) дополнительного приема препаратов калия;

г)комбинированного использования калийсберегающих и калийвыводящих препаратов.

Средства, действующие на конечную часть дистальных извитых и собирательные трубочки (K,Mg-сберегающие)

В данных отделах:

Реабсорбция Na+ сопряжена с секрецией (выделением в просвет канальца) К+ через раздельные ионные каналы в апикальной мембране. Обмен электролитов в данном отделе нефрона регулируется с помощью минералокортикоидов. Альдостерон связывается со специфичными рецепторами, проникает в ядро клетки и повышает активность Na+, K+-АТФ-азы и стимулирует синтез натриевых каналов

Механизм действия:

1.Уплотняют апикальную мембрану в конечном сегменте дистального канальца и корковом отделе собирательных трубочек,

подавляя реабсорбцию Na+ сопряженную с секрецией (выделением в просвет канальца) К+ через раздельные ионные каналы в апикальной мембране. Это приводит к потерям ионов Na+ и сохранению ионов К+.

2.Незначительно увеличивают процессы фильтрации в клубочках за счет активности ПГ.

3.Триамтерен подобен гидратированному иону Na+, способен занимать его место на белке переносчике в Na+, K+-АТФ-азе базальной мембраны эпителиальных клеток

Побочные:

Гиперкалиемия, нарушает функцию фермента фолатредуктазы, что приводит к развитию анемии. Общая слабость, сонливость,

головная боль, головокружение, тошнота, рвота, гипонатриемия, кожные сыпи, холестаз, тромбоцитопения – редко.

Умужчин — гинекомастия, импотенция;

Уженщин — вирилизация, нарушение менструального цикла;

Триамтерен

В основном, К-сберегающий. Является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. Поэтому этот препарат конкурирует с ней за фолатредуктазу, фермент превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую, вследствие этого возникают симптомы, характерные для данного гиповитаминоза (анемия, апатия, усталость, бессонница, беспокойство, нарушения пищеварения, поседение, замедление роста, затрудненное дыхание, проблемы с памятью, врожденные дефекты потомства, «красный язык»).

Показания: Отечный синдром различного генеза (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, цирроз печени), АГ, профилактика гипокалиемии на фоне применения салуретиков.

Противопоказ: Печеночная и/или почечная недостаточность, период лактации, нежелательно при беременности и лактации

Побочные: диспепсия, сухость во рту, гиперкалиемия и гипонатриемия, гиперурикемия, образование камней в почках (т.к.

триамтерен плохо растворим и может давать осадок в моче), гипотензия

Спиронолактон (Верошпирон)

АНТАГОНИСТ АЛЬДЕСТЕРОНА Секрецию ионов К он понижает, и их концентрация в крови нарастает. В этом отношении

спиронолактон действует аналогично триамтерену, но существенно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызывают в той или иной степени

выраженную гипоклиемию. Механизм «калийсберегающего» эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие.

Механизм действия

1)Конкурирует с альдостероном за места связывания на цитоплазматических минералокортикоидных рецепторах

2)Ингибирует альдостерон, который регулирует обмен ионов К+ и + в собирательных трубочках и дистальных канальцах

(реабсорбция натрия, секреция калия)

3)Тормозит реабсорбцию ионов + через апикальную мембрану клеток почечного эпителия ( снижение активности +К+

-АТФазы базальной мембраны)

4)Повышает экскрецию с мочой ионов +, С − и как следствие воды

5)Снижает секрецию и выведение + 2+ и мочевины и повышает их концентрацию в крови

Показания: отечный синдром при ХСН, при нефротическом синдроме и др; гипокалиемия/гипомагниемия, первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна)

Побочные: головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия, гинекомастия, тошнота и рвота,

изъязвления и кровотечения ЖКТ, мышечный спазм, ОПН, снижение потенции, нарушение МЦ, тромбоцитопения

Амилорид

Является пиразиноилгуанидином. По диуретической эффективности уступает Дихлотиазиду. Обычно применяется с другими мочегонными средствами, которые вызывают гипокалиемию.

Тоже повышает выведение мочевой кислоты и уменьшает экскрецию ионов кальция.

Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тош нота, рвота, головная боль

Осмотические диуретики

Это Маннитол (маннит)- он, кстати, относится к последней группе - средствам, действующим на протяжении всех почечных канальцев; Мочевина (Карбамид); Сорбид, 40% глюкоза, глицерин (это в педиатрии используют).

Принцип действия таких диуретиков в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина — на 50%). При этом существенно снижается реабсорбция воды и в некоторой степени — ионов натрия.

Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит — только в/в (из ЖКТ он не всасывается).

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек.

Маннитол

Механизм:

1.Маннитол фильтруется через промежутки в клетках эндотелия капилляров почечных клубочков в просвет проксимальных канальцев и поддерживает высокое осмотическое давление в просвете нефрона. Не реабсорбируется в почечных канальцах и поэтому удерживает воду, препятствуя ее реабсорбции на всем протяжении канальцевого аппарата нефрона.

2.Большой объем первичной мочи быстро выводится и ионы Na+ не успевают реабсорбироваться

В результате выводится большой объем разбавленной объем мочи.

Показания: отек мозга, легких, аллергический отек гортани, острый приступ глаукомы, острые отравления химическими веществами (НПВС, фенобарбитал, метанол, уксусная, щавелевая кислоты), неправильное переливание крови (подщелачивание мочи препятствует осаждению белка в почечных канальцах), олигурия при травмах, кровопотери, ожогах.

В педиатрии при отеке мозга целесообразнее применять фуросемид, поскольку маннит способствует нарушению проницаемости ГЭБ.

Побочные:

-Головная боль, тошнота, рвота;

-При попадании препаратов под кожу возникают болезненные кровоизлияния и некроз тканей;

-Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний;

-Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

Мочевина

Мочевина в отличии от маннита проникает через ГЭБ в сосуды головного мозга.

Для мочевины характерен «феномен отдачи», т. е. способность вызывать вторичный отек мозга. Это происходит из-за того, что из магистральных сосудов мочевина исчезает раньше, чем из сосудов головного мозга. В результате молекулы мочевины продолжают притягивать к себе молекулы воды, поступающие из магистральнах сосудов. Избыточное количество воды в церебральных сосудах по законам осмоса будет уходить в ткань мозга, вызывая, таким образом, вторичный отек мозга. Поэтому,

для профилактики «феномена отдачи» сразу после внутривенной инфузии мочевины вводят фуросемид.

Так же еще одно побочное действие - раздражающее действие на вены, некроз при п/к попадании Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеночной и сердечно-сосудистой недостаточности.

Это из Китаевой:

46. Противокашлевые средства

Препараты, подавляющие навязчивый кашель, лишающий больного нормального сна и отдыха или провоцирующий

послеоперационные осложнения.

Классификация

1)Центрального действия

Наркотического типа действия

Кодеин

Этилморфина гидрохлорид

Ненаркотического типа действия

Глауцина гидрохлорид

Тусупрекс

2)Периферического действия

Либексин

Сравнительная характеристика

Механизм действия

Раздражение чувствительных окончаний блуждающего нерва слизистой оболочки желудка => Повышение тонуса блуждающего нерва => Повышение секреции бронхиальных желёз и повышение активности гладких мышц бронхов и мерцательного эпителия.

Фармакокинетика

Лекарственные формы – настои, экстракты. Внутрь. Всасывание из ЖКТ.

Показания.

Острые и хронические бронхиты, бронхопневмонии.

Побочные эффекты.

В высоких дозах вызывает рвоту.

Секреторные средства прямого действия

(KI, NaHCO3)

Механизм действия

Прямое действие на железы слизистой оболочки бронхов (повышение секреции, разжижение мокроты, повышение функции мукоцилиарного тракта).

Фармакокинетика

KI – внутрь в форме раствора.

NaHCO3 – внутрь в порошках и таблетках или ингаляционно.

Показания

Острые и хронические заболевания дыхательной системы.

Побочные эффекты

Укалия йодида - йодизм (насморк, крапивница, отёк Квинке, боли в желудке)

Унатрия гидрокарбоната - метаболический алкалоз, синдром «отдачи».

Противопоказания

Туберкулёз лёгких (состояние, сопровождающееся риском кровотечения в лёгких), нефрит, нефроз, беременность.

Муколитики. Трипсин кристаллический.

Механизм действия

Как протеаза расщепляет молекулы белков, полипептидов, фибриновые сгустки.

Фармакокинетика: Ингаляционно в форме раствора.

Показания: Трахеит, бронхит, бронхоэктазы, пневмонии, послеоперационный ателектаз легких.

Побочные эффекты: Аллергические реакции, раздражение слизистой оболочки, охриплость голоса.

Муколитики. Ацетилцистеин.

Механизм действия

Разрывает дисульфидные связи в молекуле протеогликанов за счёт сульфгидрильных групп цистеина => Деполимеризация и понижение вязкости мокроты, понижение её адгезии к поверхности бронхов.

Фармакокинетика

Ингаляционно 5% раствор (или 10%) по 2,5-3 мл на ингаляцию.

Показания: Пневмонии, муковисцидоз.

Побочные эффект: Тошнота, аллергические реакции, бронхоспазм, лёгочные кровотечения.

Муколитики. Производные алкалоида вазицина.

Бромгексин

Механизм: Деполимеризация мукополисахаридных и мукопротеиновых волокон мокроты, улучшение синтеза сурфактанта,

улучшение реологии мукоцилиарного клиренса мокроты.

Показ: Хронические воспалительные заболевания легких (бронхиальная астма, муковисцидоз, туберкулез, трахеобронхит,

спастический бронхит, бронхоэктазия, эмфизема легких, пневмокониоз), травмы грудной клетки

Противоп: Беременность (I триместр), детский возраст (до 3 лет)

Побоч: Диспепсия, повышение активности аминотрансфераз

Амброксол

Механизм: Стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости вследствие изменения структуры мукополисахаридов мокроты и повышает секрецию гликопротеидов (мукокинетическое действие). Стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия и улучшает мукоцилиарный транспорт; повышает синтез, секрецию сурфактанта и блокирует его распад.

Показ: острый и хронический бронхит, пневмония, ХОБЛ, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты,

бронхоэктатическая болезнь.

Противоп: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, судорожный синдром, нарушение моторики бронхов,

большие объемы выделяемого секрета (опасность возникновения застоя секрета в бронхах), беременность (I триместр),

кормление грудью

Побоч: аллерг реакции, диспепс расстройства, слабость, головная боль

48. Средства, применяемые при бронхоспазмах Средства, применяемые при бронхообструктивном синдроме (чаще при бронхиальной астме)

Классификация

1)Адреномиметические средства

a,b-адреномиметики (адреналина гидрохлорид)

b-адреномиметики

b1, b2 – изадрин, орципреналина сульфат.

b2 – сальбутамол, фенотерол, формотерол.

Симпатомиметики (эфедрина гидрохлорид).

2)М-холиноблокаторы (атропина сульфат, ипротропия бромид).

3)Ингибиторы фосфодиэстеразы (эуфиллин, теофиллин).

4)Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромолин-натрий, недокромил, кетотифен).

5)Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов (фенкарол, азепастин, астемизол).

6)Препараты глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон, триамцинолон, флутиказона пропионат).

7)Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст).

Основной механизм действия всех бронхолитиков направлен на повышение содержания цАМФ или снижение цГМФ в бронхах

(т.к. это вызывает расширение бронхов)

Адреномиметики

Механизм действия

Активируют аденилатциклазу через b2-адренорецепторы, повышают содержание цАМФ, что ведёт к связыванию Са2+ и

расслаблению гладкой мускулатуры.

Адреналина гидрохлорид

Неизбирательный адреномиметик. Действует и на a, и на b адренорецепторы. Нужный эффект только при воздействии на b2-

адренорецепторы.

Фармакокинетика

Подкожно всасывание замедляется. Внутримышечно бронходилатация через 5-7 минут, эффект через 30-40 минут).

Показания

Купирование приступа бронхоспазма при сохранении чувствительности к b2-адренорецепторам.

Противопоказания

Гипертоническая болезнь, нарушения сердечного ритма, беременность, сахарный диабет.

Побочные эффекты

Тахикардия, аритмия, повышение артериального давления, гипергликемия, боли в области сердца и др.

Селективные b2-адреномиметики (сальбутамол)

Механизм действия

Избирательно активируют b2-адренорецепторы, не оказывают стимулирующего действия на b1 и a-адренорецепторы. Стимулируют отхождение мокроты

Показания

Предупреждение и купирование приступов бронхиальной астмы, хронические бронхиты, эмфизема.

Противопоказания

Нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, тиреотоксикоз

Побочные эффекты

Головная боль, головокружение, сухость во рту.

Сальбутамол – внутрь или ингаляционно. Эффект до 5 часов, есть пролонгированные формы, бронхолитический эффект до 24

часов.

Фенотерол – ингаляционно. Быстрый эффект продолжительностью 5-7 часов. Не кумулируется, не проникает в грудное молоко, не проходит через плацентарный барьер.

Тербуталин – перорально, ингаляцинно. Действие 3-4 часа.

Сальметерол – высокоселективен к b2-адренорецепторам. Эффект 15-17 часов

Симпатомиметики (эфедрина г/х)

Эфедрина гидрохлорид – неселективный адреномиметик

Механизм действия

Способствует высвобождению норадреналина в адренергических нервах. Тормозит обратный захват и экстранейрональный захват.

Ингибирует МАО. Сенсибилизирует адренорецепторы к медиаторам

Фармакокинетика

Внутрь – эффект через 30-40 минут

Внутримышечно – эффект через 15-20 минут

Ингаляционно – быстрый эффект Продолжительность действия около 6 часов.

Показания

Купирование приступов бронхоспазма в сочетании с отёком слизистой оболочки бронхов. Эффект слабее, чем у адреналина.

Побочный эффект

Проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывает психическую и физическую зависимость М-холиноблокаторы

Механизм действия

Блокирует м-холинорецепторы на гладких мышцах и секреторных клетках бронхов, на тучных клетках, вызывает снижение цГМФ и снижает выброс биологически активных веществ из тучных клеток.

Атропина сульфат

Неселективный холиноблокатор. В качестве монопрепарата не используется.

Показания: ЯБЖ и ДПК, холецистит, желчнокаменная болезнь, спазмы кишечника и мочевых путей; перед наркозом и операциями

(для профилактики бронхо- и ларингоспазма, уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез); рентгенологические исследования ЖКТ; отравления холиномиметическими средствами; бронхиальная астма, бронхит с гиперпродукцией слизи

Противоп: Глаукома, обструктивные заболевания кишечника и мочевыводящих путей

Побоч: сухость во рту, расширение зрачка, парез аккомодации, тахикардия, затруднение мочеиспускания, атония кишечника,

головокружение, головная боль.

Ипратропия бромид

Четвертичный изопропиловый дериват атропина (синтетический аналог).

Межанизм действия

Вотличии от атропина:

Избирательно блокирует м-холинорецепторы, локализованные на бронхах.

Угнетает секрецию бронхиальных желёз.

Более пролонгированное действие.

Фармакокинетика

Только ингаляционно. Действие на бронхи только 15-20% лекарственного препарата, остальное проглатывается и не всасывается.

Бронходилатирующий эффект начинается через 15-20 минут, продолжается 6-8 часов.

Показ: ХОБЛ, бронхиальная астма (легкой и средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-

сосудистой системы; гиперсекреция бронхиальных желез, бронхоспазм на фоне простудных заболеваний, при хирургических операциях; пробы на обратимость бронхообструкции

Противоп: гиперчувствительность, беременность в 1 триместре

Побочные эффекты

Серьёзных побочных эффектов нет

Ингибиторы ФДЭ

Эуфиллин

80% теофиллин+20% этилендиамин (небольшое спазмолитическое действие, повышение водорастворимости теофиллина).

Фармакокинетика

Внутримышечное, внутривенное и ингаляционное введение.

Внутривенно – эффект через 8-10 минут

Механизм: ингибирует ФДЭ, увеличивает накопление в тканях циклического аденозинмонофосфата, блокирует аденозиновые рецепторы; снижает поступление Са2+ через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, купирует бронхоспазм, увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу

Показания: астматический статус, нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии), левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом, отечный синдром почечного генеза

Противопоказания: артериальная гипотензия или гипертензия, экстрасистолия, ИМ, эпилепсия, тиреотоксикоз, отек легкого,

печеночная или почечная недостаточность, геморрагический инсульт, кровоизлияния в сетчатку глаза, кровотечение в недавнем анамнезе, период лактации

Побочные эффекты: диспепс расстройства, аллерг реакции, головная боль, бессонница, тревожность, тремор

Теофиллин

Фармакокинетика

Всасывается в ЖКТ(100%). Бронхорасширяющий эффект наступает через 1,5 часа. Эффект около 6 часов.

Непредсказуемый метаболизм в организме.

Механизм: Связывает аденозиновые рецепторы. Блокирует также фосфодиэстеразу, стабилизирует цАМФ и снижает концентрацию внутриклеточного кальция. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, подавляет дегрануляцию тучных клеток и снижает уровень медиаторов аллергии (серотонин, гистамин и др.) в крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры

Показ: Бронхиальная астма, астматический статус, обструктивный бронхит, эмфизема легких, ночное апноэ.

Противоп: геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, острый инфаркт миокарда, выраженный атеросклероз коронарных артерий, кровотечение в недавнем анамнезе.

Побоч: Беспокойство, судороги, расстройства зрения, приступы стенокардии, аритмии, першение в горле, заложенность носа,

диспепс расстройства, повышение концентрации печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ), лейкопения, тромбоцитопения,

аллергические реакции.

Стабилизаторы мемран тучных клеток

Механизм действия

Препятствуют раскрытию Са2+-каналов, понижают поступление Са2+ в тучную клетку => снижение выброса биологически активных веществ.

Восстанавливают чувствительность b2-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.

Препятствие клеточной инфильтрации слизистой оболочки бронхов.

Эффективно ликвидирует отёк слизистой оболочки бронхов.

Кромолин-натрий

Механизм: он блокирует вхождение в тучные клетки ионов кальция и стабилизирует мембрану тучных клеток и их гранул. Все это в целом должно препятствовать процессу дегрануляции тучных клеток и высвобождению из них спазмогенных веществ

(гистамина, М РС-А и др.). Однако эта точка зрения ставится под сомнение, так как кромолин-натрий оказывает очень слабое и непостоянное действие на тучные клетки, выделенные из легких человека

Показ: профилактика приступов БА

Противоп: беременность 1 триместр

Побоч: раздражение слизистой, спазм бронхов

Кетотифен

Действие развивается медленно, эффект через 3-4 нед.

Механизм: он тормозит высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток

Показ: для предупреждения приступов БА, а также при сенной лихорадке, рините и других аллергических реакциях немедленного

типа.

Противоп: беременность, кормление грудью, детский возраст до 3 лет

Побоч: седативное действие, тробмоцитопения Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов

Механизм действия: конкурентно блокируют рецепторы гистамина Н1. Практически неэффективны при БА.

