2.Анксиолитические_и_седативные_средства
.pdf
20
|
21 |
|
Фармакологические эффекты барбитуратов в зависимости от дозы |
||
Угнетение ЦНС |
Угнетение дыхания |
|
Субгипнотические дозы |
барбитураты подавляют гипоксическую и |
|
хеморецепторную реакцию на СО2 |
||
|
||
доза, недостаточная для развития снотворного действия |
передозировка барбитуратами сопровождается |
|
седативный эффект |
||
снижается психомоторное возбуждение – психозы |
угнетением дыхания и смертью |
|
Снотворная доза |
|
|
снотворный эффект |
|
|
Доза выше снотворной |
|
|
анестезия – потеря чувствительности |
|
|
Высшая терапевтическая доза |
|
|
кома и смерть |
|
|
Барбитураты не повышают болевой порог и не обладают обезболивающими свойствами, могут даже усилить боль. |
||
22
Применение
анестезия
применяются барбитураты короткого действия (тиопентал), но сейчас уже заменены более безопасными препаратами
судороги
фенобарбитал обладает высоким противосудорожным эффектом, который преобладает над его седативным эффектом, применяется при лечении тонико-клонических припадков
(см. конспект «Противосудорожные средства»)
седация и в качестве снотворных средств
раньше использовались для лечения тревожных расстройств, бессонницы
очень сильно влияют на структуру сна и обладают сильными феноменом «отдачи», толерантностью → сейчас уже
не применяются
Исключение: буталбитал используется в комбинированном
препарате с ацетаминофеном и кофеином или с аспирином и кофеином для лечения головной боли напряжения или мигрени.
Фармакокинетика
•всасывание: хорошее при приёме внутрь
•распределение: по всему организму, из ЦНС в органы, скелетные мышцы и жировую ткань, проникают через плаценту в плод
•продолжительность действия:
oкороткая – тиопентал
oсредняя - пентобарбитал, амобарбитал
oдлительная - фенобарбитал
•метаболизм: в печени
•выведение: с мочой в виде неактивных метаболитов
23
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• острая перемежающаяся порфирия – увеличивают синтез |
• |
сонливость, нарушения концентрации внимания |
|
порфиринов |
• умственная и физическая вялость – нарушается |
||
• синдром отмены |
|
структура сна и угнетается ЦНС – «последствие» |
|
o |
дрожь |
• толерантность → физическая и психологическая |
|
o |
беспокойство |
|
зависимость |
o |
слабость |
• |
тошнота, головокружение |
o |
судороги |
• |
гипотония |
o |
бред |
• уменьшение действия других лекарственных средств – |
|
o |
тошнота |
|
индуцируют микросомальные ферменты печени |
o |
рвота |
|
(цитохром Р450) |
oостановка сердца
•заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем
•беременность
Острая перемежающаяся порфирия – наследственное
заболевание, характеризующееся нарушением синтеза порфиринов и накоплением их предшественников, что вызывает токсическое действие на различные органы и системы.
24
Сравнение барбитуратов и бензодиазепинов
|
Характеристика |
|
|
|
Бензодиазепины |
|
|
Барбитураты |
|
|
|
|
• |
обладают достаточной эффективностью |
|
• |
обладают высокой эффективностью |
|
|
|
|
• |
умеренно нарушают структуру сна |
|
• |
выраженно нарушают структуру сна |
|
|
|
|
• |
имеют низкую способность к кумуляции |
|
• |
имеют высокую способность к кумуляции |
|
Особенности |
|
|
• |
могут вступать в лекарственное взаимодействие |
|
• |
часто вступают в лекарственные |
|
|
|
|
с другими препаратами |
|
|
взаимодействия |
|
|
препаратов |
|
|
|
|
|||
|
|
• |
значительная широта терапевтического |
|
• |
малая широта терапевтического диапазона → |
||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
диапазона → сложно переборщить |
|
|
легко переборщить |
|
|
|
|
• |
вызывают привыкание и зависимость при |
|
• |
быстро развивается привыкание и стойкая |
|
|
|
|
|
длительном применении |
|
|
лекарственная зависимость |
|
|
|
|
• |
связываются с БЗ-рецептором |
|
• связываются с барбитуратным рецептором |
|
|
Механизм действия |
|
|
|
• |
увеличивают продолжительность открытия |
||
|
|
|
• |
увеличивают количество открытых Сl--каналов |
|
|||
|
|
|
|
|
|
Сl--каналов |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Влияние на |
|
|
|
|
|
|
|
|
микросомальные |
|
|
|
В малой степени усиливают |
|
|
Выраженно усиливают активность |
|
ферменты печени |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• имеют выраженные эффекты последствия |
