1.Введение в фармакологию ЦНС
.pdf
30
G-белок
Каждый из типов G-белка содержит свой тип а-субъединиц, которые способны усиливать сигнал
и увеличивать его продолжительность.
|
|
Виды G-белка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Gq |
Gi |
Gs |
|||
активирует фосфолипазу С |
ингибирует аденилатциклазу |
активирует аденилатциклазу |
|||
|
|
|
|
и Ca2+-каналы |
|
рецепторы M1, M3, α1 |
рецепторы M2, α2, D2 |
рецепторы β1, β2, D1 |
|||
|
|
|
|
||
|
31 |
|
|
|
Метаботропные рецепторы для глутамата |
|
|
Метаботропные рецепторы (mGluR1–mGluR8) разделены на три группы |
|
||
I группа |
II группа |
III группа |
|
расположены |
расположены на пресинаптических окончаниях, работают как ауторецепторы |
||
на постсинаптической мембране |
|||
активируют фосфолипазу С → |
ингибируют аденилатциклазу, снижают выработку цАМФ → |
||
ингибирование Са2+-каналов → ингибирование высвобождение нейромедиатора |
|||
опосредованное |
|||
|
|
||
инозитол-трифосфатом |
|
|
|
внутриклеточное высвобождение Са2+ |
активируются только когда концентрация глутамата высокая |
||
|
Другой вариант названия фермента аденилатциклазы – аденилилциклаза. |
||
|
|
32 |
|
|
|
|
|
ГАМК |
|
|
|
|
Тормозный нейромедиатор, встречающийся в головном и спинном мозге. |
|
|||
|
Рецепторы к ГАМК |
|
|
||
ГАМКА рецепторы |
|
ГАМКВ рецепторы |
|||
ионотропные рецепторы |
|
метаботропные рецепторы, связаны с G-белком |
|||
строение |
функция |
|
расположение |
|
функция |
пентамерные структуры, |
опосредуют быстрый |
• |
на пресинаптической |
|
в зависимости от их |
избирательно |
компонент тормозных |
|
мембране, требуют |
|
клеточного расположения: |
проницаемы для Cl- |
постсинаптических влияний |
|
присутствия ГАМК |
• |
активируют К+-каналы → |
|
|
• |
во многих возбуждающих |
||
|
|
|
опосредуют медленный |
||
|
|
|
и тормозных нейронах |
|
|
|
|
|
|
компонент тормозных |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
постсинаптических |
|
|
|
|
|
влияний |
|
|
|
|
• |
ингибируют Са2+-каналы |
|
|
|
|
|
→ снижается |
|
|
|
|
|
высвобождение ГАМК |
|
|
|
|
• |
ингибируют |
|
|
|
|
|
аденилатциклазу и |
|
|
|
|
|
снижают выработку цАМФ |
|
33 |
|
Глицин |
Характеристика |
Строение |
Тормозный нейромедиатор, высвобождается только |
• глициновые рецепторы обладают пентамерной структурой |
нейронами в спинном мозге и в стволе головного мозга |
• избирательно проницаемы для Cl- |
. |
|
Ацетилхолин |
|
|
. |
Рецепторы к ацетилхолину: |
|
Строение |
|
предполагается, что они состоят из пяти белковых субъединиц: |
|
2α, β, δ, γ – окружающих ионный (натриевый) канал |
|
Механизм активации |
|
две молекулы ацетилхолина взаимодействуют с двумя |
|
а-субъединицами рецептора |
|
открытие ионного канала |
|
вход Na+ → деполяризация постсинаптической мембраны → |
|
генерация потенциала действия |
|
распространение местного возбуждения по всей |
|
мембране клетки |
|
|
|
34 |
|
|
Действие ацетилхолина на рецепторы |
|
|
|
М-холинорецепторы |
|
|
|
связаны с G-белком |
|
|
|
Расположение |
Функции |
|
• в постсинаптической мембране клеток эффекторных |
М1 и М3 – ↑ активности |
М2 – ↓ активности |
|
органов у окончаний постганглионарных холинергических |
фосфолипазы С |
аденозинкиназы |
|
(парасимпатических) волокон |
|
|
|
• на нейронах вегетативных ганглиев |
|
|
|
• в ЦНС (кора головного мозга, ретикулярная формация) |
|
|
|
|
Н-холинорецепторы |
|
|
|
лигандзависимые ионные каналы двух типов: в вегетативных ганглиях и скелетных мышцах |
||
|
Расположение |
|
Виды |
• симпатические и парасимпатические ганглии |
Nn-холинорецепторы |
Nm-холинорецепторы |