Фармакологические эффекты:

Прямое действие на ЦНС. М-холиноблокирующее действие. Противовоспалительное и противоаллергическое действие.

Показания

В качестве монотерапии не используется. Применяется при гистаминзависимой бронхиальной астме. Н1-блокаторы 3-го поколения эффективны при комплексном лечении бронхиальной астмы.

Глюкокортикостероиды

Механизм действия

Влияют на все звенья патогенеза бронхиальной астмы

Торможение синтеза и высвобождения медиаторов из тучных клеток

Восстановление чувствительности b2-адренорецепторов к катехоламинам.

М-холиноблокирующее действие.

Противовоспалительное действие.

Прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру бронхов.

Уменьшение реологии, отделения мокроты и др.

Гормональные препараты назначают в крайних случаях.

Дексаметазон

Показания

Неэффективность других бронхолитиков.

Гормональнозависимые формы бронхиальной астмы, астматический статус

Противоп: инфекц заболевания, заболевания ЖКТ, ССС (ИМ, СН), СД, почечная или печеночная недостаточность

Побоч: диспепсия, аллерг реакции, нарушения сна, слабость, снижение иммунитета и др.

Ингаляционные глюкокортикоиды (преимущества) (напр., бекламетазона дипропионат)

Лекарственные вещества поступают напрямую в бронхи (позволяет снизить дозу, снижает риск нежелательных реакций)

Лекарственные препараты не поступают в системный кровоток

Более быстрое наступление эффекта и продолжительность действия.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Зафирлукаст

Механизм: Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов

Показ: Бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести, в т.ч. при неэффективности бета-стимуляторов

Противоп: печеночная недостаточность, цирроз печени, детский возраст до 5 лет

Побоч: бессонница, головная боль, слабость, диспепсия.

Зилеутон

Механизм: является специфическим ингибитором 5-липоксигеназы и, таким образом, ингибирует образование лейкотриенов. Они вызывают многочисленные биологические эффекты, включая увеличение миграции нейтрофилов и эозинофилов, агрегацию нейтрофилов и моноцитов, адгезию лейкоцитов, повышенную проницаемость капилляров и сокращение гладких мышц. Эти эффекты способствуют воспалению, отеку, выделению слизи и бронхоспазму в дыхательных путях пациентов с бронхиальной астмой

Показ: БА, ревматоидный артрит, язвенный колит

Противоп: превышение уровня печеночных трансаминаз, беременность

Побоч: лихорадка, миалгия, утомляемость, головная боль, головокружение, диспепсия

49. Средства, влияющие на аппетит.

Определение. Это лекарственные средства, стимулирующие или угнетающие чувство аппетита путём воздействия (прямого или рефлекторного) на гипоталамические центры голода и насыщения.

Аппетит, чувство голода, принято связывать с активностью: 1) центра голода (расположен в латеральном гипоталамусе) и 2) центра насыщения (вентромедиальный гипоталамус). В центре голода отмечают высокую плотность норадренергических синапсов; в

центре насыщения преобладают серотонинергические синапсы.

Классификация

1)Средства, стимулирующие аппетит.

Препараты рефлекторного действия (настойка полыни).

Препараты прямого действия (перитол).

2)Средства, понижающие аппетит.

Препараты стимулирующего действия

(фепранон, дезопимон, мазиндол)

Препараты седативного действия (фенфлурамин)

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АППЕТИТ Настойка полыни

Механизм действия

Раздражение слизистой оболочки полости рта и языка => повышение возбудимости центра голода (латеральное ядро гиппоталамуса)

Фармакологические эффекты

Повышение секреции желудочного сока, повышение аппетита, улучшение переваривания пищи при её последующем приёме.

Фармакокинетика

Принимать внутрь за 15 минут до еды 3 раза в день.

Показания

Анорексия после операционных вмешательств, инфекционных заболеваний.

Гипоацидные гастриты;

Гипотрофия и отставание в росте у детей.

Противопоказания

Дети до 2 лет.

Побочные эффекты.

Боли в эпигастрии у лиц с гиперсекрецией желудка.

Перитол

Механизм действия

Прямое действие, на ядра гипоталамуса (вентральное – центр насыщения, латеральное – центр голода) с угнетением серотонинергических рецепторов, возбуждение которых сопровождается снижением чувства голода.

Фармакологические эффекты

Повышение аппетита (орексигенный эффект)

Показания

Анорексия после операционных вмешательств.

Гипоацидные гастриты, язвенная болезнь.

Гипотрофия и отставание в росте у детей.

Побочные эффекты

Нарушение ориентации и быстроты реакции.

Головокружение, нарушение психики, сонливость.

Сухость в полости рта.

Увеличение ВДГ, задержка мочеиспускания.

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ АППЕТИТ Фепранон, мазиндол.

Механизм действия

Центральные непрямые адреномиметики.

Ускоряют высвобождение норадреналина и дофамина из пресинаптических окончаний и блокируют их обратный захват (угнетают центр голода). Мазиндол незначительно повышает уровень серотонина

Показания

Алиментарное ожирение.

Гипофизарное ожирение

Гипотиреоз (мазиндол понижает уровень холестерина, понижает всасывание и синтез ТАГ)

Противопоказания

Фенпранон (беременность; гипертоническая болезнь (тяжелая форма); инфаркт миокарда; сахарный диабет).

Мазиндол (почечная недостаточность; сердечная недостаточность, аритмии).

Побочные эффекты

Депрессия; сухость слизистой оболочки рта; тошнота; повышение артериального давления; тахикардия; привыкание;

аллергические реакции; бессонница.

50. Средства, понижающие секрецию желез желудка.

Определение. Это лекарственные средства, понижающие выделение желудочного сока

Классификация

1)Ингибиторы протонового насоса.

Омепрозол.

Пантопразол, рабепрозол.

2)Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.

Циметидин (1 поколение)

Ранитидин(2 поколение)

Фамотидин(3 поколение)

Низатидин (4 поколение)

Роксатидин (5 поколение)

3)Средства, блокирующие М-холинорецепторы

М-холиноблокаторы неизбирательного действия (атропина сульфат).

Средства, блокирующие преимущественно М1-холинорецепторы (пирензепин).

4)Простагландины и их синтетические производные

Мизопростол

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОГО НАСОСА (Омепразол)

Механизм действия

Протонная помпа – ферментный белок, находящийся на апикальной поверхности обкладочных клеток. Главная единица – Н,К-АТФ-

аза – реализует последний этап синтеза соляной кислоты.

Омепразол (применяется в капсулах) является пролекарством. Капсула рассасывается в двенадцатиперстной кишке, затем препарат всасывается в кровь, достигая обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. Там он превращается в сульфенамид.

Сульфенамид связывается с тиольными группами Н,К-АТФазы и необратимо выключает её из синтеза соляной кислоты

Фармакологические эффекты: снижение секреции НСI .

Показания

Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки на фоне гиперацидного состояния.

Язвенный пептический эзофагит

Синдром Золлингера-Эллисона (гастринома с повышением продукции гастрина и гиперсекрецией).

Противопоказания

Беременность, лактация.

Гипоацидные состояния.

Побочные эффекты

Диспептические расстройства (диарея, тошнота, кишечная колика).

У 10%-20% – гиперплазия энтерохромаффинных клеток в подслизистом слое.

Компенсаторная гипергастринемия при отмене.

БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Механизм действия

Конкурентные антагонисты гистамина: связываются с Н2-гистаминовыми рецепторами, блокируя их  снижение цАМФ  снижение секреции HCI,

Повышение продукции ПГЕ2, в слизистой оболочке желудка и 12-ти перстной кишки  гастпропротективное действие.

Показания

Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки.

Гипергастринемия.

Рефлюкс-эзофагит.

Эрозивный гастрит.

Дуоденит.

Противопоказания

Детям до 14 лет.

Заболевания печени.

Беременность, лактация.

Побочный эффект

Длительное подавление секреции HCI, повышение активности гастриновых рецепторов и при отмене – рецидив заболевания.

Блокада рецепторов андрогенных и гонадотропных гормонов – импотенция, гинекомастия, галакторея.

Угнетение микросомального окисления в печени.

Лейкопения, тромбоцитопения и пр.

Брадикардия, аритмия, канцерогенез.

Наибольшее количество побочных эффектов у циметидина

Сравнительная характеристика циметидина, ранитидина и фамотидина.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Сравнительная характеристика пирензепина и атропина

Мизопростол  см. гастропротекторы

51. Антацидные средства.

Определение:

Антацидные средства – это слабые основания, которые вступают в химическую реакцию с HCL желудочного сока и нейтрализуют её, тем самым снижают избыточную кислотность желудочного сока.

Классификация

1)Системные (легко всасываются в кровь, могут приводить к системным нежелательным эффектам).

NaHCO3 (гидрокарбонат натрия).

2)Несистемные (слабо всасываются и действуют местно).

Магния окись

Магния гидроокись

Алюминия гидроокись

Показания для всех антацидных средств

Заболевания ЖКТ, сопровождающиеся повышением кислотности желудочного сока.

Все антациды назначаются через 1-3 часа после еды несколько раз в день.

Системные антациды

Натрия гидрокарбонат

Механизм действия

NaHCO3+HCL=NaCL+CO2+H2O

Фармакокинетика

Выраженный быстро наступающий эффект, кратковременный по продолжительности (15-20 минут)

Побочные эффекты

Образование СО2 в желудке => раздражение слизистой оболочки и растяжение стенки (опасно при язвенной болезни желудка).

Системный алкалоз => анорексия, тошнота, рвота, слабость, спазм и судороги мышц (снижение уровня Са2+ в крови).

Ощелачивание мочи => фосфорный нефролитиаз.

При длительном приёме возникают отёки, повышение артериального давления.

Синдром отдачи – вторичное повышение секреции HCI.

Несистемные антациды

Магния окись и магния гидроокись

Механизм действия

MgO+ 2HCLMgCL2+H2O Mg(OH)2+ HCLMgCL2+2H2O

Фармакокинетика

Действие наступает медленнее, чем у NаНСО3, но эффект более выраженный в 3-4 раза, длится дольше.

Побочные эффекты

MgCL2 слабо всасывается в кишечнике => послабляющий эффект.

При почечной патологии возникает сонливость, заторможенность, снижение артериального давления (так как ионы Mg2+

оказывают седативное и гипотензивное действие).

Алюминия гидроокись

Механизм действия

AL(OH)3+3HCL=ALCL3+3H2O

Повышение образования ПГЕ2 => улучшение кровообращения в слизистой оболочке желудка, гастропротективный эффект.

Фармакокинетика

Эффект слабый (даже избыток не вызывает полную нейтрализацию соляной кислоты, что важно для сохранения активности пепсина), наступает медленно, продолжительный во времени. Также обладает адсорбирующим, вяжущим действием.

Побочные эффекты

5% раствора может всасываться и кумулировать, происходит вымывание Са2+ => остеопороз, мышечные боли, энцефалопатии.

Снижает моторику кишечника  запоры

Комбинированные препараты Алмагель=Алюминия гидроокись + оксид магния + сорбит.

Алмагель А=Алюминия гидроокись + оксид магния + сорбит + анестезин.

52. Гастропротекторы.

Определение.

Гастропротекторы – лекарственные препараты, действующие непосредственно на слизистую оболочку желудка и в той или иной степени препятствующие повреждающему воздействию на нее химических или физических факторов.

Классификация

1) Препараты, создающие механическую защиту слизистой оболочки (язвенной поверхности).

Сукралфат

Висмута трикалия дицитрат

2) Препараты, повышающие защитную функцию слизистого барьера и устойчивость слизистой оболочки к действию повреждающих факторов.

Карбеноксолон

Мизопростол

Сукралфат

Механизм действия

Представляет собой гель, состоящий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида.

В кислой среде происходит его полимеризация. Образуется клейкое вещество, которое особенно интенсивно покрывает язвенную поверхность. За счет множества отрицательных зарядов взаимодействует с положительно заряженными радикалами белков эрозированных поверхностей слизистой оболочки желудка и 12-типерстной кишки.

Повышает активность ПГ Е2

Снижает активность пепсина и желчных кислот

Фармакокинетика

Препарат принимают до еды и перед сном. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации, нельзя комбинировать данный препарат с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н2- рецепторов

Показания

Гастродуоденальные язвы

Хронический гастрит

Неязвенная диспепсия

Побочные эффекты

Расстройства функций кишечника (в т.ч. запор)

Сухость в полости рта

Тошнота

Зуд

Висмута трикалия дицитрат

Механизм действия

Представляет собой коллоидную суспензию, которая под влиянием соляной кислоты желудка образует белый осадок,

обладающий высоким сродством к гликопротеинам слизистой оболочки, особенно некротических тканей язвенной поверхности. В

результате язва покрывается защитным слоем полимергликопротеинового комплекса.

Показания

Аналогичны Сукралфату

Побочные эффекты

Практически не вызывает

Мизопростол

Синтетический аналог ПГЕ2

Механизм действия

В желудке повышает секрецию слизи и бикарбонатов, ингибирует образование соляной кислоты, улучшает микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и ее регенерацию.

Особенности применения

3 раза в день во время еды

Показания

Гастродуоденальные язвы

Хронический гастрит

Неязвенная диспепия

Профилактика язвенной болезни при приеме НПВС

Побочные эффекты

Диарея, боли в кишечнике, тошнота

Снижение или повышение АД

Нарушение менструального цикла

Выкидышы (т.к. стимулирует сокращения миометрия)

Сонливость

Крапивница

53. Рвотные и противорвотные средства.

Определение:

Это лекарственные средства, вызывающие рвоту или препятствующие ей.

Рвота – сложный рефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие группы мышц (желудка, тонкого кишечника, диафрагмы, брюшной стенки), возникает при активации центров рвоты самыми разными стимулами (зрительные,

обонятельные, вкусовые, вестибулярные), но преимущественно за счёт поступления импульсов с триггерной зоны на дне IV

желудочка в продолговатом мозге.

Классификация

1)Противорвотные средства

Блокаторы М-холинорецепторов (скополамина гидробромид).

Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов (димедрол, дипразин) (обычно не используют).

Блокаторы дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, тиэтилеразин, галоперидол, домперидон).

Блокаторы серотониновых рецепторов (ондансетрон).

2)Рвотные средства

Препараты центрального действия (апоморфина гидрохлорид)

Препараты периферического действия (Препараты термопсиса, ипекакуаны, CuSO4, ZnSO4, концентрированный раствор поваренной соли).

(схема  интеллектуальный продукт  для ознакомления, можно не запоминать)

ПРОТИВОРВОТНЫЕ Скополамина гидробромид

Механизм действия Блокада М-холинорецепторов, прямое угнетение рвотного центра

Показания Посленаркозный период, морская и воздушная болезнь (за 30 минут до начала пути).

Побочные эффекты Сонливость, сухость во рту, нарушение аккомодации (блокада М-ХР)

Метоклопрамид

Механизм действия

Блокирует дофаминовые D2-рецепторы, в больших дозах – серотониновые 5-НТ3 – рецепторы в пусковой зоне.

Повышает моторику желудка и 12-ти перстной кишки, понижает тонус сфинктера Одди, повышает давление в желчном пузыре.

Показания

Рвота, рефлюкс эзофагит после наркоза.

Язвенная болезнь, гастриты, колиты.

Уремия, лучевая болезнь.

Побочные эффекты

Сонливость.

Шум в ушах.

Сухость во рту.

Явления паркинсонизма в больших дозах.

Ондансетрон

Механизм действия

Блокирует серотониновые 5-НТ3-рецепторы пусковой зоны рвотного центра и афферентные окончания блуждающего нерва.

Показания

Предупреждение или устранение рвоты при химиотерапии опухолей или лучевой болезни.

Побочный эффект

Боль в груди, аритмии, снижение артериального давления, брадикардия, судороги, аллергические реакции.

РВОТНЫЕ Апоморфина гидрохлорид

Механизм действия

Возбуждение D2-рецепторов триггерной зоны.

Показания

Острые отравления (алкоголем, ядами, пищей), при отсутствии возможности промывания желудка.

Противопоказания

Отравления веществами, угнетающими рвотный центр.

Ожоги желудка сильными кислотами и щелочами.

Язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки.

Заболевания легких с возможным легочным кровотечением.

Тяжелые формы заболеваний сердца.

54. Желчегонные средства.

Определение. Это лекарственные средства, стимулирующие образование желчи или спобствующие её выведению Классификация

1)Средства, стимулирующие образование желчи (холеретики)

Препараты желчи (таблетки «Холензим»).

Препараты растительного происхождения (Холосас).

Синтетические препараты (Оксафенамид).

2)Средства, способствующие выведению желчи (холекинетики)

Холецистокинин.

Магния сульфат.

ХОЛЕРЕТИКИ

Холензим Представляет собой сухую желчь, высушенную ПЖ свиней, слизистую оболочку тонкой кишки скота

Механизм действия

Повышает активность транспортной Na,К-АТФазы гепатоцитов => повышает интенсивность переноса ионов Na+ через каналикулярные мембраны, повышается фильтрация в желчных ходах с увеличением скорости желчеотделения и секреции преимущественно жидкой фазы желчи.

Улучшение пищеварения за счёт содержания трипсина и амилазы.

Холосас

Сироп из водного экстракта плодов шиповника и сахара.

Механизм действия

Эфирные масла, флавоны, фитостерины, витамины => активация обменных процессов в печени => улучшение кровотока, секреции желчи, выброса желчи из желчевыводящих путей.

Оксафенамид

Механизм действия

Органические кислоты после поступления в гепатоциты из крови секретируются в желчь и диссоциируют, образуя органические анионы. Высокая концентрация анионов создаёт осмотический градиент между желчью и кровью, что приводит к повышению осмотической фильтрации в желчные капилляры воды и электролитов.

Холеретический эффект выше, чем у препаратов, содержащих желчь, но ниже экскреция холатов, ХС и ФЛ.

Показания

Хронический гепатит.

Холангит (воспаление желчевыводящих путей)

Холецистит.

Хронический запор.

Гастрит, ахилия.

Желчекаменная болезнь.

Противопоказания

Острый гепатит.

Дистрофия печени.

Обтурационная желтуха.

Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам.

ХОЛЕКИНЕТИКИ Магния сульфат

Механизм действия

Раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника вызывает повышение выработки холецистокинина и других кишечных гормонов. Холецистокинин из крови секретируется гепатоцитами и поступает в желчные капилляры. Стимулируется сокращение желчных путей, снижается спазм сфинктера Одди.

Фармакокинетика

Дуоденальное зондирование. Введение 20-25% раствора из расчёта 0,5 грамм на килограмм массы тела натощак.

Показания

Дуоденальное зондирование с диагностической и лечебной целью.

Хронический холецистит, гепатит, холангит.

Дискинезия желчевыводящих путей.

Противопоказания

Желчекаменная болезнь.

