2.Анксиолитические_и_седативные_средства
.pdf
10
Бензодиазепины
Широко используются в качестве седативных и снотворных средств, являются более безопасными, чем барбитураты.
В наши дни практически полностью их заменили при лечении тревоги и бессонницы, но всё равно не являются лучшим выбором.
Триазолам |
Алпразолам |
Лоразепам |
Клоразепам |
Диазепам |
Оксазепам |
Нитразепам |
Темазепам |
Празепам |
Флуразепам |
средней продолжительности действия
(6-24 ч.)
Мидазолам |
Феназепам |
Хлордиазепоксид |
короткого действия |
длительного действия |
(<6 ч.) |
(24-48 ч.) |
|
11 |
Виды бензодиазепиновых рецепторов (БЗ-Р) |
|
БЗ-Р1 (бензодиазепиновый рецептор 1) |
БЗ-Р2 (бензодиазепиновый рецептор 2) |
Сайт связывания на рецепторе, содержащий α1-субъединицу |
Сайт связывания на рецепторе, содержащий |
в составе ГАМКа-рецептора |
α2- или α3-субъединицы в составе ГАМКа-рецептора |
седативный эффект |
противотревожный эффект и нарушение когнитивных |
|
функций |
Механизм действия |
|
связывается с БЗ-Р на ГАМКа-рецепторе |
|
БЗ взаимодействует с БЗ участком связывания в комплексе |
|
аллостерически изменяет конформацию ГАМКа-рецептора |
|
↑ сродство к ГАМК |
|
↑ частоту открытия Сl--каналов (поступление Cl-) |
|
гиперполяризация мембраны препятствует деполяризации |
|
↓ активность нейрона (усиление тормозных эффектов) |
|
Главный лиганд – ГАМК, без него бензодиазепины |
|
действовать не будут. |
|
12
13
Фармакологические эффекты производных бензодиазепина в зависимости от дозы
Субгипнотическая доза
недостаточная для развития снотворного действия
анксиолитический эффект
транквилизирующий эффект, устраняет тревогу: благодаря рецептору ГАМКа, содержащему α2-субъединицу
Снотворная доза
снотворный эффект
Доза выше снотворной
центрально миорелаксирующий эффект (α2-ГАМКа)
противосудорожный эффект
Высшая терапевтическая доза
амнестический эффект
(антероградная амнезия)
седативный эффект
снижается психомоторное возбуждение (психозы)
благодаря рецептору ГАМКа, содержащему α1-субъединицу
Антероградная амнезия – потеря памяти о событиях, произошедших от начала заболевания или после получения травмы.
14 |
|
|
Применение |
|
|
соматические заболевания |
тревожные расстройства |
|
сопровождающиеся неврозоподобной симптоматикой |
острые, генерализованные, фобии, панические атаки |
|
(ГБ, ИБС, БА, ЯБ желудка и 12-ПК) |
|
|
судороги |
премедикация перед наркозом |
|
• клонезепам – дополнительное противосудорожное |
перед неприятными процедурами, которые могут вызвать |
|
средство при определённых типах судорог |
тревожность у пациентов (эндоскопия, |
|
• лоразепам и диазепам – при эпилептическом статусе |
стоматологические процедуры). Делают пациента более |
|
(см. коспект «Противосудорожные средства») |
спокойным и восприимчивым к инструкциям врача. |
|
|
Чаще применяется мидазолам |
|
атаралгезия |
бессонница |
|
диазепам + фентанил |
используются препараты с маленькой и средней |
|
|
продолжительностью, так как важно соблюдать |
|
абстинентный синдром |
баланс седации, отсутствия дневной сонливости и |
|
накопления в организме |
||
мышечные расстройства |
Темазепам – используется для пациентов, у которых |
|
• рассеяный склероз (применяют диазепам для снижения |
имеются частые ночные пробуждения, но его нужно |
|
принимать за 1-2 часа до сна, так как его эффект |
||
спастичности мышц) и подобные нейродегенеративные |
||
максимальный наступает лишь через 2-3 часа. |
||
заболевания |
||
Триазолам – используется для пациентов, которые не |
||
• мучительные напряжения мышц (при грыже |
||
могут заснуть, это препарат короткого действия, но к |
||
межпозвоночного диска) |
||
нему быстро развивается толерантность → его нельзя |
||
|
||
|
долго принимать. |
|
Продолжительность действия у препаратов может быть разная → при выборе |
||
нужно учитывать их фармакокинетические свойства. |
||
15
Практический бокс
3
Рассеянный склероз – хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором происходит иммунное поражение олигодендроцитов.