|
|
|
|
|
• имеют умеренные эффекты последствия |
|
• в терапевтических дозах могут угнетать дыхание и |
||
|
Побочное действие |
|
|
|
|
работу сердца |
||
|
|
|
• |
в терапевтических дозах слабо влияют на работу |
|
|
||
|
|
|
|
• |
при длительном применении вызывают |
|||
|
|
|
|
|
функций других органов |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
необратимые психические расстройства, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
которые остаются даже после отмены |
|
Отравление |
|
|
|
Угнетают дыхание и работу сердца |
|
|
Угнетают дыхание и работу сердца |
|
Антагонист |
|
|
|
Флумазенил |
|
|
Нет специфического антагониста – применяется |
|
|
|
|
|
|
форсированный диурез |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25
Препараты другой химической структуры (небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов)
Залеплон |
Золпидем |
Эзопиклон |
Флумазенил - антагонист
Залеплон
Залеплон
Механизм действия |
|
Противопоказания |
||
|
|
• |
гиперчувствительность |
|
|
|
|||
связывается избирательно с БЗ1-сайтом |
||||
• |
печёночная и лёгочная недостаточность |
|||
|
|
• |
тяжёлая миастения |
|
|
|
|||
|
|
• |
беременность, лактация |
|
|
|
|||
далее механизм действия такой же как у бензодиазепинов
(см. выше)
Побочные эффекты
меньше побочных эффектов (нарушение психомоторных и когнитивных функций) , чем у золпидема и бензодиазепинов, так как t1/2 – 1 час
26
Золпидем
Золпидем
Механизм действия |
|
Фармакокинетика |
||
|
|
• |
всасывание: при приёме внутрь |
|
|
|
|||
связывается избирательно с БЗ1-сайтом |
||||
• |
продолжительность действия: t1/2 – 2-3 часа → быстрое |
|||
|
|
|
начало действия |
|
|
|
|
||
|
|
• |
снотворный эффект: 5 часов |
|
далее механизм действия такой же как у бензодиазепинов |
||||
• |
метаболизм: в печени |
|||
(см. выше) |
||||
• |
выведение: с мочой в виде неактивных метаболитов |
|||
|
|
|||
Особенности:
•не обладает противосудорожным и миорелаксирующим действием
•меньше симптомы «отдачи»
•меньше влияет на структуру сна, чем бензодиазепины
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• гиперчувствительность |
• |
ночные кошмары |
• детский возраст (до 15 лет) |
• |
возбуждение |
|
• |
антероградная амнезия |
|
• |
расстройства ЖКТ |
|
• |
головокружение |
|
• |
дневная сонливость |
27
Эзопиклон
Эзопиклон
(иностранный препарат)
Механизм действия
связывается избирательно с БЗ1-сайтом
далее механизм действия такой же как у бензодиазепинов
(см. выше)
Фармакокинетика
•всасывание: быстро (время до пика действия 1 час)
•продолжительность действия: t1/2 примерно 6 часов
•метаболизм: интенсивно путём окисления и деметилирования через систему цитохром P450
•выведение: в основном с мочой
Побочные эффекты
•беспокойство
•сухость во рту
•головная боль
•периферические отёки
•сонливость
•неприятный привкус
28
Агонисты мелатониновых рецепторов
Мелатонин – гормон, синтезируемый эпифизом (максимальная концентрация его ночью), синтез которого регулируется
светом (временем дня).
Синтез мелатонина
сетчатка реагирует на свет
зрительный нерв передает сигнал ГАМК-нейронам в
супрахиазматическом ядре гипоталамуса (циркадный кардиостимулятор)
подавляет возбуждение паравентрикулярных нейронов
сигнал не идёт к нейронам в верхнем шейном ганлии
постганглионарные нейроны дальше не передают оттуда
сигнал к шишковидному телу, который синтезирует мелатонин
Регуляция циркадного цикла (цикла сна-бодроствования)
гормон взаимодействует с мелатониновыми
рецепторами типа 1 и 2 (МL1 и ML2), связанными с
G-белком
•МL1-рецепторы уменьшают возбуждение нейронов и
способствуют сну
•ML2-рецепторы участвуют в сдвиге фаз циркадных ритмов
Рецепторы находятся во всем мозге, но больше всего их
вциркадном стимуляторе, в передней доле гипофиза,
всетчатке.
|
|
29 |
|
|
|
Рамелтеон |
|
|
Рамелтеон |
|
|
|
Механизм действия |
|
Применение |
|
агонист ML1- и ML2-рецепторов |
бессонница с трудностями при засыпании |
|
|
стимулирует рецепторы |
|
|
|
иммитирует действие мелатонина |
Не вызывает зависимости и симптомов «отдачи». |
|
|
|
||
|
способствует сну |
|
|
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• |
гиперчувствительноть |
• |
головокружение |
• |
одновременный приём флувоксамина |
• |
усталость |
|
|
• |
сонливость |
|
|
• |
повышает уровень пролактина |