55, 56. Слабительные средства

Определение. Слабительными называют лекарственные вещества, усиливающие моторную и секреторную функции кишечника,

разжижающие содержимое кишечника, ускоряющие продвижение химуса по пищеварительному каналу и способствующие наступлению дефекации. (общий фармакологический эффект)

Классификация слабительных лекарственных средств

По химическому строению

I. Неорганические вещества

Солевые слабительные: Магния сульфат Натрия сульфат

II. Органические средства

1. Растительного происхождения

а) Растительные масла Масло касторовое

б) Препараты, содержащие антрагликозиды

Экстракт крушины жидкий (сухой) Таблетки ревеня Настой листьев сенны

2. Синтетические средства Фенолфталеин Изафенин Бисакодил Макрогол

По механизму действия  основная классификация

1) Слабительные, вызывающие химическое раздражение рецепторов кишечника.

Препараты растительного происхождения, содержащие антрагликозиды.

Экстракт крушины жидкий, Таблетки ревеня, Настой листьев сенны.

Препараты, содержащие кислоту рициноловую.

Масло касторовое.

Синтетические средства.

Изафенин, Бисакодил

2) Слабительные, вызывающие изменения объёма химуса и механическое раздражение рецепторов слизистой кишечника.

Осмотические (солевые) слабительные.

Натрия сульфат, Магния сульфат.

Синтетические средства

Макрогол

Отбухающие средства.

Морская капуста, ламинарид, лактулоза, сорбитол

3)Слабительные, размягчающие каловые массы.

Масло вазелиновое.

По преимущественной локализации действия

1)Препараты, действующие преимущественно на моторику тонкого кишечника.

Масло касторовое.

2)Препараты, действующие преимущественно на моторику толстого кишечника.

Препараты растительного происхождения, содержащие антрагликозиды

(экстракт крушины жидкий, таблетки ревеня, настой листьев сенны).

Синтетические средства (изафенин, бисакодил, макрогол).

Отбухающие средства.

3)Препараты, действующие на все отделы кишечника.

Осмотические слабительные.

Растительные и минеральные масла (вазелиновое, оливковое).

Минеральные воды.

55. Слабительные средства, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой кишечника.

Определение. Слабительные средства — лекарственные вещества, способствующие продвижению содержимого кишечника и ускоряющие его опорожнение.

Классификация

Препараты растительного происхождения, содержащие антрагликозиды.

Экстракт крушины жидкий, Таблетки ревеня, Настой листьев сенны.

Препараты, содержащие кислоту рициноловую.

Масло касторовое.

Синтетические средства.

Изафенин, Бисакодил

Препараты, содержащие антрагликозиды

Механизм действия: агликоном (отвечает за фармакодинамику) данных соединений являются антрахиноны – гликозиды,

состоящие из эмодина и хризофановой кислоты. Агликон высвобождается в толстой кишке под действием микрофлоры или всасывается в тонкой кишке, затем появляется в толстой. Антрахиноны стимулируют рецепторы толстой кишки, задерживают всасывание воды и электролитов  усиление перистальтики

Показания

Хронический запор

Побочные эффекты

Спастические боли в животе.

Нарушение водно-электролитного баланса.

Снижение артериального давления.

Раздражение прямой кишки.

Изафенин действует аналогичным образом, однако действующим компонентом является диоксифенилизатин

Масло касторовое.

Механизм действия

Под влиянием липазы кишечника расщепляется на рициноловую кислоту и глицерин. Рициноловая кислота => действие на интерорецепторы кишечника => нарушение транспорта ионов, задержка всасывания воды => повышение моторики кишечника.

Глицерин, обволакивая слизистую кишки, облегчает прохождение её содержимого.

Показания

Острые запоры.

Перед рентгенологическим исследованием кишечника

Побочные эффекты

Рвота.

Спастические боли в животе.

Мальабсорбция.

Рефлекторное сокращение мускулатуры матки (NB!)

Противопоказания

Отравления жирорастворимыми соединениями.

Беременность (могут быть преждевременные роды)

56.Слабительные средства, вызывающие изменение объема химуса и механическое раздражение рецепторов слизистой кишечника.

Определение. Слабительные средства — лекарственные вещества, способствующие продвижению содержимого кишечника и

ускоряющие его опорожнение.

Классификация

Осмотические (солевые) слабительные.

Натрия сульфат.

Магния сульфат.

Синтетические средства

Макрогол

Отбухающие средства.

Морская капуста.

Ламинарид, лактулоза, сорбитол

Натрия сульфат, магния сульфат

Механизм действия

Диссоциация с образованием осмотически активных ионов, которые снижают всасывание жидкой части химуса и

пищеварительных соков => увеличение объёма кишечного содержимого => возбуждение механорецепторов => усиление

перистальтики.

Показания

Острый запор, острые отравления, при глистных инвазиях в комбинации с противоглистными средствами

Побочные эффекты

Тошнота.

Боль в животе.

Диарея.

Обезвоживание, гипонатриемия, гипокалиемия

Магния сульфат угнетает дыхательный центр, нарушает сосудистый тонус (вызывая снижение АД), вызывает

гипокалиемию

Противопоказания

Кишечная непроходимость

Симптом острого живота

Острые заболевания желудка, печени, желчного пузыря, почек и пр.

(макрогол – осмотически активный полимер; лактоза, сорбитол, лактулоза – в толстой кишке под влиянием микроорганизмов метаболизируются в органические кислоты и почти не всасываются  действуют аналогичным образом, возбуждая механорецепторы)

Средства, стимулирующие эритро- и лейкопоэз - средства, стимулирующие или нормализующие образование эритроцитов или лейкоцитов в тканях костного мозга, обеспечивающие клетки необходимым материалом и витаминами для пролиферации и

созревания их элементов.

Классификация

Средства, влияющие на эритропоэз

1)Средства, стимулирующие эритропоэз

А) Применяемые при гипохромной анемии

Препараты железа: Железа закисного сульфат, Феррум Лек, Ферковен

Препараты кобальта: Коамид

Препараты цитокинов: Эритропоэтины А, В

Б) Применяемые при гиперхромной анемии

Цианокобаламин

Кислота фолиевая

2) Средства, угнетающие эритропоэз

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (противоопухолевые средства)

СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА Применяемые при гипохромной анемии

*Гипохромная анемия=железодефицитная и талассемия

Препараты железа

Классификация

1) Для перорального применения

1.1. Монокомпонентные, содержащие

Трёхвалентное железо (неионные)  железа (III) гидроксиполимальтозный комплекс

Двухвалентное железо (ионные)  соли железа (лактат, сульфат, фумарат, глюконат)

1.2. Комбинированные (препараты железа + доп. компонент (фолиевая кислота, аскорбиновая кислота и т.д.)

2) Для парентерального введения (внутримышечного, внутривенного)

Железа (III) гидроксиполимальтозный (или гидроксидсахарозный, если для в/в введения) комплекс

Механизм действия

Восполнение дефицита железа, противоанемическое Особенности действия

Субстратно обеспечивают синтез железосодержащих метаболитов

Железо является эссенциальным микроэлементом, компонентом Hb и миоглобина. Обеспечивает функционирование ферментов дыхательной цепи, антиоксидантных ферментов. Участвует в поддержании иммунитета, в процессах детоксикации (тк входит в состав цитохрома Р-450). Поддерживает активность ферментов ЦНС.

Недостаток железа=снижение содержания Hb в эритроцитах и снижение активности ферментов дыхательной цепи с развитием у детей гипотрофии.

Избыток=индукция свободнорадикального окисления, разрывы ДНК, мутагенез, канцерогенез.

Особенности фармакокинетики

Потребность в железе у мужчин около 1 мг, у женщин 1,5 мг, повышена при менструациях, беременности, лактации и пр.

Поступает железо с пищей. Всасывается в 12п.к. и начальной части тощей кишки. Гемовое железо (двухвалентное) всасывается в неизменённом виде, биодоступность 50%. Негемовое железо (трёхвалентное) всасывается в присутствии НСL и аскорбиновой кислоты, биодоступность 3-5%. (Поэтому для перорального приёма предпочтительно использовать препараты, содержащие 2-

валентное железо). В крови железо циркулирует с трансферрином, в депо (печень, селезёнка, костный мозг) входит в состав ферритина.

Показания

Fe-дефицитная гипохромная анемия

Принципы лечения ЖДА: диетотерапия + ЛП (преимущественно пероральные), адекватные дозы ЛП, после нормализации гематологических показателей необходимо некоторое время продолжать приём препаратов железа (чтобы восполнить тканевые депо)

Другие формы железодефицитных состояний (кровопотеря, нарушение абсорбции в кишечнике и пр.)

Повышенная группа риска, для профилактики (беременность во 2 и 3 триместре, лактация, доноры крови)

Побочные эффекты

При пероральном приёме: потемнение эмали зубов и десен (образование FeS-окрашивание в черный цвет, т.к.

выделяющееся железо взаимодействуют с сероводородом, являющимся продуктом жизнедеятельности микрофлоры), запоры,

диспепсические расстройства, металлический привкус, аллергии

При парентеральном введении: лихорадка, аллергии, гемосидероз, активация свободно-радикального окисления и др.

Антидот – дефероксамин (образует комплексы с трёхвалентным железом, не затрагивает железо цитохромов, миоглобина)

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам

Стеноз пищевода, обструкция ЖКТ и др. нарушения всасывания

Избыток железа в организме (гемохроматоз, гемосидероз)

Анемии, не связанные с дефицитом железа

Первый триместр беременности

Патологии печени

Инфекционные болезни почек, инфекционный гепатит

Болезнь Рандрю-Ослера (генетически обусловеленная, свзана с неполноценным развитием эндотелия сосудов)

Препараты кобальта (Коамид) – мало используют

Механизм действия

Стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина

Показания

Fe-дефицитная гипохромная анемия

Другие формы железодефицитных состояний (кровопотеря, нарушение абсорбции в кишечнике)

Повышенная группа риска, для профилактики (беременность, лактация, доноры крови)

Противоп: Тяжелые заболевания сердца и сосудов

Побоч: тошнота и головокружение, покраснение лица, тахикардия, понижение артериального давления, коллапс

Эритропоэтины (эпоэтин альфа, эпоэтин бета)

*Эритропоэтин – физиологический стимулятор эритропоэза, активирует митоз и созревание эритроцитов из кл-

предшественников. Его секреция усиливается почками при кровопотерях, анемических состояниях, при ишемии почек, гипоксии;

усиливаестя под действием глюкокортикоидов.

Механизм действия

Физиологические стимуляторы эритропоэза. Вызывает усиленное потребление костным мозгом железа, меди, B12, фолатов, что приводит к снижению уровней железа, меди и B12 в плазме крови, к снижению уровня транспортных белков – транскобаламина.

Повышает системное артериальное давление;увеличивает вязкость крови за счёт увеличения соотношения эритроцитарной массы к плазме крови.

Особенности действия

Повышение гемоглобина - увеличение кислородного обеспечения тканей.

Показания

Тяжелая анемия на фоне ХПН

Профилактика анемии у недоношенных новорожденных

Для увеличения объема донорской крови

Злокачественные опухоли

СПИД

Побочные эффекты

Гриппоподобные симптомы

Аллергические реакции

Тромбоцитозы, тромбозы

Противопоказания

Артериальная гипертензия

Инфаркт миокарда

Невозможность антикоагулянтной терапии

Повышенный риск тромбоза

Эритроцитозы

Применяемые при гиперхромной анемии Цианокобаламин

Механизм действия

Кобаламин связывается с фактором Касла в желудке. Всасывается в 12п.к. Связывается с белком транскобаламином в крови. В

печени образует депо. В организме (преимущественно в печени) превращается в коэнзимную форму - аденозилкобаламин,

который является активной формой витамина B12 и входит в состав многочисленных ферментов, в т.ч. в состав редуктазы,

восстанавливающей дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую. Предотвращает гемолиз эритроцитов.

*При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт —> гиперхромный мегалобласт —> мегалоцит.

Активными формами цианокобаламина являются метилкобаламин (МКА) и дезоксиаденозилкобаламин (ДАКА). ДАКА способствует превращению метилмалонил-СоА в сукцинилСоА. Накопление метилмалонил-СоА провоцирует синтез аномальных жирных

кислот, встраивающихся в мембраны нейронов. Переход МКА в кобаламин ускоряет реакцию превращения гомоцистеина в метионин.

ДАКА повышает активность восстанавливающих ферментов (редуктаз), ускоряющих переход дегидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту и, соответственно, ускорение деления клеток. Повышает устойчивость глутатиона и предупреждает гемолиз эритроцитов.

Показания

Мегалобластическая анемия

Хронический гепатит, цирроз печени

Полиневрит, невралгия

Кожные заболевания

Побочные эффекты

Диспепсические расстройства, диарея

Аллергические реакции

Тахикардия

Головная боль, головокружение

Противопоказания

Гиперчувствительность

Стенокардия

Новообразования

Повышенный риск тромбоза

Эритроцитозы

Фолиевая кислота

Механизм действия: Фолиевая кислота — кофактор ряда ферментов, участвующих в переносе одноуглеродных остатков,

используемых в процессе синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований — главных компонентов нуклеиновых кислот,

участвующих в синтезе ряда аминокислот и ускоряющих синтез белка. Фолиевая кислота обеспечивает метилирование дезоксиуридинфосфата в дезокситимидинфосфат (ключевая реакция в синтезе ДНК) — ускорение процесса деления клеток, в

первую очередь костного мозга и быстро обновляющихся клеток слизистой оболочки ЖКТ.

*При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт —» гиперхромный макронормобласт —» макроцит.

В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.

Показания:

Макроцитарная, мегалобластическая, гипохромная и гипопластическая анемии.

Лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Энтериты, гастриты, глистные инвазии

Нарушение процессов регенерации тканей.

Прием противоэпилептических средств, пероральных контрацептивов,

Профилактика дефектов развития нервной и сердечно сосудистой систем у плода.

Противопоказ:

В12-дефицитная анемия;

дефицит сахаразы;

дефицит изомальтазы;

непереносимость фруктозы;

глюкозо-галактозная мальабсорбция;

детский возраст (до 3 лет).

Побочные: кожная сыпь и зуд, бронхоспазм, эритема.

Средства, влияющие на лейкопоэз

1) Средства, стимулирующие лейкопоэз

Натрия нуклеинат

Пентоксил

метилурацил

Молграмостим

Филграстим

2) Средства, угнетающие лейкопоэз (противоопухолевые препараты)

Новэмбихин

Меркаптопурин

Миелосан

СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА

Натрия нуклеинат - это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов. Вводят внутрь и внутримышечно.

Показания: иммуномодулятор при заболеваниях, сопровождающихся развитием иммунодефицита; для повышения активности низкоиммуногенных вакцин и вакцинации людей с иммунодефицитами; профилактика послеоперационных бактериальных осложнений и улучшение заживление ран; лейкопении и агранулоцитоз, лимфоцитопении; нарушение фосфорного обмена

(фосфатурия, рахит и др.); дефицит рибонуклеотидов в крови и тканях; дистрофии и язвенные процессы.

Противопок: гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания

Побочные: редко –аллергич реакции

Пентоксил относится к синтетическим препаратам. По химическому строению он является производным пиримидина.

Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом.

Показания: Лейкопения, агранулоцитарная ангина, алиментарно-токсическая алейкия, интоксикация бензолом, инфекционно-

воспалительные заболевания органов дыхания, иммунодефицитные состояния, пародонтоз

Противоп: гемобластоз, лейкоз, лимфогранулематоз, злокачественные новообразования костного мозга

Побочные: головная боль, головокружение, диспептические явления, аллергические реакции

Молграмостим

Механизм действия

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Стимулирует пролиферацию гранулоцитов, моноцитов и макрофагов, является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.

Показания

Угнетение лейкопоэза, связанное с химиотерапией опухолей

Миелодиспластический синдром

Апластическая анемия

Лейкопения

Пересадка костного мозга

Комплексная терапия СПИД

Побочные эффекты

Диспепсические расстройства, диарея, анорексия

Аллергические реакции

Гипертермия

Противопоказания

Гиперчувствительность

Миелоидные лейкозы

Заболевания легких

Беременность, лактация

Филграстим

Механизм: Он является гликопротеином. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов, активность (хемотаксическую и фагоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).

Показания: как у молграмостима

Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени,

дизурия

------------------------

Антикоагулянты — лекарственные средства, угнетающие активность свёртывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов

Антикоагулянты прямого действия Гепарин

Механизм действия

Гепарин – естественное противосвертывающее вещество, вырабатывающееся тучными клетками (особенно много их в легких и печени). По химическому строению является мукополисахаридом. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд,

который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови. Гепарин расценивается как

кофактор эндогенного антикоагулянта антитромбина III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин I),

ускоряя и усиливая (до 1000 раз) его противосвертывающее действие. При этом ингибируется ряд факторов, активирующих свертывание крови, включая Ха. Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (IIа).

Показания

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов

Профилактика свертывания крови при экстракорпоральных вмешательствах

Промывание венозных катетеров

Флебиты, подкожные гематомы

Побочные эффекты

Головная боль, головокружение

Тромбоцитопения

Геморрагический синдром

Диспепсические расстройства

Аллергические реакции

Алопеция

Противопоказания

Гемофилия

Геморрагические диатезы

Лейкозы

Кровотечение

Варикозное расширение вен пищевода и др. органов

Тяжелые нарушения функции печени и почек и т.д

Гирудин

Механизм: состоит из 65 аминокислот. Гирудин прямо инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III.

Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является прямым ингибитором тромбина. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Лепирудин – производное гирудина (в/в, действие около 2 ч)

Показания: гепариновая тромбоцитопения

Противопоказ: аллергические реакции

Побочные: кровотечения; нарушения функции печени; сыпь; кашель, бронхоспазм, одышка; анафилактический шок Фраксипарин (низкомолекулярный гепарин)

Механизм действия: В отличии от гепарина не оказывает ингибирующего действия на тромбин. Биодоступность выше, действие более продолжительное.

Показания: профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах, тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования, лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии

Противоп: признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза; органические поражения органов со склонностью к кровоточивости; травмы или оперативные вмешательства на ЦНС; септический эндокардит

Побочные: образование подкожной гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков

(через несколько дней исчезают). При больших дозах –кровотечения, легкая тробоцитопения, аллерг реакции.

Антикоагулянты непрямого действия Варфарин

Механизм действия

Блокирует в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови

Показания

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов

Побочные эффекты

Кровотечение, возникающее на фоне передозировки препарата или при патологии

Лейкопения

Диспепсические расстройства

Аллергические реакции

Нарушение функции печени

Противопоказания

Гемофилия

Гематурия

Язвенная болезнь желудка и 12ПК

Патология печени

Фенилин

Показания: Профилактика и лечение тромбозов, тромбофлебитов, эмболий; предупреждение тромбообразования в послеоперационном периоде

Противопок: геморрагические диатезы, нарушения функции печени и почек, анемия, язвенные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, перикардит, менструации, гинекологические заболевания, беременность, лактация

Побочные: лихорадка, тошнота, понос, парестезии, угнетение кроветворения; окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи — в

розовый, дерматиты, аллергические реакции.