Патогенез: олигодендроциты поражаются аутоантителами. Последующее их восстановление возможно, но не обязательно.
Итог: связь между нейронами нарушается, сигнал не передаётся. Клинические проявления: потеря зрения, тремор, нарушения речи.
Фармакокинетика
•всасывание: быстро всасывается при приёме внутрь
•распределение: легко распределяется и проникает в ЦНС, может проникать через плаценту и угнетать ЦНС новорождённого → нельзя применять беременным и кормящим
•продолжительность действия:
короткие |
средней продолжительности |
длинные |
t1/2<5 часов |
t1/2 =5-24 часа |
t1/2 >24 часов |
(триазолам, мидазолам, оксазепам) |
(альпразолам, лоразепам, |
(клоразепам, диазепам, флуразепам, |
– больше используются при бессоннице |
темазепам, нитразепам) |
квазепам, празепам) |
больше используются при тревожных расстройствах
•метаболизм: при помощи микросомальной системы печени
•выведение: с мочой в видео глюкоронидов или окисленных метаболитов
Бензодиазепины с коротким периодом полувыведения (триазолам), вызывают более резкие и тяжёлые реакции отмены, чем те, которые наблюдаются при применении препаратов, которые медленно выводятся (флуразепам).
|
|
16 |
|
|
Противопоказания |
|
Побочные эффекты |
• |
заболевания печени |
• |
когнитивные нарушения – снижение долговременной |
• |
острая закрытоугольная глаукома |
|
памяти и удержания новых знаний |
• |
приём алкоголя и других препаратов, ↓ активность ЦНС |
• |
сонливость, вялость – эффект «похмелья» |
|
|
• |
толерантность |
|
|
• |
дневная тревога |
|
|
• |
амнезия |
|
|
• |
спутанность сознания |
|
|
• |
депрессия дыхания |
|
|
• повышение массы тела из-за повышенного аппетита |
|
|
|
• атаксия (при приёме высоких доз) – расстройство |
|
|
|
|
координации движений |
|
Не назначается пациентам, чья профессиональная деятельность требует повышенной концентрации и быстрой |
||
|
реакции. |
|
|
17
Антагонист бензодиазепинов
Флумазенил
|
|
Это антагонист ГАМК-рецепторов, который может обратить вспять действие бензодиазепинов. |
||||
|
|
Фармакокинетика |
|
Применение |
||
• |
введение: внутривенно |
|
|
|
||
|
|
|
||||
при передозировке и зависимости |
||||||
• |
начинает работать быстро |
|||||
• продолжительность действия: t1/2 – 1 час |
у пациентов, применяющих бензодиазепины |
|||||
|
|
Противопоказания |
Побочные эффекты |
|||
|
• |
гиперчувствительность |
• |
тошнота |
||
|
• |
отравление циклическими антидепрессантами |
• |
рвота |
||
|
|
|
• |
возбуждение |
||
18
Барбитураты
Ранее широко применялись в качестве седативных и снотворных средств, но сейчас их практически полностью заменили
более безопасные бензодиазепины, так как барбитураты очень быстро вызывают толерантность, сильную психологическую и физическую зависимость.
Тиопентал |
Пентобарбитал |
Амобарбитал |
Фенобарбитал |
короткой продолжительности |
средней продолжительности |
длительной продолжительности |
19
Механизм действия
1
связывается с барбитуратным рецептором на ГАМКа-рецепторе
взаимодействует с участком связывания в комплексе
аллостерически изменяет конформацию ГАМКа-рецептора
↑сродство к ГАМК
↑частоту открытия Сl--каналов (поступление Cl-)
гиперполяризация мембраны препятствует деполяризации
↓ активность нейрона (усиление тормозных эффектов)
2
блокирование глутаматных рецепторов
отсутствие влияния от активирующего медиатора
усиление седации
А также:
Пентобарбитал в анестетических концентрациях блокирует Na+-каналы.