|
|
(ганглионарные нейроны у окончаний всех |
(нейронального типа) |
(мышечного типа) |
|
преганглионарных волокон) |
|
|
• |
мозговой слой надпочечников |
|
|
• |
синокаротидная зона |
отличаются чувствительностью к фармакологическим |
|
• концевые пластинки скелетных мышц |
препаратам и локализацией |
||
• |
ЦНС (нейрогипофиз, клетки Реншоу, |
|
|
|
кора головного мозга, ретикулярная формация |
|
|
|
|
избирательно блокирующие |
избирательно блокирующие |
|
|
Nn – ганглиоблокаторы |
Nm – курареподобные |
|
|
|
вещества |
|
35 |
|
|
Метаболизм ацетилхолина: |
|
|
Источники холина |
|
транспорт обратно в аксон из |
фосфатидилхолин липидов из крови |
накапливается в фосфолипидах в |
синаптической щели под действием |
преодолевает ГЭБ → превращается |
виде фосфорилхолина и расходуется |
ацетилхолинэстеразы |
в свободный холин |
при необходимости |
35-50% холина |
свободный холин не проникает |
|
|
через ГЭБ |
|
Синтез ацетилхолина |
Холин транспортируется из внеклеточной жидкости |
|
|
Поступает в цитоплазму холинергического нейрона путём транспорта с затратой АТФ |
|
|
так как имеет положительный заряд, не может диффундировать через мембрану |
|
|
Холин соединяется с ацетил-КоА |
|
|
фермент: холинацетилтрансфераза |
|
|
Образуется ацетилхолин |
|
Накопление ацетилхолина |
Поступает в везикулы путём активного транспорта с током |
|
в везикулах |
ионов Н+ через Р-антипортовый канал |
|
|
фермент: АТФаза |
|
|
Везамикол ингибирует Р-антипортовый канал → недостаточное накопление |
|
|
и высвобождение ацетилхолина. |
|
36
Высвобождение ацетилхолина |
|
Деполяризация мембраны и открытие потенциалзависимых Са2+-каналов |
|
Вход Ca2+ и запуск каскадных механизмов транспортировки везикул
к пресинаптической мембране
в процессе принимает участие группа различных белков
Слияние везикулы с пресинаптической мембраной
Выброс медиатора
Связывание с рецептором |
|
Диффундирование через синаптическое пространство |
|
Ацетилхолин связывается с постсинаптическими рецепторами на клетке-мишени
Ответ внутри клетки (это может быть активация специфических ферментов, опосредованная молекулами вторичного мессенджера)
Деградация или разрушение |
Ацетилхолинэстераза – фермент, разрушающий ацетилхолин |
ацетилхолина |
до холина и уксусной кислоты |
Холин захватывается обратно нервным окончанием → вновь участвует в синтезе ацетилхолина
Ацетилхолинэстераза – мишень для многих лекарственных препаратов.
|
|
37 |
|
|
Расположение |
|
|
проекции холинергических нейронов |
|
||
ядра перегородки |
базальное ядро |
полосатое тело |
|
|
Мейтнера |
|
|
гиппокамп |
нейрокортекс |
|
|
|
Роль нейромедиатора |
|
|
играет роль в памяти, регуляции движений, |
|
||
уровнях сна и бодрствования |
|
|
|
|
|
Рецепторы |
|
активация М2 (подтипы М2, М4) рецепторов |
активация М1 (подтипы М1, М3, М5) рецепторов |
||
|
открытие К+-каналов → |
|
блокирование К+-каналов → |
тормозящее действие на нейроны ЦНС |
возбуждающее действие на нейроны ЦНС |
||
38
Моноаминовые нейромедиаторы
Дофамин |
Норадреналин |
Дофамин:
|
4 проекции дофамина |
|
|
мезокортикальная |
мезолимбическая |
нигростриарная |
туберогипофизарная |
из вентральной |
из среднего мозга |
из чёрного вещества |
из гипоталамуса в |
покрышки |
в прилежащее ядро |
в полосатое тело |
гипофиз |
(средний мозг) в кору
39
|
Дофаминовые рецепторы |
D1-подобные |
D2-подобные |
D1 и D5 |
D2, D3, D4 |
|
метаботропные рецепторы |
Роль дофамина
оказывает тормозящее действие на нейроны ЦНС
Пример: в нейронах чёрной субстанции активация D2-рецепторов открывает К+-каналы через G-белок → тормозящее действие