-----------------

Антиагреганты - препараты, угнетающие начальный процесс тромбообразования – адгезию (прикрепление тромбов к поверхности сосудов) и агрегацию (склеивание тромбов).

Классификация

1) Средства, угнетающие активность тромбоксановой системы

А) Снижение синтеза тромбоксана

Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2) Средства, повышающие активность простациклиновой системы А) Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Эпопростенол

3) Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ

(клопидогрел)

4) Средства разного типа действия

Дипиридамол (ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы)

Механизм действия

Нарушает синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина за счёт необратимого ингибирования фермента циклооксигеназы. ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к АСК, чем ЦОГ эндотелия, поэтому синтез тромбоксана (основного проагреганта) угнетается в большей степени.

Фармакологические эффекты

Ангиагрегантный эффект в течение нескольких дней

Показания

ИБС, стенокардия, ИМ

Инсульт

Митральные пороки сердца

Тромбоэмболии

Побочные эффекты

Тромбоцитопения, анемия

Диспепсические расстройства, боль в эпигастральной области

Аллергические реакции

Нарушение функции печени и почек

Синдром Рейе у детей (энцефалопатия и жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности) и

пр.

Противопоказания

Гиперчувствительность (аспириновая триада)

Сердечная недостаточность

Язвенные заболевания ЖКТ

Острая печеночная и почечная недостаточность

Гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения

Беременность, лактация

Детский возраст до 15лет

Дазоксибен

Механизм: производное имидазола, которое избирательно блокирует тромбоксансинтазу (вещество, снижающее синтез тробоксана). Однако терапия им малоэффективна, что связано с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ

(циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой.

Механизм действия

Стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов  снижает содержание внутриклеточного кальция, снижает агрегацию тромбоцитов

Фармакологические эффекты

Препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию

Показания

при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его используют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Побочные эффекты

Головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, диарея, аллергические реакции, некардиогенный отек легких, гипотензия

Противопоказания

Гиперчувствительность (аспириновая триада)

Тяжелая сердечная недостаточность

Отек легких

Механизм действия

Препятствует связыванию с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других соединений

Фармакологические эффекты

Уменьшает агрегацию тромбоцитов с последующим образованием тромба

Показания

Хирургические вмешательства на коронарных сосудах

ИМ, стенокардия

Побочные эффекты

Кровоточивость

Диспепсические расстройства, диарея

Аллергические реакции

Гипотензия

Брадикардия

Тромбоцитопения

Противопоказания

Гиперчувствительность, внутреннее кровотечение, ОНМК, тяжелая АГ, васкулиты, беременность, лактация, детский возраст

Эптифибатид (интегрилин)

Механизм: Предупреждает связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми

IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов, обратимо подавляет агрегацию тромбоцитов

Показания: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (профилактика летального исхода и повторного инфаркта миокарда).

Противоп: выраженная артериальная гипертензия; большие хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 нед, инсульт в предшествующие 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе

Побочные: кровоточения, тромбоцитопения

Клопидогрелблокатор пуриновых рецеторов

Механизм действия

Избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ

Устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa

Фармакологические эффекты

Уменьшает агрегацию тромбоцитов с последующим образованием тромба

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентом с ИМ, инсультом, ОКС

Побочные эффекты

Кровотечения

Диспепсические расстройства, вздутие живота, запоры

Аллергические реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность

Острое кровотечение

Хроническая почечная недостаточность

Предрасположенность к кровотечениям

ОНМК

Беременность, лактация

Тиклопидин (тиклид)

Механизм: препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (2PY12) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Показ: острый ИМ, нестабильная стенокардия, состояния после протезирования клапанов сердца, аортокоронарного шунтирования, хронический гломерулонефрит, серповидно-клеточная анемия, микроангиопатия при сахарном диабете

Противопок: острые пептические язвы желудка, опасность кровотечения при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический диатез, нейтропения, тромбоцитопения,

нарушения функции печени, острый геморрагический инсульт, беременность, кормление грудью

Побоч: диспепсические расстройства, сыпь,зуд, головокружения, головная боль

Механизм действия

Угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ  снижает содержание внутриклеточного кальция

Потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом

Показания

Профилактика артериальных и венозных тромбозов

Лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу

Профилактика и лечение ИБС

Побочные эффекты

Кровотечения

Сердцебиение, тахикардия

Гипотензия

Диспепсические расстройства

Аллергические реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность

ОИМ

Острое кровотечение

Хроническая сердечная недостаточность

Хроническая почечная и печеночная недостаточность

Тяжелая АГ, нарушения ритма

Артериальная гипотензия

Коагулянты - препараты, применяемые для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Классификация

1) Применяемые местно

Тромбин

2) Резорбтивного действия

Витамины К1, К3

Викасол (синтетический аналог витамина К3)

Фитоменадион (синтетический аналог витамина К1)

Фибриноген

Тромбин

Механизм действия

Активирует фибриноген, превращая его в фибрин

Активирует фибрин стабилизирующий фактор (обеспечивается ретракция тробма)

Показания

Поверхностные кровотечения, кровотечения из паренхиматозных органов. Используют местно в виде пропитанной раствором тромбина гемостатической губки, губки гемастатической коллагеновой, или просто прикладывая тампон, пропитанный раствором тромбина.

Желудочные кровотечения (внутрь)

Лёгочные кровотечения (ингаляционно)

Побочные эффекты

Аллергические реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность

Кровотечения из крупных сосудов

Фибриноген

Механизм действия

Под влиянием тромбина превращается в фибрин, образующий тромбы

Показания

Дефицит фибриногена при массивных кровотечениях (отслойка плаценты, гипо и афибриногенемия, в хирургической, акушерской,

гинекологической и онкологической практике). Назначают обычно в вену, иногда местно в виде пленки, наносимой на кровоточащую поверхность

Противоп: Гиперчувствительность; предтромботические состояния, тромбозы различной этиологии, гиперкоагуляция, ОИМ

Побоч: Гиперкоагуляция, тромбообразование.

Викасол (Менадиона натрия бисульфит)

Механизм действия

Является синтетическим аналогом витамина К3. Фармакологический эффект вызывают образующиеся из него витамины К1 и К2.

Активирует специфическую карбоксилазу, обеспечивая карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в структуре белков,

чем способствует синтезу факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) в печени. Стимулирует К-витаминную редуктазу,

восстанавливая активную форму витамина К.

Показания

Гипопротромбинемия

Гепатит

Цирроз печени

Диспротеинемия

Геморрагический синдром, гиповитаминоз К и т.д.

Побочные эффекты

Гемолитическая анемия

Противопоказания

Гиперчувствительность

Гиперкоагуляция

Тромбоэмболии

Гемолитическая болезнь новорожденных

Фитоменадион

Механизм действия: синтетический аналог витамина К1. Механизм аналогичен викасолу

Показания к применению: геморрагический синдром с гипопротромбинемией, вызванной снижением функций печени (гепатиты,

циррозы печени), при язвенных колитах, при передозировке антикоагулянтов, при длительном использовании высоких доз антибиотиков широкого спектра действия и сульфаниламидов; перед тяжелыми операциями для снижения кровоточивости.

Побочные эффекты: явления гиперкоагуляции при несоблюдении режима дозирования.

Фибринолитичекие средства (тромболитические) – средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы

Классификация

1) С прямым механизмом действия

А) Препараты протеолитических ферментов

Фибринолизин (Плазмин)

Трипсин

Химотрипсин

2) С непрямым механизмом действия

А) Средства, активирующие процесс превращения плазминогена в плазмин

Стрептокиназа

Урокиназа

Алтеплаза

Стрептокиназа

Механизм действия

Она взаимодействует с профибринолизином, образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, таки в плазме крови. Фибринолизин растворяет фибрин.

Показания

Тромбозы и тромбоэмболии

ОИМ

Побочные эффекты

Системный фибринолиз, кровотечения, гипотензия, повышение температуры

Аллергические реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность

Кровотечения

Недавние ранения

Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ

Заболевания легких, сопровождающиеся образованием каверн (туберкулез)

ОНМК

Беременность

Урокиназа

Механизм: В результате превращения циркулирующего в кров профибринолизина в фибринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибриногена, а 2-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). При этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Показ: острый артериальный и венозный тромбоз, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, ОИМ в первые 3–6 ч, нестабильная стенокардия, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних и верхних конечностей

Противоп: кровотечения, язва/рак желудка, тромбозы, опухоли ГМ, артериальная гипертензия, отек легких, нарушения свертываемости крови, мерцание предсердий, митральный стеноз, I триместр беременности.

Побоч: Кровоизлияния в областях, кровотечения (из десен, кишечные); пурпура, эмболия фрагментами лизированного первичного тромба, лихорадка

Алтеплаза

Механизм: Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа.

Показания: ОИМ (впервые 6-12 ч), тромбоэмболия легочной артерии

Противопок: геморрагический диатез, одновременный прием непрямых антикоагулянтов, внутреннее кровотечение, нарушение мозгового кровообращения, геморрагическая ретинопатия, период до 10 дней после тяжелой травмы, обширных хирургических операций, родов, бактериальный эндокардит, перикардит, острый панкреатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение 3 мес после обострения, печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия,

Побоч: кровотечение, аритмия, тошнота, рвота, понижение АД, аллергич реакции.

Плазмин

Механизм: Оказывает прямое фибринолитическое действие, стимулирует тканевой (растворение тромба) и системный

(разрушение фибриногена) фибринолиз, в результате чего при его использовании могут развиваться гипофибриногенемия и кровотечение.

Показ: острый тромбофлебит, ИМ, тромбоз сосудов сетчатки, тромбоэмболия ЛА.

Противоп: геморрагический диатез, кровотечения, открытые раны, ЯБЖ и ДПК, нефрит, туберкулез легких (острая форма), лучевая

болезнь.

Побочные: неспецифические реакции на белок (гиперемия лица; боль по ходу вены, в которую вводят раствор, боль за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры, крапивница); при в/в введении — кровотечение

Антифибринолитичекие средства – средства, понижающие активность фибринолитической системы крови.

Классификация

1) Синтетические препараты

Аминокапроновая кислота

Транексамовая кислота

2) Природного происхождения

Контрикал

Гордокс

Аминокапроновая кислота

Механизм действия

Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а

также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин

Показания

Кровотечения

Заболевания внутренних органов с геморрагическим синдромом

Передозировка фибринолитиков

Побочные эффекты

Тромбозы, эмболии

Диспепсические расстройства

Головокружения, головная боль

Ортостатическая гипотензия

Судороги

Аллергические реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность

Гиперкоагуляционные состояния

Склонность к тромбообразованию и эмболии

ОНМК

ДВС-синдром

Беременность

Транексамовая кислота (циклокапрон)

Механизм: Она угнетает активацию профибринолизина

Применение: гемофилия, геморрагические осложнения фибринолитической терапии, тромбоцитопеническая пурпура,

апластическая анемия, лейкоз, кровотечение во время операции и в послеоперационном периоде, маточное при родах, легочное,

носовое, желудочно-кишечное, афтозный стоматит, ангина, ларингофарингит, экзема, аллергический дерматит, крапивница,

лекарственная и токсическая сыпь.

Противопок: субарахноидальное кровоизлияние, почечная недостаточность, тромбофилические состояния, нарушение цветового зрения.

Побоч: диспептические явления, головокружение, слабость, сонливость, тахикардия, боль в грудной клетке, гипотензия (при быстром в/в введении), нарушение цветового зрения, кожные аллергические реакции.

Контрикал

Механизм действия

Образует неактивные комплексы с протеолитическими ферментами (калликреин, плазмин, трипсин)

Тормозит фибринолиз

Показания

Кровотечения

Острый панкреатит (т.к. подавляет активацию протеолитических ферментов (трипсина, химотрипсина, кининов), с

которыми связан воспалительный процесс и деструкция ткани поджелудочной железы)

Травматический, геморрагический, септический шок

Ожоги

Побочные эффекты

Артериальная гипотензия

Тахикардия

Диспепсические расстройства

Аллергические реакции

Противопоказания

Гиперчувствительность

Беременность, лактация

Детский возраст

Артериальная гипотензия

62. Препараты гормонов передней доли гипофиза.

Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий,

лютеинизирующий и лактотропный гормоны. Их образование и освобождение регулируются специальными стимулирующими рилизинг -гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса.

Препараты гормонов гипофиза и их заменители

Адренокортикотропный гормон

Кортикотропин, Козинтропин

Соматотропный гормон

Гормон роста (соматотропин), Соматрем

Тиреотропный гормон

Тиротропин

Лактотропный гормон (пролактин, лактотропин, маммотропин)

Лактин

Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин)

Гонадотропин менопаузный (менотропины)

Лютеинизирующий гормон (лютропин)

Гонадотропин хорионический (пролан)

Кортикотропин (вводят в/м, в/в)

Механизм действия: взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично.

Фармакологические эффекты: увеличение продукции глюкокортикоидов (в большей мере), частично минералокортикоидов клубочковой зоны и андрогенов сетчатой зоны.

Стимулирует пролиферацию клеток коры надпочечников

Показания: с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами.

Побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка),

бессонница, задержка процессов регенерации и др.

Противопоказания: тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит,

выраженная сердечная недостаточность.

Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропин; содержит 24

аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Соматропин(п/к, в/м)

Механизм действия: активирует синтез соматомединов А и С (инсулиноподобных факторов роста) в печени, которые оказывают эффекты на периферические ткани: увеличивают транспорт аминокислот в клетки, синтез РНК, включение хондроитинсульфата в хрящевую ткань, задержку некоторых электролитов (фосфор, кальций и др.)

Непосредственно влияет на островковый аппарат поджелудочной железы, вызывая увеличение выработки глюкагона и гиперплазию альфа-клеток Активирует инсулиназу печени (фермент, разрушающий инсулин)

Фармакологические эффекты: стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Он оказывает анаболическое действие

(синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов.

Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор,

кальций, натрий. В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие).

Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот.

Показания: гипофизарная карликовость, синдром Шерешевского — Тернера, остеопороз, синдромы иммунодефицита,

сопровождающиеся потерей массы тела.

Побочные эффекты: Головная боль, повышение внутричерепного давления, сопровождающееся сильными и частыми головными болями, тошнотой, рвотой, нарушением зрения, угнетение функции щитовидной железы с развитием симптомов гипотиреоза,

гипергликемия вплоть до гипофизарного сахарного диабета, лейкемия, эпифизеолиз головки бедренной кости, отечный синдром;

местные реакции — изменение объема жировой ткани, боль и зуд в месте инъекции.

Противопоказания: Гиперчувствительность, злокачественные новообразования, закрытие эпифизов, беременность, кормление грудью.

Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).

Тиротропин(в/м)

Механизм действия: активирует все этапы образования тиреоидных гормонов (поглощение йода фолликулярным эпителием,

работа тиреопероксидазы, эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина и т.д.)

Усиливает васкуляризацию и пролиферацию клеток щитовидной железы

Фармакологические эффекты: Увеличение синтеза и секреции тиреоидных гормонов Гипертрофия и гиперплазия щитовидной железы в высоких дозах

Показания: при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы Побочные эффекты: Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота и головная боль Увеличение размеров щитовидной железы, тиреотоксикоз, выработка антител к гормону

Противопоказания: Реакции гиперчувствительности к бычьему или человеческому ТТГ; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения у детей и

подростков).

Гонадотропин менопаузный (в/м)

Фармакологические эффекты: Увеличивает уровень половых гормонов в плазме крови. У женщин стимулирует созревание фолликулов в яичниках (до предовуляторной стадии), повышает уровень эстрогенов, активирует пролиферацию эндометрия; у

мужчин воздействует на клетки Сертоли семенных канальцев и индуцирует сперматогенез. Усиливает выработку стероидных гормонов половыми железами.

Показания: У женщин: бесплодие, обусловленное гипоталамо-гипофизарными нарушениями (гипогонадотропный гипогонадизм),

неполноценное созревание фолликула (недостаточность желтого тела), контролируемая суперовуляция при экстракорпоральном оплодотворении (в комбинации с человеческим ХГ).

У мужчин: угнетение сперматогенеза (азооспермия, олигоастеноспермия, обусловленные первичным или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом).

Побочные эффекты: Синдром гиперстимуляции яичников (с возможным развитием больших кист яичников, асцита, гидроторакса,

тромбоэмболии, олигурии, гипотензии), многоплодная беременность, диспептические явления (тошнота, рвота), лихорадка,

артралгия, масталгия, гинекомастия (у мужчин), кожная сыпь, крапивница (образование антител при длительном применении).

Противопоказания: Гиперчувствительность, опухоли гипоталамо-гипофизарной области, гиперпролактинемия, заболевания почек и поджелудочной железы; для женщин — беременность, гипертрофия и киста яичников, поликистоз яичников, маточные кровотечения неясной этиологии, эстрогензависимые опухоли матки, яичников, молочных желез, миома матки, первичная недостаточность яичников, атоалии развития половых органов; для мужчин — рак предстательной железы или другие андрогензависимые опухоли.

Гонадотропин хорионический (в/м)

Механизм действия: оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов

Фармакологические эффекты: в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона).

Показания: у женщин — бесплодие, обусловленное гипофизарно-овариальной дисфункцией, в т.ч. после предварительной стимуляции созревания фолликулов и пролиферации эндометрия, нарушение, включая отсутствие, менструального цикла,

дисфункциональные маточные кровотечения в детородном возрасте, недостаточность функции желтого тела, привычный и угрожающий выкидыш в I триместре беременности, контролируемая «суперовуляция» при искусственном оплодотворении;

у мужчин — гипогонадотропный гипогонадизм, явления евнухоидизма, гипогенитализма, гипоплазии яичек, адипозогенитальный синдром, нарушения сперматогенеза (олигоспермия, азооспермия), крипторхизм.

Побочные эффекты: могут возникать аллергические реакции

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к др. гонадотропинам, гипертрофия или опухоли гипофиза,

гормональнозависимые опухоли или воспалительные заболевания половых органов, сердечная и почечная недостаточность,

бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень; у женщин — синдром гиперстимуляции яичников или его угроза, недиагностированное дисфункциональное маточное кровотечение, фиброма матки, киста или гипертрофия яичника, не связанная с его поликистозом,

тромбофлебит в стадии обострения; у мужчин — рак предстательной железы, преждевременное половое созревание (для лечения крипторхизма).

Лактин

Механизм действия: стимулирует сокращения миоэпителиальных клеток молочных желез, рост протоков молочной железы

Фармакологические эффекты: стимулирует развитие молочных желез и лактацию.

Показания: для повышения лактации в послеродовом периоде.

Сейчас не используется, мастит новорожденных

63. Препараты гормонов задней доли гипофиза.

Вазопрессин образуется в супраоптическом, окситоцин в паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, затем транспортируются в заднюю долю гипофиза, откуда и выделяются в кровь

Классификация

1)Препараты окситоцина

Окситоцин (непосредственно сам гормон)

Дезаминоокситоцин

2)Препараты вазопрессина

Десмопрессин

Липрессин

Фелипрессин

3)Препараты, содержащие оба гормона (сейчас не используют)

Питуитрин (водный экстракт задней доли гипофиза скота)

Адиурекин

Окситоцин (в/м, в/в)

Механизм действия: воздействует на специфические рецепторы в миометрии и повышает внутриклеточное содержание Ca2+

через инозитолфосфатазный механизм. Стимулирует ритмические сокращения матки — усиливает и увеличивает их частоту.

Действует на миоэпителиальные элементы молочной железы, вызывает сокращение гладкой мускулатуры стенок альвеол и стимулирует поступление молока в крупные протоки или синусы, облегчает его выделение.

Фармакологические эффекты: стимулирующее влияние на миометрий; особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов.

Показания: для стимуляции родов((только при раскрытой шейке матки!)  ЛП в малых дозах)

и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации.

Побочные эффекты: Тошнота, рвота, аритмия (в т.ч. у плода), брадикардия (у матери и плода), повышение АД и субарахноидальное кровотечение или понижение АД и шок, задержка воды (при длительном в/в введении), аллергические реакции, бронхоспазм; неонатальная желтуха, снижение концентрации фибриногена у плода.

Противопоказания: Гиперчувствительность, узкий таз (анатомический и клинический), поперечное и косое положение плода,

лицевое предлежание плода, преждевременные роды, угрожающий разрыв матки, состояния с предрасположенностью к разрыву

матки (включая травматические роды и операции кесарева сечения в анамнезе), чрезмерное растяжение матки, матка после многократных родов, частичное предлежание плаценты, маточный сепсис, инвазивная карцинома шейки матки, гипертонус матки

(возникший не в ходе родов), сдавление плода, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность.

Синтетическим производным окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.

Вазопрессин (Интраназально, п/к, в/м, в/в)

Механизм действия: связываясь с V1 – рецепторам в тромбоцитах и сосудах, увеличивает содержание внутриклеточного кальция Связываясь с V2 – рецепторами в собирательных трубочках почек, через повышение внутриклеточного цАМФ активирует синтез специфических белков аквапоринов, которые встраиваются в апикальную мембрану канальцевого эпителия и тем самым повышают проницаемость канальцев для воды

Фармакологические эффекты: Антидиуретический (увеличение реабсорбции воды в собирательных трубочках)

Гемостатический (стимулирует агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов)

Вазопрессорный (повышает тонус сосудов, тем самым увеличивая АД)

Вазопрессин также вызывает освобождение АКТГ в аденогипофизе и увеличивает образование VIII фактора свертывания крови

Показания: Несахарный диабет, полиурия Дифференциальная диагностика нефрогенного (нечувствительность рецепторов к вазопрессину в почках) и центрального

(уменьшение образования вазопрессина в гипоталамусе) несахарного диабета

Побочные эффекты: Артериальная гипертензия Диспептические расстройства, аллергические реакции

Противопоказания: Олигурия, анурия и др.

Десмопрессин является рекомбинантным аналогом вазопрессина. Более активен, меньше сужает сосуды

64. Препараты гормонов щитовидной и паращитовидных желез.

Определение

К гормонам щитовидной железы относятся тироксин, трийодтиронин (вырабатываются фолликулярным эпителием – А-клетками) и

кальцитонин (вырабатывается в парафолликулярных – С-клетках). К гормонам паращитовидной железы относится паратгормон

Классификация

1) Препараты гормонов щитовидной железы

1.1) Йодсодержащие

Препараты тироксина: L-тироксина натриевая соль

Препараты трийодтиронина: трийодтиронина гидрохлорид

Смесь гормонов: тиреоидин, тиреокомб

1.2) Не содержащие йод

Препараты кальцитонина: кальцитонин, кальцитрин, цибакальцин, миокальцик

2)Препараты гормонов паращитовидных желез

Препараты паратгормона: паратиреоидин

Тироксин

Механизм действия: имеет ядерный механизм действия (действует на синтез белка). В клетках-мишенях (почти все органы и ткани) превращается в трийодтиронин. На плазмолемме трийодиронин увеличивает транспорт аминокислот в клетки. В

митохондриях увеличивает интенсивность процессов биологического окисления за счет ускорения транспорта АДФ, также увеличивает теплопродукцию (действует как разобщитель окисления и фосфорилирования). В ядре активирует синтез ряда белков

(Na, K – АТФ-азы, компоненты b-адренорецепторов и др.). За счет синтеза b-адренорецепторов оказывает пермиссивный эффект в отношении катехоламинов (т.е. усиливает действие адреналина и норадреналина на клетки-мишени)

Фармакологические эффекты

Повышение основного обмена и теплопродукции, за счет этого увеличивается потребление кислорода, повышение температуры тела и снижение массы Стимуляция гликогенолиза, липолиза, глюконеогенеза, катаболизма белков и пр.

Увеличение ЧСС (усиление эффекта адреналина), АД, атриовентрикулярной проводимости в сердце, повышение возбудимости ЦНС и др.

Показания гипотиреоидизм

Побочные эффекты: При передозировке симптомы гипертиреоза

Повышенная возбудимость

Потливость

Тахикардия

Тремор

Снижение массы тела, слабость, утомляемость

Гипергликемия и др.

Противопоказания гипертиреоз

L-тироксина натриевая соль вводится внутрь, в/в, действует несколько недель

Трийодтиронина г/х(лиотиронин) в 3-5 раз сильнее тироксина, действие наступает быстрее, длится несколько дней. Применяется при коме у больных микседемой (введение через зонд, предварительно раздавив таблетку)

Кальцитонин (вводится парентерально (в связи с гидролизом в желудке) и интраназально)

Механизм действия: Кальцитонин уменьшает резорбцию кости вследствие первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества. Эти эффекты могут быть частично опосредованы повышением концентрации цАМФ в клетках кости и последующим нарушением транспорта кальция и/или фосфата через плазматические мембраны остеокластов. За счет подавления остеолиза кальцитонин вызывает снижение повышенной концентрации кальция в сыворотке (гипокальциемическое действие).

Фармакологические эффекты: Снижает уровень кальция в крови, угнетение процесса декальцификации костей

Кальцитонин оказывает прямое действие на почки, усиливает выведение кальция, фосфора и натрия с мочой, подавляя их реабсорбцию в канальцах.

Показания

Гиперкальциемия Остеопороз (при длительной иммобилизации, продолжительном приёме глюкокортикоидов, в старческом возрасте)

Нефрокальциноз

Побочные эффекты аллергические реакции, повышение АД, отек

Противопоказания: Гиперчувствительность, гипокальциемия, детский возраст (опыт применения кальцитонина у детей

ограничен).

Миакальцик – кальцитонин лосося (в 40 раз активнее человеческого), кальцитрин – кальцитонин из ЩЖ свиней. Цибакальцин –

синтетический аналог человеческого кальцитонина

Паратиреоидин (подкожно и в/м)

Механизм действия: Физиологическое действие паратгормона заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. Через активацию витамина D. гидроксиапатит в костях

Фармакологические эффекты: вызывает декальцификацию костей и высвобождение ионов кальция в кровь, а также способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-кишечного тракта.

увеличивает обратное всасывание ионов кальция в канальцах почек Содержание в крови фосфора снижается, что связано с уменьшением его обратного всасывания в канальцах почек.

Показания: хроническом гипопаратиреозе, спазмофилии Острый гипопаратиреоз (тетания) в сочетании с лекарственными препаратами кальция При удалении щит железы

Побочные эффекты: вызывает остеопороз

Противопоказания: гиперкальциемия Терипаратид Синтетический полипептид, содержащий аминокислотную последовательность 1-34 человеческого паратиреоидного гормона (в виде ацетата) это малая доза

65. Антитиреоидные средства (тиреостатики)

Это лекарственные препараты, уменьшающие образование гормонов щитовидной железы при ее гиперфункции.

Классификация

1)Препараты, угнетающие продукцию ТТГ в аденогипофизе (антизобогенные)

Калия йодид и натрия йодид

Дийодтирозин

2)Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе

Мерказолил (тиамазол)

Пропилтиоурацил

Карбимазол (в организме превращается в мерказолил)

3)Препараты, нарушающие поглощение йода щитовидной железой

Калия перхлорат (не используется, высокая токсичность)

4)Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы

Радиоактивный йод

Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов (раствор Люголя).

Введение значительного избытка йодида (более 6 мг ежедневно) при гипертиреозе по принципу обратной связи приводит к подавлению синтеза и высвобождения тиреотропного гормона гипофиза, ингибирует синтез и высвобождение (преимущественно)

тиреоидных гормонов, возможно за счет подавления протеолиза тиреоглобулина. Кроме того, йодид уменьшает васкуляризацию и размеры щитовидной железы, уплотняет ее ткань, препятствует гиперплазии щитовидной железы и восстанавливает ее размеры у детей и подростков.

Антитиреоидный эффект йодида нестойкий — продолжается всего 2–3 нед и используется для временного снижения функции щитовидной железы.

Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при введении дийодтирозина (дитирин).

Применение. При диффузном токсическом зобе, гипертиреоидных формах эндемического и спорадического зоба и других заболеваниях, сопровождающихся тиреотоксикозом, тиреотоксикозе у беременных, тиреотоксическом экзофтальме и др.

Мерказолил (внутрь)

Механизм действия: Уменьшает синтез тироксина в щитовидной железе на этапе превращения монойодтирозина в дийодтирозин. Входящая в состав препарата сера проникает в щитовидную железу и использует ее ферменты, идущие на связывание йодидов с белковой молекулой, для образования тиреоидных гормонов, в связи с чем синтез гормона в железе нарушается или ограничивается на всех его этапах.

Фармакологические эффекты: Уменьшается образование тироксина и трийодтиронина

Показания

Все формы гипертиреоза и тиреотоксикоза любой тяжести независимо от возраста.

Диффузный токсический зоб (Базедова болезнь)

Токсическая аденома щитовидной железы

Тиреотоксический криз

Подготовка к лечению радиоактивным йодом или резекции щитовидной железы

Побочные эффекты

Со стороны крови – нарушения кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия;

Васкулиты

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, нарушением пигментации

«Зобогенный эффект» - в ответ на снижение тиреоидных гормонов компенсаторно увеличивается выработка ТТГ в аденогипофизе, что приводит к гиперплазии клеток щитовидной железы с увеличением её размеров

Нефротоксичность

ЖКТ: диспетические расстройства, холестаз, гепатит и др.

Противопоказания

Беременность, лактация

Повышенная чувствительность к препарату

Лейкопении, тромбоцитопении и др.

Пропилтиоурацил/Пропицил (внутрь)

Механизм действия: Блокирует тиреоидную пероксидазу и угнетает превращение ионизированного йода в активную форму

(элементарный йод). Нарушает йодирование тирозиновых остатков молекулы тиреоглобулина с образованием моно- и

дийодтирозина и, далее, три- и тетрайодтиронина (тироксин). Экстратиреоидное действие заключается в торможении периферической трансформации тетрайодтиронина в трийодтиронин. Устраняет или ослабляет тиреотоксикоз. Обладает зобогенным эффектом (увеличение размеров щитовидной железы), обусловленным повышением секреции тиреотропного гормона гипофиза в ответ на понижение концентрации гормонов щитовидной железы в крови.

Фармакологические эффекты: тиреостатик

Показания: Тиреотоксикоз (диффузный токсический зоб, токсическая аденома щитовидной железы), подготовка к резекции щитовидной железы или к лечению радиоактивным йодом.

Побочные эффекты: аналогичны мерказолилу

Противопоказания: Гиперчувствительность, лейкопения, агранулоцитоз, гипотиреоз, печеночная недостаточность, цирроз печени,

активный гепатит, тяжелые побочные эффекты (агранулоцитоз, тяжелые нарушения функции почек) при предшествующем лечении пропилтиоурацилом, беременность, кормление грудью.

Ингибиторы захвата йода железой: калия перхлорат и калия тиоционат менее эффективны и более токсичны и часто используются при противопоказаниях по отношению к производным сульфонилмочевины; Калия перхлорат назначают редко

(обычно при тиреотоксикозе легкой и средней степени тяжести), т.к. может быть причиной развития лейкопении и агранулоцитоза

Радиоактивный йод (йодотоп-131, ориодид, йод-132) применяют для лечения рака щитовидной железы с метастазами,

гипертиреоза у больных старше 40-45 лет при противопоказаниях или неэффективности других антитиреоидных средств. Главный недостаток - трудность дозирования и часто возникающий гипотиреоз.

66. Препараты гормонов поджелудочной железы.

Основные гормоны — это инсулин (бета-клетки), глюкагон (альфа-клетки), соматостатин (дельта-клетки), панкреатический полипептид и т.д. Наибольшее значение имеют препараты гормона инсулина

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21

аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Классификация

Инсулины ультракороткого и короткого действия заменяют стимулированную секрецию инсулина (связанную с приёмом пищи),

вводятся подкожно в область передней брюшной стенки перед приёмом пищи. Инсулины длительного и сверхдлительного действия имитируют базальную секрецию инсулина (поддержание фонового уровня в крови на протяжении суток). Вводятся подкожно в переднюю область бедра в одно и то же время независимо от приёма пищи.

Секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запускает этот механизм глюкоза. Проникая в В-клетки при участии специального транспортера (Glut 2), глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последний,

блокируя АТФ –зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны, что способствует вхождению в В -

клетки ионов кальция и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты,

контролируется нейромедиаторами (АХ, холецистокинин), гормонами ЖКТ.

Активность инсулина выражается в единицах действия (ЕД). Это активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. В сутки нормальная поджелудочная железа здорового человека выделяет около 40 ЕД инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

Механизм действия

Инсулин имеет рецептор с тирозинкиназной активностью. При присоединении гормона к рецептору происходит аутофосфорилирование (одна субъединица рецептора фосфорилирует другую). Активированный таким образом рецептор фосфорилирует белки (так называемые IRS - субстраты инсулинового рецептора) через которые реализуются внутриклеточные эффекты гормона.

Фармакологические эффекты

Снижение концентрации глюкозы в крови (за счет встраивания ГЛЮТ-4 в плазмолемму клеток мышечной и жировой ткани,

утилизации глюкозы в гликоген, активации гликолиза и пентозофосфатного пути, уменьшения глюконеогенеза и гликогенолиза)

Уменьшение липолиза, активация липогенеза (инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу жировой ткани,

активирует липопротеинлипазу, ферменты синтеза жирных кислот, холестерина)

Тормозит образование кетоновых тел

Анаболическое действие инсулина

усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);

усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;

усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;

усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.

Антикатаболическое действие инсулина

подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;

уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.

Показания

В качестве заместительной терапии при инсулинзависимом сахарном диабете (1 тип, 2 тип при тяжелом течении)

Гиперосмолярная, кетоацидотическая кома при сахарном диабете (вводится внутривенно)

Побочные эффекты

Гипогликемия вплоть до гипогликемической комы (чаще при СД 1 типа)  обычно при применении инсулинов короткого и ультракороткого действия

Увеличение массы тела (за счет липогенеза и увеличения аппетита)

Липогипертрофия (разрастание жировой ткани на месте введения). Для предотвращения липогипертрофии нужно менять места инъекций, оставляя расстояние между проколами не менее 1 см

Редко липоатрофии и аллергические реакции (обычно при применении инсулинов животного происхождения)

Задержка воды и натрия (повышение АД, отёки). Введение инсулина в первые недели терапии может сопровождаться преходящими отёками ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отёки.

Нарушение зрения. Преходящие нарушения зрения возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2–3 недели.

Глюкагон продуцируется специальными А-клетками островков Лангерганса. Представляет собой полипептид из.остатков 29

аминокислот. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови, составом пищи и кишечными гормонами.

Действует глюкагон кратковременно, так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях.

Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Связано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Эффект глюкагона основан на его способности взаимодействовать со специфическими рецепторами, связанными с Gs-

белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтаза. Высвобождение глюкозы из печени возрастает; повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглеводных соединения (лактат, пируват).

Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса; повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина.

Применяют редко. Вводят парентерально при гипогликемической коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. Недостатком является его кратковременность действия.

67. Синтетические противодиабетические средства Значительное число применяемых препаратов стимулирует вы свобождение эндогенного инсулина. Из этой группы интерес представляют гипогликемические средства.

Бигуаниды (буформин, метформин, фенформин)

Метформин является единственным производным гуанидина, который применяется в настоящее время в терапии больных СД II

типа. Современные бигуаниды (фенформин, буформин и метформин) начали использовать в конце 50-х годов. Самое широкое применение в 60-70-х годах получил фенформин. Однако в конце 70-х годов в большинстве стран мира применение фенформина и менее популярного буформина было прекращено. Произошло это после обнаружения четкой корреляции между частотой случаев развития летального спонтанного, не связанного с нарушением функции почек или гипоксией, лактацидоза и применением перечисленных бигуанидов. Данное обстоятельство в немалой степени отразилось и на метформине, популярность которого из-за факта его принадлежности к бигуанидам незаслуженно снизилась. Стремление оптимизировать лечение больных СД II типа явилось поводом для пересмотра отношения к метформину, а в начале 90-х годов позволило его полностью реабилитировать.

Отличие метформина по химической структуре от фенформина и буформина определяет наличие у него особенных фармакокинетических и фармакодинамических качеств, которые могут отражаться на метаболизме молочной кислоты. Анализ риска развития лактацидоза показал, что при назначении метформина он не превышает 2,4 случая на 1 000 000 больных,

принимающих данный препарат, в год. При этом столь низкий риск развития данного осложнения может быть вообще исключен при четком соблюдении противопоказаний к применению метформина и предосторожностей, направленных на исключение его аккумуляции в организме.

Самым опасным побочным эффектом бигуанидов является лактацидоз. Однако риск развития лактацидоза на фоне терапии метформином в 20 раз ниже, чем на фоне приема других бигуанидов, что обусловлено различиями в фармакокинетике бигуанидов. Фенформин и буформин накапливаются преимущественно в мышечной ткани, связываются с мембранами митохондрий и подавляют процессы окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит переключение аэробного пути метаболизма глюкозы в миоцитах на анаэробный и увеличивается продукция лактата. Кроме того, подавляя процессы глюконеогенеза, бигуаниды замедляют утилизацию лактата в печени. В результате значительно возрастает риск развития спонтанного, т.е. не связанного с гипоксией, лактацидоза. Метформин накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, но не в мышцах, слабо связывается с мембранами митохондрий и в меньшей степени подавляет их электронно– транспортные системы. Метформин выводится почками, тогда как фенформин – преимущественно печенью, поэтому при сохраненной функции почек метформин не аккумулируется в организме. Фенформин и буформин в настоящее время не применяются, и единственным бигуанидом, нашедшим широкое применение, является метформин. В крупномасштабном

исследовании диабета UKPDS cреди 342 больных, принимавших метформин (Глюкофаж) в суточной дозе 1700–2550 мг/сут., в

течение в среднем 10,7 года ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было.

Механизм действия:

1.Снижение периферической инсулинорезистентности и, соответственно, улучшение утилизации глюкозы в печени, мышцах и в жировой ткани.

2.Подавление глюконеогенеза в печени.

3.Замедление кишечной абсорбции глюкозы.

Впоследние годы стало известно, что под действием метформина стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. При СД

II типа количество транспортеров глюкозы уменьшено, а их функциональная активность снижена. В исследованиях in vitro было доказано, что метформин усиливает мобилизацию GLUT-4 из интрацеллюлярного депо к плазматической мембране. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 прямо коррелирует с поступлением глюкозы в клетку.

Фармакологические эффекты: Влияние метформина, как и бигуанидов вообще, на уровень сахара в крови можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее, так как процесс снижения гликемии при использовании данного препарата непосредственно не связан с повышением содержания эндогенного инсулина в крови.

Показания: сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности диетотерапии, а

также при неэффективности препаратов сульфонилмочевины.

Побочные эффекты: диспептические явления: диарея, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм (клинически значимые диарея и тошнота у больных СД 2–го типа на фоне лечения метформином в дозе 2550 мг/сут. наблюдались в 8 и 4%

случаев соответственно). Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.

Противопоказания: Противопоказан при тяжёлой почечной и сердечной недостаточности

Преимущества метформина: Не вызывает гипогликемию, привыкания. Хорошо переносится, сочетается с другими гипогликемическими препаратами. Вызывает снижение массы тела , улучшает липидный спектр крови у пациентов с сахарным диабетом. Снижает общую онкологическую заболеваемость

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

В настоящее время в России препараты сульфонилмочевины I поколения практически не применяют.

Основное отличие препаратов II поколения от производных сульфонилмочевины I поколения — бóльшая активность (в 50–100 раз),

что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов.

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. Т. е. действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию эндогенного инсулина. Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно.

Из побочных:

Гипогликемия

Привыкание при длительном приёме

Рост массы тела

Гепатотоксичность

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения (редко)

Антабусоподобные реакции (непереносимость алкоголя)

Ингибитор a- глюкозидаз (Глюкобай®)

Активный компонент глюкобая - акарбоза - азотсодержащий псевдотетрасахарид бактериальной природы, в котором остаток мальтозы замещен на остаток псевдомальтозы. Акарбоза конкурентно ингибирует ферменты сахаразу, гликоамилазу, мальтазу,

декстразу, а также панкреатическую амилазу, локализованные на щеточной кайме эпителия тонкой кишки и участвующие в конечной стадии переваривания углеводов. Это задерживает всасывание большинства углеводов (кроме лактозы). Избыточные количества непереваренных углеводов поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.

Показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидаз являются сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии

(курс которой должен составлять не менее 6 мес), а также сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Из побочных: метеоризм и понос; при сочетании с другими гипогликемическими препаратами – гипогликемия

Противопоказан при грыжах и заболеваниях ЖКТ

Меглитиниды (натеглинид, репаглинид)

Репаглинид (НовоНорм ®) — производное бензойной кислоты.

Натеглинид (Старликс ®) — производное D-фенилаланина. В отличие от других пероральных сахароснижающих средств, эффект натеглинида на секрецию инсулина более быстрый, но менее стойкий. Применяют натеглинид преимущественно для снижения постпрандиальной гипергликемии при диабете типа 2.

Как и ПСМ блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, стимулируя синтез инсулина. В отличие от ПСМ действуют только при высоких уровнях глюкозы – не вызывают гипогликемии!!! Всасываются очень быстро, действуют около 30 минут. Принимают три раза в сутки до еды.

Инсулиновые сенситайзеры/тиазолидиндионы/(пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон)

Троглитазон (из-за высокой гепатотоксичности снят с производства)

Пиоглитазон (Актос®)

Росиглитазон (Авандия®)

Циглитазон, дарглитазон, энглитазон (незарегистрированы в России)

Механизм действия: Они взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов, и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.

Фармакологические эффекты:

Устранение инсулинорезистентности

Снижение глюкотоксичности/липотоксичности

Нормализация соотношения проинсулин/инсулин

Снижают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов

Уменьшают массу тела

Повышают уровни адипонектина и ЛПВП

Понижают уровни С-реактивного белка

Показания: Используются при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности.

Побочные эффекты: увеличение веса, задержка воды, периферические отёки и увеличение риска развития сердечной недостаточности, увеличение риска остеопороза (особенно у женщин), гепатотоксичность (редко), отёк жёлтого пятна (зрение).

Ингибиторы дипептидилпептидазы VI

Ингибируют фермент (дипептидилпептидазу), который разрушает инкретины. За счёт этого содержание инкретинов увеличивается. К инкретинам относят ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид).

Они вырабатываются в ответ на приём пищи и кроме увеличения стимулированной секреции инсулина оказывают ряд метаболических эффектов (снижают основной обмен, моторику ЖКТ, аппетит, стимулируют пролиферацию бета-клеток).

Побочные эффекты ситоглиптина: Инфекции верхних и нижних дыхательных путей, диспепсия, артралгия и гиперурикемия,

гипогликемия (редко)

Инкретиномиметики (агонисты рецепторов ГПП-1).

Присоединяясь к рецептору ГПП-1, опосредуют его эффекты: повышение глюзозависимой секреции инсулина, снижение секреции глюкагона, понижение моторики ЖКТ и др. Побочные: Гастроинтестинальные побочные эффекты (тошнота, диарея, рвота)

Глюкаго́ноподо́бный пепти́д-1— пептидный гормон из семейства секретина.Период полураспада активной формы ГПП-1 менее двух минут. Содержание ГПП–1 в плазме крови у человека в межпищеварительный период находятся в пределах от 5 до 10 пмоль и повышаются после приёма пищи до 50 пмоль.

Побочные эффекты: Некротический и геморрагический панкреатит (вплоть до летального исхода) 3:10000

Острая почечная недостаточность (отдельные случаи)

Аллергические реакции Гипогликемия (не более 5%)

Ингибиторы SGLT-2.

Ингибирование SGLT-2 (глюкозного транспортера в почках, обеспечивающего реабсорбцию глюкозы в проксимальном отделе). В

итоге глюкоза не реабсорбируется и выделяется с мочой.

Побочные эффекты: гипогликемии при сочетании вышеуказанных препаратов.

Отмечено, что у женщин на ингибиторах SGLT2 чаще развиваются инфекции мочевыводящих путей и половых органов.

Негативное влияние на липидный спектр

Препараты глюкокортикоидных гормонов

Определение. Глюкокортикоиды – это гормоны, продуцируемые пучковой зоной коры надпочечников и влияющие преимущественно на углеводный обмен.

Классификация

1)Короткого действия (Природные ГК) (минимальная глюкокортикоидная активность, максимальная минералокортикоидная активность)

Гидрокортизон (Кортизол)

2) Средней продолжительности действия (полусинтетические)

(средняя ГК и МК активность)

Преднизолон Преднизон Метилпреднизолон

3) Длительного действия (фторированные) (самая высокая ГК активность)

Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон

*Ингаляционные ГКС

Механизм действия

Геномный МД

Влияние на синтез белков  увеличение экспрессии генов, кодирующих белки.

Одним из таких белков является липокортин, который является ингибитором фосфолипазы А2→ ФЛА2 отщепляет от мембранных фосфолипидов арахидоновую кислоту, из которой синтезируются простагландины и лейкотриены (мощные факторы воспаления)

Внегеномный МД

Снижение синтеза воспалительных белков (цитокинов, ферментов, адгезивных молекул) за счет взаимодействия с факторами транскрипции, расположенными в цитоплазме (Глюкокортикоиды после связывания не дают им идти в ядро)

Фармакологические эффекты

Влияние на обмен веществ

Углеводный обмен

Увеличивают глюконеогенез, снижают чувствительность тканей к инсулину и проницаемость мембран для глюкозы,

гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.

Белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Жировой обмен

Перераспределение ПЖК по кушингоидному типу вследствие преобладания в тканях конечностей липолиза, а в тканях груди,

спины, живота, шеи, лица – липогенеза.

Водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев.

Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам

(кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону и метилпреднизолону). У

фторированных препаратов – триамцинолона, бетаметазона и дексаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Обмен Са

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Влияние на ССС

•Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость

миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол,

слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Влияние на кровь

Вызывают моноцитопению, лимфоцитопению, эозинопению, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево,

Стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

Максимальное изменение состава крови наблюдается через 4-6 часов, восстановление исходного состава через 24 часа.

После завершения длительного курса изменение состава крови сохраняется на протяжении 1-4 недель.

Противоаллергическое действие

Тормозят образование T-лимфоцитов, снижение их цитотоксичности (BL более устойчивы к действию ГК)

Снижают активность комплемента

Стабилизируют наружную и внутреннюю мембраны клеток, снижают активность гиалуронидазы

Препятствуют взаимодействию Ig с тучными клетками, макрофагами, снижают высвобождение БАВ из них.

Снижают выработку ИЛ-1,6,8 ; ФНО

Ускоряют выделение гистамина, серотонина, брадикинина (медиаторы воспаления)

Снижают чувствительность Н1-гистаминовых рецепторов к гистамину

Ускоряют процесс связывания гистамина с белком (гистаминопексия)

Противовоспалительное действие

Угнетают все фазы воспаления: альтерацию, экссудацию, пролиферацию

Ведущий факторингибирование ФЛА2 белком липокортином и как следствие снижение образования простагландинов и лейкотриенов.

Стабилизируют клеточные мембраны и мембраны лизосом

Снижают проницаемость капилляров

Тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, снижают их фагоцитарную активность

Угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена

Влияние на иммунитет

В низких дозахиммуномодулирующее действие, в высокихиммуносупрессивное

Угнетают активность клеток лимфоидного ряда, тормозят дифференцировку T-лимфоцитов и B-лимфоцитов, вызывают апоптоз лимфоидных клеток, что приводит к лимфоцитопении

Тормозят продукцию АТ

Снижают продукцию лимфокинов, угнетают фагоцитарную активность

В низких концентрациях снижают активность Т-супрессоров, в высоких- Т-хелперов и Т-киллеров

Повышают нейтрофилопоэз

Снижают эозинофилопоэз вплоть до анэзинопатии

Практическое значение иммунодепрессивного действия Снижают устойчивость к инфекциям, в особенности к бактериальным. Риск инфекции прямо зависит от дозы. Является главной

причиной осложнений и смерти больных. Местная инфекция может стать системной, латентная-активной. Возможно присоединение оппортунистических инфекций. Иммунодепрессивное действие необходимо при трансплантации.

Показания

Заместительная терапия:

Надпочечниковая недостаточность (б. Аддисона)

Физиологические дозы (~25 мг гидрокортизона)

Преимущественное использование природных ГК

Учитывается циркадный ритм (принимать утром)

Пульс-терапия

Жизнеугрожающие состояния: шок, коллапс, инфаркт миокарда, астматический статус, отек легких, мозга, коматозное состояние

Сверхвысокие дозы

Супрессивная терапия

Адреногенитальный синдром

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Синдром поликистозных яичников

Патогенетическая терапия (обычно при инфекционно-аллергических заболеваниях)

Острая ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, коллагенозы, системная красная волчанка

Кожные заболевания (дерматиты, экземы, псориаз)

Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, злокачественные заболевания крови( лейкоз, лимфома)

Гломерулонефрит

Артралгия (не поддающееся лечению НПВП)

Транспланталогия

Побочные эффекты

Отеки (Связанны с минералокортикоидной активностью: задержка воды и ионов Na. Характерны для кортизона,

гидрокортизона, метипреднизолона)

Гипокалиемия→ мышечная слабость, судороги, метаболический алколоз

Остеопороз ((т.к. снижается количество кальцитонина, увеличивается кол-во паратиреоидного гормона, что приводит к резорбции костной ткани)→ боли в позвоночнике, суставах, переломы. Характерно для дексаметазона, триамицинолона.

Слабость, атрофия скелетной мускулатуры (в результате нарушения структур нервно-мышечных синапсов, катаболизма мышечных белков. Характерно для синтетических и полусинтетических ГК)

Поражение ССС→ артериальная гипертензия, миокардиодистрафия.

Стероидная язва желудка (в результате снижения ПГЕ2→гиперплазия обкладочных клеток, увеличение секреции HCl,

снижение синтеза слизи и бикарбонатов) Характерно для полусинтетических ГК.

Стероидный диабет

Активация инфекций (иммунодепрессивное действие)

Изменение массы тела (повышения из-за увеличения аппетита или снижение из-за катаболического эффекта)

Психические нарушения (бессонница, эйфория, депрессия из-за снижения обратного захвата катехоламинов. Характерно для метилпреднизолона)

Синдром Кушинга (лунообразное лицо, увеличение ПЖК верхней половины туловища, похудение конечностей, стрии,

повышение АД, остеопороз и др.)

Супрессия гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

(Астеновегетативный синдром, снижение секреции ЛГ, СТГ, кальцитонина, АКТГ→ атрофия коры надпочечников→ надпочечниковая недостаточность из-за супрессивного эффекта ГЛ по механизму отрицательной обратной связи.

Характерно для синтетических и полусинтетических ГК)

Противопоказания (абсолютных нет)

Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды)

Психические заболевания, эпилепсия

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

Выраженный остеопороз

Тяжелая артериальная гипертензия

Тяжелая сердечная недостаточность

Определение. Минералокортикоидные гормоны - общее собирательное название подкласса кортикостероидных гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов, общим свойством которых является более сильное и избирательное действие на водно-солевой, чем на углеводный обмен

Классификация

1.Естественные гормоны

Альдостерон

11-дезоксикортикостерон

2.Синтетические препараты

Дезоксикортикостерона ацетат Дезоксикортикостерона триметилацетат Фторгидрокортизона ацетат

Механизм действия

Связывание с цитоплазматическими рецепторами в органах-мишенях (эпителий дистальных канальцев нефрона, слюнные железы,

потовые железы, слизистая оболочка ЖКТ и др.), образование комплекса гормон-рецептор→транспорт в ядро→ активация транскрипции и трансляции генов белков-переносчиков (Na-K-переносчик, Na-Н-переносчик)→ увеличение реабсорбции Na+ и

Н2О, увеличение секреции К+ и Н+(ацидогенез)

Фармакологические эффекты:

Увеличение АД, ОЦК, гипокалиемия.

Гастропотекторы

Показания

Б. Аддисона (первичная надпочечниковая недостаточность)

Артериальная гипотензия с ортостатическими нарушениями

Диэнцефально-гипофизарная недостаточность, миастения, астения, адинамия, общая мышечная слабость.

Побочные эффекты:

Гипернатриемия (отеки, увеличение АД).

Гипокалиемия (анорексия, запор, нарушение сердечной деятельности).

Гипокалиемический алкалоз

Противопоказания:

Застойная сердечная недостаточность

Артериальная гипертензия

Атеросклероз

Заболевания печени и почек

. Препараты гормонов женских половых желез. Лекарственные средства для контрацепции.

Эстрогены

Определение. Эстрогены — общее собирательное название подкласса стероидных женских половых гормонов, производимых, в

основном, фолликулярным аппаратом яичников у женщин

Классификация препаратов эстрогенов

Природные

Эстрон (самый активный в менопаузе)

Эстриол (самый активный при беременности)

Эстрадиол (самый активный у небеременных)

Валериат эфир эсьрагена

Полусинтетические

Этинилэстрадиол (основной эстроген противозачаточных препаратов)

Синтетические

Синестрол

Механизм действия

Проникновение в клетку мишень (органы мишени: влагалище, матка, маточные трубы, молочные железы, гипофиз, большинство

клеток организма), связывание с белком переносчиком (рецепторы альфа или бета), поступление в ядро, транскрипция генов,

синтез белка.

Фармакологические эффекты

Генитальные: формирование женской половой системы, вторичных половых признаков, обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация эндометрия), пролиферация клеток молочных желез

Экстрагенитальные: увеличение плотности костной ткани (антиостеопоретическое действие), повышение уровней факторов свертывания крови II, IX, X и фибриногена, снижение уровня антитромбина III; возможны тромбозы; увеличение ЛПВП, снижение ЛПНП (антиатерогенный эффект), вазодилатация и др.

Нормализации плотности костной ткани, увеличении чувствую к инсулина

Показания

Аменорея, дисменорея

Климактерические нарушения

Эндометриоз

Остеопороз в менопаузу

Роды в сочетании с родостимулирующими ЛС

Рак предстательной железы у мужчин

В качестве составной части контрацептивов

Заместительная гормональная терапия

Побочные эффекты

Карцинома матки и молочных желез

Гиперменорея

Тромбоэмболия

Головная боль, головокружение, депрессия, отеки, повышение АД, феминизация у мужчин

Противопоказания

Злокачественные и доброкачественные опухоли половых органов и молочных желез в репродуктивном возрасте, склонность к маточным кровотечениям, мастопатия и др.

Эстрагены всегда применяются вместе с эстрогенами, то к они оказывают выраженный пролиферативный эффект миометрия, гиста гены противопролтферативный

Гестагены

Определение

Это общее собирательное название подкласса стероидных женских половых гормонов, производимых в основном жёлтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода. Гестагены - средства, поддерживающие беременность Основной гестаген – прогестерон.

Классификация препаратов гестагенов

1.Естественные (получают синтетически)

Прогестерон

2.Синтетические производные прогестерона

Оксипрогестерона капронат

3.Синтетические производные тестостерона

Норгрестел Прегнин

4.Антигестагенные

Мифепристон

Механизм действия

Такой же молекулярный механизм, как и у эстрогенов

Фармакологические эффекты (Прогестерона)

Генитальные

Поддерживает вторую фазу менструального цикла (подготавливает миометрий к имплантации яйцеклетки)

Поддерживает беременность (усиливает разрушение окситоцина, снижает тонус матки, предупреждает овуляцию)

Иммуносупрессивный эффект (обеспечивает иммунологическую толерантность к тканям плода)

Антипролиферативное действие (снижает пролиферацию эндометрия и клеток молочных желез)

Антиандрогенный эффект

Экстрагенитальные

Контринсулярный гормон

Антиминиралокортикоидный эффект

Снижение ЛПВП, повышение ЛПНП (атерогенный эффект)

Показания

поддержание беременности, эндометриоз, недостаточность функции желтого тела, профилактика выкидыша

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны обмена веществ: отеки.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, желтуха; редко (при длительном применении) -

тошнота, рвота.

Со стороны эндокринной системы: редко (при длительном применении) - снижение либидо, увеличение массы тела, боль и напряжение в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения.

Со стороны ЦНС: редко (при длительном применении) - головная боль, депрессия.

Противопоказания

Тяжелые нарушения функции печени или почек, гепатит, тромбоэмболические заболевания, вагинальные кровотечения не установленного генеза, карцинома молочной железы (за исключением случаев, при которых прогестерон применяется в составе комбинированной терапии данного заболевания).

Комбинированные контрацептивы

Определение. Контрацептивы – это ЛС, применяемые с целью предупреждения беременности.

Классификация. Все препараты основаны на комбинации:

ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ + ГЕСТАГЕН

Механизм действия

Подавление овуляции по принципу отрицательной обратной связи через угнетение выработки гонадолиберина и уменьшение ФСГ и ЛГ в гипофизе→ не происходит созревание яйцеклетки и овуляции.

Прогестины увеличивают вязкость шеечной слизи, затрудняя движение спермотозоидов.

Фармакологические эффекты

Все это препятствует оплодотворению.

Показания

Пероральная контрацепция – метод предупреждения беременности с помощью комбинации эстрогенных и гестагенных ЛП

Особенности применения:

Дозировка не более 30 мкг

Меньше побочных эффектов при сохранении основных

Посткоитальные препараты для экстренной контрацепции (левоногестрел)

Риск тромбозов Препараты гормонов мужских половых желез и анаболические стероиды

АНДРОГЕНЫ

Определение. Андрогены - общее собирательное название группы стероидных мужских половых гормонов, производимых половыми железами (семенниками у мужчин и яичниками у женщин) и корой надпочечников и обладающих свойством в определённых концентрациях вызывать андрогенез, вирилизацию организма — развитие мужских вторичных половых признаков

— у обоих полов

Классификация препаратов андрогенов

1.Естественные

Тестостерон

2.Синтетические

Тестостерона пропионат Тестостерона энантат

Метилтестостерон

Механизм действия

В клетках мишенях (семенные пузырьки, эпидидимис, простата, выносящие протоки, половой член, мошонка, кожа и все клетки организма) тестостерон превращается в дигидротестостерон→ взаимодействие с рецепторами в цитоплазме, образование комплекса гормон-рецептор→ транспорт комплекса в ядро→ активация транскрипции и трансляции специфических белков и ферментов.

Фармакологические эффекты

Половое созревание, развитие вторичных половых признаков

Регуляция сперматогенеза и потенции (увеличение)

Активация роста тканей тела, увеличение мышечной массы

Увеличение эритропоэза и др.

Показания

Препубертатный гипогонадизм

Мужское бесплодие

Рак молочных желез, яичников

Анемии

Аденома простаты в начальной стадии

Применяют как допинг

Побочные эффекты

Маскулинизация у женщин

Отеки

Холестаз

Аспермия

Антиандрогенные препараты: Флутамид,Финастерид АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

Определение. Это ЛС, обладающие анаболической активностью андрогенов, но лишённые остальных проявлений андрогенной активности (формирование вторичных половых признаков и т.д.)

Классификация

Феноболин

Ретаболил

Метандростенолон

Механизм действия Аналогичен

Фармакологические эффекты

Увеличение синтеза белков, массы тела, мышечной массы, улучшение аппетита, усиление кальцификации костей

Показания

Кахексия, астения, длительное применение ГК, после лучевой терапии, остеопороз, стимуляция регенераторных процессов

(например, при костных переломах)

Противопоказания

Беременность, лактация, рак простаты, заболевания печени

Побочные эффекты

Тошнота, отеки, избыточная кальцификация костной ткани, нарушение функции печени, маскулинизация у женщин

72.Лекарственные средства, влияющие на миометрий

Определение

Это ЛС, влияющие на сократительную активность и тонус миометрия

Классификация

1.Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность миометрия

1.1. Усиливающие сократительную активность

Гормоны и препараты задней доли гипофиза

Питуитрин, Окситоцин, Дезаминоокситоцин

Препараты простагландинов

Динопрост, Динопростон

1.2 Ослабляющие сократительную активность (токолитические)

Вещества, стимулирующие преимущественно β2-АР

Фенотерол, Сальбутамол

Средства для наркоза

Натрия оксибутират

Разные средства

Магния сульфат

2.Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

2.1. Препараты растительного происхождения

Эрготонина гидротартрат, экстракт спорыньи густой (алкалоиды спорыньи)

2.2 Синтетические средства

Котарнина хлорид

3.Средства снижающие тонус шейки матки

Атропина сульфат, Динопрост, Динопростон

Окситоцин

Фармакодинамика

Увеличение сократительной способности миометрия, повышение секреции молока и его выделение

Показания

Стимуляция родов

Кровотечения и атония матки в послеродовом периоде

*Дезаминоокситоцинсинтетический аналог . Большая активнсоть, продолжительность действия, Употреблять трансбуккально.

Питуитрин не используется в настоящее время (экстракт задней доли гипофиза убойного скота, содержащий вазопрессин и окситоцин)

Динопрост

Фармакодинамика

Вызывает ритмичные сокращения, повышение тонуса беременной и небеременной матки, расширяет шейку матки, повышает тонус бронхиальных мышц, ЧСС, моторику ЖКТ.

Показания

Медицинские аборты

Ускорение родов

Побочные эффекты

Тошнота, диарея, головная боль, повышение температуры, флебиты Динопростон отличается от динопроста тем, что снижает тонус гладкой мускулатуры бронхов и снижает АД

Фенотерол, сальбутамол

Механизм действия

Стимуляция β2-АР, снижение сократительной активности миометрия

Показания

Задержка преждевременно наступивших родов

Побочные эффекты

Тахикардия, гипергликемия у матери и плода и др.

Алколоиды спорыньи

Механизм действия

Повышение тонуса миометрия, спазм мелких сосудов

Показания

Маточные кровотечения

Побочные эффекты

Угнетение сосудодвигательного центра, подавление сосудосуживающих рефлексов

Стимуляция пусковой зоны рвотного рефлекса

Тошнота, рвота, диарея, головная боль

Эрготизм (хроническое отравление)

Противопоказания

Роды (могут вызвать асфиксию плода из-за повышения тонуса миометрия)

73. Препараты водорастворимых витаминов.

Определение

К водорастворимым витаминам относятся витамины группы В, витамин С, Р и биотин.

Классификация

1)Препараты витамина В1 (тиамина): тиамина бромид, тиамина хлорид

2)Препараты витамина В2 (рибофлавина): рибофлавин, рибофлавина мононуклеотид

3)Препараты витамина В3 (ниацина): кислота никотиновая, никотинамид

4)Препараты витамина В6 (пиридоксина): пиридоксина гидрохлорид

5)Препараты витамина В9 (фолиевая кислота): кислота фолиевая

6)Препараты витамина В12 (кобаламин): цианокобаламин

7)Препараты витамина С (аскорбиновая кислота): аскорбиновая кислота

8)Препараты витамина P: рутин

9)Препараты витамина Н (биотин): биотин

Тиамин

Механизм действия: является кофактором декарбоксилаз – участвует в декарбоксилировании пирувата, альфа-кетоглутарата,

входит в состав транскетолазы (фермента пентозофосфатного пути)

Показания:

Гипо- и авитаминоз витамина (болезнь «бери-бери», проявляющаяся в виде парезов, параличей, полиневритов,

нарушений функций ССС)

Невриты, невралгии, парезы, радикулиты

Экстремальные состояния (шок, коллапс, диабетическая кома)

Синдром мальабсорбции

Нарушения функции печени

Миокардиодистрофия, тиреотоксикоз

Рибофлавин

Механизм действия: входит в состав ФМН и ФАД (коферменты дегидрогеназ и оксидаз)

Показания:

Предупреждение и лечение гипо- и арибофлавиноза (проявляется ангулярным стоматитом - «заеды» в углах рта,

глосситом, хейлозом, кератитом, светобоязнью)

Гемералопия (ухудшение сумеречного зрения), конъюнктивиты, ириты, кератиты, лучевая болезнь, экземы, гепатит А,

железодефицитная анемия и т.д.

Ниацин

Механизм действия: входит в состав НАД и НАДФ – коферменты окислительно-восстановительных реакций

Показания

Гипо- и авитаминоз (пеллагра, проявляющаяся дерматитом, диареей, деменцией)

Повышенная потребность: алиментарная недостаточность, мальабсорбция, сахарный диабет, длительная лихорадка,

гепатиты, циррозы, гипертиреоз, беременность, лактация и т.д.

Пиридоксин

Механизм действия: участвует в синтезе гемоглобина, трансаминировании аминокислот, синтезе биогенных аминов (за счет

декарбоксилирования)

Показания

Гиповитаминоз на фоне лечения изониазидом, приёма антибиотиков (проявления – себорейный дерматит, ангулярный стоматит, судороги)

Большая физическая нагрузка

Паркинсонизм, невриты, радикулиты, лучевая болезнь и т.д.

Фолиевая кислота

Механизм действия: в форме тетрагидрофолиевой кислоты (активная форма) участвует в синтезе пуринов и пиримидинов (за счёт этого обеспечивается синтез ДНК), метаболизме ряда аминокислот.

Показания

Макроцитарная анемия

Мегалобластная анемия (совместно с кобаламином)

Спру (хронический энтерит с синдромом мальабсорбции)

Беременность (необходима для нормального развития ЦНС плода)

Кобаламин

Механизм действия: в форме метилкобаламина обеспечивает метилирование дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую

(для синтеза ДНК), синтез метионина и ацетата. В форме дезоксиаденозилкобаламина участвует в метаболизме метилмалоновой кислоты (продукт катаболизма жирных кислот с нечетным числом атомов) в янтарную.

Показания

В12-дефицитные анемии

Аскорбиновая кислота

Механизм действия: гидроксилирование пролина и лизина в коллагене  обеспечивается образование коллагена в соединительнотканном матриксе. Также входит в антиоксидантную систему, способствует всасыванию железа, участвует в синтезе норадреналина, стероидных гормонов, катаболизме тирозина и т.д.

Показания

Профилактика вирусных и бактериальных инфекций

Лечение гиповитаминоза, авитаминоза (цинга)

Беременность, кормление грудью

Хронические заболевания органов дыхания, ССС, ЖКТ

Витамин Р Этот витамин объединяет ряд веществ, относящихся к группе биофлавоноидов (химически являются производными флавона).

Содержатся они в цитрусах, плодах шиповника, ягодах черноплодной рябины, зеленых листьях чая и др.

Механизм действия: Основной эффект витамина Р заключается в уменьшении проницаемости и ломкости капилляров. Наряду с кислотой аскорбиновой он участвует в окислительно-восстановительных процессах.

При недостаточности витамина Р наблюдается снижение резистентности капилляров, которое устраняют назначением препаратов,

обладающих Р-витаминной активностью. В качестве последних используют рутин (3-рутинозид кверцетина, получаемый из зеленой массы гречихи), кверцетин, витамин Р из листьев чайного растения (содержит катехины), витамин Р из цитрусовых и других растений.

Показания: Применяют препараты с Р-витаминной активностью (целесообразно в сочетании с кислотой аскорбиновой) при патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости сосудов (геморрагическом диатезе,

капилляротоксикозе). Назначают внутрь.

Биотин

Механизм действия: кофактор карбоксилаз  синтез ДНК и жирных кислот

Показания: Гиповитаминоз (проявляется как дерматит, глоссит и т.д.)

Побочных эффектов у водорастворимых витаминов обычно не наблюдается (иногда могут быть аллергические реакции), из

противопоказаний отмечается повышенная чувствительность к препаратам

74. Препараты жирорастворимых витаминов.

Определение.

К жирорастворимым витаминам относятся витамины А, D, E, K.

Классификация

1) Препараты витамина А: ретинола ацетат, ретинола пальмитат, рыбий жир, масло облепиховое (содержит каротиноиды –

провитамины А)

2)Препараты витамины D: эргокальциферол, холекальциферол, альфа-кальцидиол, кальцитриол

3)Препараты витамина К: фитоменадион, викасол

4)Препараты витамина Е: токоферола ацетат

Витамин А (включает ретинол, ретиналь и ретиноевую кислоту)

Механизм действия: входит в состав родопсина (пигмента палочек), участвуя в фотохимическом акте зрения в процессе темновой адаптации. Необходим для синтеза мукополисахаридов, белков, липидов, для клеточного деления (особенно регенерации слоёв

эпителия)

Показания:

Лечение и профилактика А-витаминной недостаточности (проявляется гемералопией – нарушением сумеречного зрения;

гиперкератозом, сыпью, ксерофтальмией вплоть до кератомаляции – размягчение роговицы с некрозом; замедлением заживления ран)

Некоторые кожные заболевания; патологические состояния роговицы, сетчатки; ожоги, обморожения и т.д.

Побочные эффекты

Гипервитаминоз. Острый гипервитаминоз проявляется головной болью, сонливостью, светобоязнью, тошнотой,

судорогами. Хронический  сухостью и пигментацией кожи, выпадением волос, ломкостью ногтей, артралгиями,

гиперостозом у детей (избыточное утолщение костей)

Снижение тонуса гладких мышц бронхов

Снижение тонуса гладких мышц кишечника

Повышение тонуса гладких мышц артериальных сосудов

Снижение тонуса венозных сосудов

Снижение проницаемости капилляров, уменьшение отёка

Анестезирующее действие (т.к. гистамин является медиатором боли)

Седативное, снотворное действие на ЦНС

Показания

1)Аллергические поражения кожи и слизистых оболочек

Крапивница

Атопический дерматит

Ангионевротический отек

Аллергический ринит

Аллергический конъюктивит

Анафилактический шок (в комбинации с адреналином)

Сенная лихорадка

2)Аллергические состояния, связанные с приемом АБ

3)С целью седативного и снотворного действия при паркинсонизме

4)В качестве противорвотных ЛС (редко)

Побочные эффекты

Сухость слизистой оболочки ротовой полости др. холиноблокирующие эффекты

Седативный эффект

Сонливость

Противопоказания

Астматический статус

Глаукома

Повышенная чувствительность к компонентам препарата

Профессии, требующие повышенного внимания и быстрого реагирования

*С осторожностью при заболеваниях почек и печени, доброкачественной гиперплазии простаты, эпилепсии.

Сравнительная характеристика

76.Принципы антибиотикотерапии.

1)Наличие показаний для назначения антимикробного средства (АМС).

Назначение антибиотиков показано при наличии бактериальной инфекции, но не вирусной.

Общие (неспецифические) симптомы бактериальной инфекции – острое начало,

лихорадка, явления интоксикации, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, головная боль и др.; местные симптомы - воспаление, отек, болезненность, гиперемия, нагноение и др.

Если нет неотложной ситуации, всегда необходимо предварительное подтверждение бактериальной инфекции! Преждевременное и необоснованное назначение АМС неправильно, т.к. эти препараты токсичны, дорогостоящи и могут вызывать селекцию антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

NB! Нельзя использовать антибиотики в качестве жаропонижающих или диагностических средств!

2)Устранение причин, препятствующих проведению эффективной антимикробной терапии.

Полное, адекватное поступление антибиотика в очаг инфекции – залог правильного лечения. Если этого не происходит, лечение неэффективно.

Недостаточное проникновение АМС в ткани и снижение их активности может быть обусловлено гнойными процессами, изменением pH биологических жидкостей, обструкцией желче- и мочевыводящих путей и т.д.

Дренирование абсцессов, хирургическая обработка ран, удаление всех некротизированных тканей, затеков, карманов, улучшение пассажа мочи, желчи способствуют усилению эффективности антимикробной терапии.

3)Идентификация микроорганизмов, вызвавших инфекционное заболевание, определение их чувствительности к препаратам.

1.Забор биологического материала (гноя, мокроты, крови, мочи и др.) – ДО НАЧАЛА АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ!

2.Направление биол. материала в бактериологическую лабораторию:

Микроскопия фиксированных и окрашенных по Граму препаратов (для выбора начальной антимикробной терапии и при экстренных условиях);

Культуральное исследование: (время анализа – 72 ч)

-выделение чистой культуры, ее размножение и идентификация (при необходимости с применением серотипирования и фаготипирования)

-определение чувствительности микробов к антимикробным средствам – метод диффузии в агар с использованием коммерческих бумажных дисков, содержащих строго определенное количество АМС, определение МПК (минимальной подавляющей концентрации) и других показателей;

-расчет требуемой дозы ЛС для данного больного с конкретным возбудителем (средняя терапевтическая концентрация должна в 4-5 раз превышать МПК препарата)

4)Выбор оптимальных схем лечения с учетом локализации инфекционного процесса (эмпирическая терапия) или вида патогенного микроорганизма (целенаправленная терапия).

Виды антибиотикотерапии:

1.Эмпирическая терапия – терапия до получения результатов бактериологического исследования, основанная на клинической картине, локализации процесса, профессионализме врача, проводимая с помощью антибиотиков широкого спектра действия с бактерицидным эффектом (безопасно);

2.Целенаправленная терапия – терапия после идентификации возбудителя и его чувствительности к АМС;

3.Профилактическая терапия – терапия, направленная на предупреждение развития инфекции (инфекции нет, но есть вероятность ее развития при оперативных вмешательствах у людей с иммунодефицитом, операциях в высококонтаминированных областях (толстый кишечник, малый таз), предупреждение инфекций в эпидемиологически неблагоприятных регионах).

5)Выбор антимикробного средства с учетом особенностей заболевания, пациента (макроорганизма) и клинической фармакологии препаратов.

Выбор ЛС проводится с учетом:

особенностей заболевания:

степень тяжести (легкая, средняя, тяжелая – при тяжелом состоянии АБ-терапию назначают неотложно, применяя АБ широкого спектра действия или комбинацию препаратов);

характер инфекции (острая или хроническая, при которой возможна смена возбудителя, появление и селекция резистентных штаммов микроорганизмов; амбулаторная или госпитальная, при которой устойчивость микроорганизмов к антибиотикам равна 85-90%);

наличие нейтропении, агранулоцитоза, иммунодефицита – показание к использованию АМС только с бактерицидным действием и неотложному началу терапии;

наличие сопутствующих заболеваний и инвазивных манипуляций (внутривенный катетер может контаминироваться м/о, при парентеральном питании вдобавок может развиться кандидоз);

особенностей пациента:

возраст (противопоказания к применению некоторых групп АМС в зависимости от возраста);

повышенная чувствительность к ранее применявшимся АМС (во избежание тяжелых аллергических реакций обязательна постановка кожной пробы на чувствительность пациента к препарату);

функциональное состояние печени и почек (органы, посредством которых происходит биотрансформация и элиминация АМС);

период беременности или лактации (тератогенное и эмбриотоксическое действие некоторых групп АМС);

клинической фармакологии препаратов: фармакокинетики (всасываемость в ЖКТ,

быстрота наступления эффекта, продолжительность его сохранения, скорость распространения и концентрация в определенных органах и тканях, проходимость через гистогематические барьеры, проникновение в мокроту, в желчь, мочу, зависимость от рН) и фармакодинамики (возможные нежелательные эффекты).

6)Рациональная комбинация антимикробных средств.

Внастоящее время стараются все меньше использовать различные комбинации антибиотиков,

т.к. чем выше число препаратов, используемых для лечения, чем выше устойчивость штаммов микроорганизмов, возможность развития побочных эффектов, а также выше стоимость лечения. Целью комбинации является усиление антимикробного эффекта за счет синергизма ЛП, вывод о котором ставится in vitro (на чашке Петри). Вместо комбинации антимикробных средств лучше использовать антибиотики широкого спектра действия. Однако без комбинирования невозможно обойтись при:

тяжелых или генерализованных инфекциях при неустановленном возбудителе;

инфекциях у больных с иммунодефицитом, агранулоцитозом – молниеносное развитие инфекционного процесса;

наличие двух и более возбудителей при отсутствии АМС, действующих на все эти возбудители (инфекции брюшной полости и малого таза, ожоговая и раневая инфекции);

множественной устойчивости возбудителя;

при отсутствии необходимых ЛС.

Золотое правило комбинирования антибиотиков: синергидные комбинации антибиотиков возникают, как правило, при одновременном назначении ЛП с одинаковым типом, характером антимикробного действия: бактерицидное – с бактерицидным, а бактериостатическое – с бактериостатическим. При назначении антибиотиков с бактерицидным и бактериостатическим типом действия – синергидного эффекта нет (или торможение роста и размножения микроорганизмов, но сохранение существующих, или гибель существующих, но рост и размножение незрелых форм).

7) Определение оптимального способа введения лекарственного препарата.

Самый простой, удобный и безопасный путь введения – внутрь (per os). Парентерально вводят антибиотики при тяжелых инфекциях, затрудненности или невозможности приема ЛС внутрь (бессознательное состояние, детский возраст), снижением всасывания ЛВ в ЖКТ (заболевания ЖКТ), отсутствии в наличии пероральных форм.

Ингаляционно вводить АМС нецелесообразно, поскольку этот способ не имеет преимуществ перед системным применением, также высок риск развития бронхоспазма у больного. Местное применение АМС оправданно при лечении раневых инфекций и в офтальмологической практике.

8) Определение адекватной дозы лекарственного препарата.

АМС нужно назначать в такой дозе и с таким режимом дозировки, чтобы обеспечить достижение эффективной терапевтической концентрации в тканях и жидкостях организма и поддержание ее на необходимом уровне на протяжении всего курса терапии!

В справочной литературе дозы АМС даются для больных с МТ = 70 кг. Если МТ>90 кг или <50 кг, то суточную дозу следует изменить в соответствии в формулой:

Д=(Д70 / 70)*М,

где Д70 – суточная доза для пациента массой 70 кг, М – масса тела больного.

9) Осуществление адекватного контроля в процессе лечения.

Контроль за антибиотикотерапией осуществляется на основе сочетания клинических и бактериологических показателей ее эффективности. Ранние критерии (48-72 ч.) – положительная динамика состояния больного (уменьшение лихорадки, проявлений интоксикации); поздние критерии (7 дней) – стойкая положительная динамика состояния больного + отрицательные результаты бакт.исследования на 3-7 день после окончания АБтерапии; окончательные критерии (1-3 месяца) – отсутствие рецидивов в течение 2-12 недель после выписки больного и окончания антибиотикотерапии.

10) Определение оптимальной продолжительности антимикробной терапии.

Главным критерием для ее определения является состояние больного.

Непродолжительная антибиотикотерапия – это путь к развитию резистентности микроорганизмов, а затянутая – суперинфекций и побочных нежелательных эффектов.

77. Бета-лактамные антибиотики (пенициллины).

Определение. Антибиотики – это продукты микробного происхождения, которые в ничтожно малых концентрациях способны убивать другие микроорганизмы.

Бета-лактамные антибиотики - группа антибиотиков, которых объединяет наличие в структуре β- лактамного кольца (включают пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы)

Классификация пенициллинов:

I.Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины)

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль (особенно против стафилококков)

Бензилпенициллина калиевая соль (особенно против стафилококков)

Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль Бициллин-1 Бициллин-5

Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Феноксиметилпенициллин (пенициллин V)

II. Полусинтетические пенициллины

Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

Устойчивые к действию пенициллиназы Изоксазолилпенициллины – (пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины)

Оксациллина натриевая соль Нафциллин

Широкого спектра действия

Ампициллин

Амоксициллин

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку Карбенициллина динатриевая соль Тикарциллин Азлоциллин

Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий Карфециллин

Механизм действия:

Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий (транспептидазы), которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии. Запускают процессы аутолиза клетки, вследствие накопления

Фармакологический эффект: бактерицидный

БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Фармакокинетика:

Пути введения – парентерально (т.к. разрушается в кислой среде желудка). По длительности действия подразделяют:

короткодействущие: Бензилпенициллин, применяемый в виде хорошо растворимых натриевой и калиевой солей, действует кратковременно — 3–4 ч, т.к. быстро выводится из организма, и это требует частых инъекций. В связи с этим для применения в медицинской практике были предложены плохо растворимые соли бензилпенициллина (в т.ч. новокаиновая соль) и бензатина бензилпенициллин.

длительно действующие: Пролонгированные формы бензилпенициллина, или депо-пенициллины: Бициллин-1 (бензатина бензилпенициллин), а также комбинированные ЛС на их основе — Бициллин-3 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин натрия + бензилпенициллина новокаиновая соль), Бициллин-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллина новокаиновая соль), представляют собой суспензии, которые можно вводить только внутримышечно! Они медленно всасываются из места введения, создавая депо в мышечной ткани. Это позволяет поддерживать концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить, таким образом, частоту введения препарата. Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях препараты бензилпенициллина не проникают, однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость через ГЭБ возрастает.

Спектр действия

Преимущественно на Грам+ бактерии.

Показания:

Инфекции, вызванные S.pyogenes, и их последствия:

тонзиллофарингит; скарлатина; рожа;

круглогодичная профилактика ревматизма.

Инфекции, вызванные S.pneumoniae:

внебольничная пневмония; менингит; сепсис;

профилатика пневмококковых инфекций после спленэктомии.

Инфекции, вызванные другими стрептококками:

инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином);

Менингококковые инфекции (менингит, менингококцемия).

Сифилис.

Лептоспироз.

Клещевой боррелиоз (болезнь Лайма).

Газовая гангрена.

Актиномикоз.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не

проходят через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением тонзиллофарингита и сифилиса (кроме нейросифилиса), профилактикой рожи, скарлатины и ревматизма. Феноксиметилпенициллин применяется для лечения легких и среднетяжелых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожа).

В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпирическое применение для лечения гонореи неоправданно.

Побочные эффекты:

головная боль

повышение температуры тела

при приеме внутрь – глоссит, стоматиты, тошнота и диарея

высокая аллергогенность: аллергические реакции от зуда и сыпи до анафилактического шока со смертельным исходом

боли в суставах

дисбиоз

местнораздражающее действие (в/м инъекции болезненны, особенно болезненна БП-калиевая соль, при в/в введении – флебит, тромбофлебит)

Натриевая соль пенициллина - нейротоксическое действие (судорожный синдром) – в высоких дозах проникает через ГЭБ и оказывают антагонистическое действие с ГАМК

Противопоказания:

Аллергическая реакция на пенициллины. Бензилпенициллин прокаин также противопоказан у пациентов, имеющих аллергию на прокаин (новокаин).

Из природных пенициллинов кислотостабильными свойствами, хотя и в слабой степени, обладает только феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной.

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов

Полусинтетические пенициллины получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты. Таким образом были получены пенициллины, обладающие определенными свойствами:

-устойчивые к действию пенициллиназ (бета-лактамаз);

-кислотоустойчивые, эффективные при назначении внутрь;

-обладающие широким спектром действия.

Пенициллиназорезистентные пенициллины

Устойчивы к пенициллиназе (оксациллин, диклоксациллин, нафициллин).

(у детей)

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на: I. Препараты , не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин Амоксициллин

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки

Карбоксипенициллины

Карбенициллин Тикарциллин Карфециллин

Уреидопенициллины

Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин

Аминопенициллины (пенициллины широкого спектра действия)

Антисинегнойные пенициллины

Создан новый препарат — карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях мочевыводящих путей). Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины.

Ингибитор-защищенные пенициллины: [пенициллин + ингибитор β-лактамазы]

Синтезированы специфические ингибиторы -лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам , тазобактам ), препятствующие деструкции этой группы а/б.

Ингибиторы -лактамаз входят в состав ряда комбинированных препаратов ( -лактамные антибиотики + ингибиторы-лактамаз).

Аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота): амоксициллин — это бактерицидный -лактамный антибиотик широкого спектра действия; клавулановая кислота также относится к -лактамным производным, но антибактериальное действие выражено у нее в небольшой степени. Основной эффект — конкурентное необратимое ингибирование ряда -лактамаз. На -лактамазы, продуцируемые некоторыми энетробактериями, не действует.

Действует на Гр+ бактерии, продуцирующее -лактамазы (стафилококки и большинство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бактерии (нейссерии, E. coli, Klebsiella, Salmonella и др.). Вводится препарат обычно энтерально.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септических состояниях.

Созданы и другие комбинированные препараты: уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам) и пр.

Имеются еще такие комбинированные пенициллины:

78. Бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины).

Особенности действия цефелоспоринов (по сравнению с пенициллинами)

более широкий спектр действия

высокая антимикробная активность

бОльшая резистентность к β-лактамазам

синергизм в антимикробном действии с многими АБ

“–“: перекрестная аллергия с пенициллинами

По поколениям от Грам+ до Грам- (от первого до четвёртого)

Классификация цефалоспоринов

Цефалоспорины 5 поколения (в РФ) – Цефтобипрол

Механизм действия:

Угнетение фермента транспептидазы  торможение синтеза пептидогликана — структурной основы микробной стенки

Фармакологический эффект: бактерицидный

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ 1 ПОКОЛЕНИЯ

Фармакокинетика:

Цифалексин - После приема внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи замедляет абсорбцию, не влияя на ее полноту. Биодоступность — 95%. Тmax — 1–2 ч. Проникает через плаценту, в небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке. Плохо диффундирует через неизмененный ГЭБ. Выводится в основном почками (путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции) в неизмененном виде (70–89%), в небольшом количестве — с желчью.

Цефалоридин – плохо всасывается в ЖКТ, поэтому парентерально. Выделяется преимущественно почками в неизмененном виде.

Цефазолин – В ЖКТ разрушается., при в/м введении – эффективная концентрация в течение 8-12 ч, при в/в

– в течение 2 часов (быстрее выводится из организма). Выделяется преимущественно почками в неизмененном виде. Проникает через плацентарный барьер.

Спектр действия:

Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae) и

метициллиночувствительных Staphylococcus spp. – Грам+

Они эффективны против Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено.

Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл

и шигелл не имеет клинического значения.

Другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. и неферментирующие бактерии устойчивы.

устойчивы к действию плазмидных β-лактамаз

разрушаются под действием хромосомных β-лактамаз (вырабатываются многими Грамбактериями)

Показания:

Основным показанием для применения цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

Рекомендации к применению цефазолина для лечения инфекций МВП и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей.

Цефалексин:

стрептококковый тонзиллофарингит (препарат второго ряда); внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Побочные эффекты:

аллергические реакции

гематотоксичность (нейтропения)

нефротоксичность

диспепсические расстройства

при в/в введении – флебиты

болезненность и инфильтрат при в/м введении

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ 2 ПОКОЛЕНИЯ

Фармакокинетика:

Цефуроксим – разрушается в желудке, поэтому парентерально (в/в, в/м). Выделяется преимущественно почками в неизмененном виде. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Частота введения – 3-4 раза в день.

Цефуроксим аксетил – для приема внутрь – устойчив в кислой среде желудка, гидролизуется неспецифическими эстеразами в слизистой оболочке кишечника

Цефаклор - После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ (независимо от приема пищи), выводится почками (60–85% в неизмененном виде в течение 8 ч).

Спектр действия: Между двумя основными представителями этого поколения - цефуроксимом и цефаклором - существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба препарата неактивны в отношении энтерококков, MRSA и листерий.

Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Оба препарата активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков. Цефуроксим более активен в отношении M. catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их β-лактамазами, в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами.

Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны не только E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, но и

Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus. При продукции перечисленными микроорганизмами β-лактамаз широкого спектра они сохраняют чувствительность к цефуроксиму. Цефуроксим и цефаклор разрушаются БЛРС.

Некоторые штаммы Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri могут проявлять умеренную чувствительность к цефуроксиму in vitro, однако клиническое применение этого АМП при инфекциях, вызываемых перечисленными микроорганизмами, нецелесообразно.

Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B.fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

Показания: Цефуроксим:

внебольничная пневмония, требующая госпитализации;

внебольничные инфекции кожи и мягких тканей;

инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый);

периоперационная профилактика в хирургии.

Цефуроксим аксетил, цефаклор:

инфекции ВДП и НДП (ОСО, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);

инфекции МВП (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей);

внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Цефуроксим и цефуроксим аксетил можно использовать в виде ступенчатой терапииПобочные эффекты: те же, но в меньшей степени

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ 3 ПОКОЛЕНИЯ

Фармакокинетика:

Цефотаксим – в/м, в/в. Макс.концентрация – через 30 мин, эфф.концентрация сохраняется более 12 ч. Хорошо проникает в ткани и жидкости, в костные ткани. Выводится больше почками, меньше печенью.

Цефтриаксон – в/м, в/в (не всасывается из ЖКТ). Эффективная концентрация - до 24 ч, медленно выводится, поэтому можно вводить 1 (в тяжелых случаях 2) раза в сутки. Хорошо проникает в ткани и жидкости, в костные ткани. Выводится больше почками, меньше печенью.

Проникают через ГЭБ, создают эффективные концентрации в мозговой ткани и ликворе.

Спектр действия: Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами характеризуются определенными особенностями.

Базовыми АМП этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S.aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени - в отношении КНС. Коринебактерии (кроме C.jeikeium), как правило чувствительны.

Энтерококки, MRSA, L.monocytogenes, B.antracis и B.сereus - устойчивы.

Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости.

Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы широкого спектра. Устойчивость E.coli и Klebsiella spp. чаще всего обусловлена продукцией БЛРС.

Устойчивость Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri обычно связана с гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С.

Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P.aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B.fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях.

Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие:

выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов;

существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae;

высокая чувствительность к гидролизу БЛРС.

Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона по следующим параметрам:

отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.;

цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков;

оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii,

P.stuartii, P.rettgeri.

Показания: Цефотаксим, цефтриаксон

Внебольничные инфекции:

острая гонорея;

ОСО (цефтриаксон).

Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции:

инфекции НДП;

тяжелые формы инфекций МВП;

тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов;

интраабдоминальные инфекции;

инфекции органов малого таза;

генерализованный сальмонеллез;

менингит;

сепсис.

Цефтазидим, цефоперазон

Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.

Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе нейтропеническая лихорадка).

Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с АМП других групп.

Цефиксим, цефтибутен

Инфекции МВП: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей.

Пероральный этап ступенчатой терапии различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных грамотрицательных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов.

Инфекции ВДП и НДП (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).

Цефоперазон/сульбактам

Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой:

интраабдоминальные инфекции и инфекции малого таза;

инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

осложненные инфекции МВП;

сепсис.

Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройство пищеварения, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, повышение температуры тела, местнораздражающее действие.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ 4 ПОКОЛЕНИЯ

Фармакокинетика:

Цефпиром – плохо всасывается из ЖКТ, при в/в введении быстро проникает в органы и ткани, терапевтическая концентрация – до 12 ч → частота введения – 2 р/сутки. Выводится в основном почками. Спектр действия: Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Поэтому, наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;

активность в отношении микроорганизмов - гиперпродуцентов хромосомных β-лактамаз класса С, таких как:

Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri;

более высокую устойчивость к гидролизу БЛРС (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).

Показания: Тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:

инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

осложненные инфекции МВП;

инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

интраабдоминальные инфекции;

сепсис.

Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Побочные эффекты: те же

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ 5 ПОКОЛЕНИЯ

ВРоссии зарегистрирован новый препарат – Цефтобипрол («Зефтера»).

еще более высокая бактерицидная активность

эффективен против MRSA, синегнойной палочки и др.

применяется при лечении осложненных инфекций кожи, диабетической стопы

Противопоказания к применению цефалоспоринов:

аллергические реакции на цефалоспорины

аллергические реакции на пенициллины

с осторожностью – почечная, печеночная недостаточность

Не рекомендуется во время беременности при отсутствии жизненных показаний

Другие а/б, имеющие в структуре –лактамное кольцо: КАРБОПЕНЕМЫ

Имипенем — высокоактивный полусинтетический а/б с широким спектром действия. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к -лактамазам , но разрушается дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцевнизкая концентрация препарата в моче, поэтому был синтезирован

циластатин.

В настоящее время имипенем применяется в сочетании с циластатином= тиенам (примаксин). Вводят его в/в с интервалом 6 ч. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции.

Меропенем - от имипенема отличается значительной устойчивостью к дигидропептидазе-1, и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого фермента. Стабилен в отношении большинства -лактамаз. По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. Применяется при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе, в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложненной

инфекции мочевыводящ их путей, кожи и ее придатков. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч. Из побочных -аллергические реакции, раздражение в месте введения, диспепс явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз.

МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам - вы делен из культуры Chromobacterium vialaceum . Устойчив в отношении -лактам аз, продуцируемых

рядом Грбактерий (Klebsiella, Pseudomonas, Serratia). На Гр+ и анаэробы он не действует. Применяют при инфекциях мочевыводящ его тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных - диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, редко гепатотоксическое действие.

79. Антибиотики (группы тетрациклина и хлорамфеникол).

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система, имеющая общее название «тетрациклин».

Классификация:

1. Биосинтетические - окситетрациклина дигидрат (террамицин, тетран, тархоцин), тетрациклин (десхлорбиомицин), демеклоциклин.

Продуцируются стрептококками.

2. Полусинтетические - метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид

(вибрамицин), миноциклин.

Механизм действия:

1.угнетение внутриклеточного синтеза белка за счет обратимого связывания с 30S субъединицей рибосом;

2.связывают Me (Mg2+, Ca2+) с образованием хелатных соединений → ингибирование ферментных систем.

Фармакологический эффект: бактериостатиеский (то есть – эффективен только в отношении размножающихся бактерий!)

Фармакокинетика:

Пути введения – внутрь, парентерально (в/м, в/в, в полости тела), местно (ЛФ – мази). Периодичность введения – 4-8 ч. Характерно образование неабсорбируемых хелатных соединений с Ca2+, Fe2+, Al3+ - нарушение всасывания тетрациклинов при содержании в пище этих ионов (Ca2+ в молоке, молочных продуктах) или в составе ЛС (антацидные средства). Связь с белками плазмы – 20-80%.