1.Введение в фармакологию ЦНС
.pdf
10
Ионные каналы и рецепторы нейромедиаторов:
Мембрана нейронов содержит ионные каналы, управляемые различными механизмами.
Ионные каналы, управляемые напряжением
Na+-каналы |
Ca2+ и К+-каналы |
|
где: начальный сегмент аксона |
где: дендриты, начальный сегмент |
|
Функция: инициируют быстрый |
аксона, тело клетки |
|
Функция: работают медленнее, |
||
потенциал действия → |
||
распространяется дальше по всей |
модулируя скорость, с которой |
|
длине аксона |
аксон разряжается |
|
|
некоторые типы К+-каналов, |
|
|
открываясь, приводят к |
|
|
деполяризации клетки → дальше |
|
|
ограничивает прохождение |
|
|
потенциала действия |
реагируют на изменение мембранного потенциала
Потенциалзависимые рецепторы
состоят из нескольких субъединиц
Функция: связывание с лигандом (нейромедиатором) → открытие канала, который является частью рецепторного комплекса
нечувствительны или слабочувствительны к потенциалу действия
|
11 |
Метаботропные рецепторы |
|
|
связаны с G-белком |
Функция: изменение активности управляемых |
Механизм: нейромедиатор связывается с метаботропным |
напряжением ионных каналов |
рецептором → активация вторичных мессенджеров → |
|
опосредуют внутриклеточные сигнальные каскады → |
|
активация управляемых напряжением ионных каналов |
Некоторые природные токсины нацелены на данные виды |
|
ионных каналов. |
|
12
Синапсы:
Синапс – это структурно-функциональный организованный контакт между двумя нейронами или между
нейроном и рабочим (эффекторным) органом.
.
Классификация
|
|
По морфофункциональному принципу |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Органные синапсы |
Нейрональные синапсы |
|||
• |
нервно-мышечные |
• |
аксо-аксональные |
||
• |
нервно-секреторные |
• |
аксо-соматические |
||
• |
рецепторно-нейрональные |
• |
аксо-дендритические |
||
• в ганглиях автономной нервной системы |
• |
дендросоматические |
|||
13
По расположению |
|
По виду медиатора |
|||
|
|
|
|
глутаматергические |
|
|
|
|
|
|
|
• центральные – между нейронами |
• |
холинергические |
• |
||
• периферические – между нейроном и мышечным |
• |
адренергические |
• |
аспартатергические |
|
волокном или нейроном и эффекторным органом |
• |
серотонинергические |
• |
пептидергические |
|
|
|
• |
глицинергические |
• |
пуринергические |
|
|
• |
дофаминергические |
|
|
По типу физиологического эффекта |
По типу передачи сигнала |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• |
возбуждающие |
• |
химические |
||
• |
тормозные |
• |
электрические |
||
|
|
|
• |
смешанные |
|
|
|
Классификация медиаторов по химическому строению |
|
|
||||||
сложные эфиры |
|
|
биогенные амины |
|
|
|
пептиды |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ацетилхолин |
|
• |
дофамин |
|
|
• |
эндорфин |
|||
|
|
|
• |
адреналин |
|
|
• |
энкефалин |
||
|
|
|
• |
норадреналин |
|
|
|
|
|
|
|
|
аминокислоты |
|
|
другие вещества |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• |
глутамат |
|
|
• |
АТФ |
|
|
||
|
• |
глицин |
|
|
• |
простагландины |
||||
|
• |
таурин |
|
|
• |
NO |
|
|
||
|
• |
γ-аминомасляная кислота |
• |
энкефалин |
|
|
||||
14
|
|
Строение синапса |
Пресинаптическая мембрана |
|
Конечная часть аксона. Элементы строения: |
|
||
|
|
• синаптическая бляшка – расширение возле места контакта с другим нейроном или |
|
|
эффекторным органом |
|
|
• активная зона – часть пресинаптической мембраны, где концентрируются везикулы с |
|
|
нейромедиатором |
Здесь расположены:
•везикулы с нейромедиатором
•митохондрии, которые вырабатывают энергию для синтеза медиатора
•ферменты, ответственные за синтез медиатора
•большое количество Ca2+-каналов
Синаптическая щель |
|
Пространство между пре- и постсинаптической мембранами. Ширина до 40 нм |
|
Сюда выделяется секретируемый пресинаптической мембраной медиатор
→ диффундирует к постсинаптической мембране
Постсинаптическая мембрана |
|
Мембрана постсинаптического нейрона (например, мембрана дендрита) |
|
Здесь расположены:
•рецепторы, с которыми будет взаимодействовать медиатор
•каналы для различных ионов, которые будут открываться после взаимодействия рецепторов с нейромедиатором
Виды рецепторов:
•ионотропные: их активация → в постсинаптическую часть синапса входят ионы (Na+, Cl-, K+) → развивается деполяризация либо гиперполяризация мембраны
•метаботропные: активация G-белка → активация различных ферментов, влияющих на клеточный метаболизм или на состояние ионных каналов
наиболее часто с метаботропными рецепторами связывается адреналин и норадреналин
15
16
Механизм передачи сигнала в возбуждающих синапсах
Возбуждающие медиаторы
ацетилхолин |
адреналин |
норадреналин |
глутамат |
гистамин |
Этапы передачи сигнала в синапсе
Деполяризация пресинаптической мембраны
Открытие потенциалзависимых ворот Ca2+-каналов →
стремительное вхождение ионов Ca2+ в пресинаптическую часть синапса
Запуск процессов экзоцитоза ранее синтезированного нейромедиатора
транспортные внутриклеточные белки (синаптобревин, синаптотагмин, белок SNAP-25 и синтаксин) помогают
пресинаптической мембране слиться с везикулами → облегчают экзоцитоз
при их блокировке или дефекте медиатор не сможет выйти из пресинаптической мембраны
Диффузия нейромедиатора сквозь синаптическую щель к постсинаптической мембране
Открытие лигандзависимых ворот натриевых каналов → стремительное вхождение ионов Na+ в постсинаптическую
часть синапса → ионы Na+ изменяют мембранный потенциал покоя из -70 мВ к -45мВ.
•возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) – позитивное изменение величины мембранного потенциала
покоя из -70 мВ к -45 мВ
•миниатюрный возбуждающий постсинаптический потенциал – развивается при воздействии лишь одного кванта медиатора. Может суммироваться
́
для того, чтобы мембранный потенциал нейрона изменился на +25 мВ нужно большее количество молекул медиатора (в случае с ацетилхолином это 2,0-5,0 миллиона молекул ацетилхолина)
|
|
|
|
|
|
17 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Потенциал в -45 мВ распространяется и переходит в потенциал действия → проводится по аксону |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
Разрушение медиатора |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
для разных медиаторов существуют разные ферменты, которые расщепляют их: |
|
|
|||||||
|
• для ацетилхолина – ацетилхолинэстераза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
• для адреналина и норадреналина – моноаминоксидаза |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
Метаболизм ацетилхолина в синаптичекой щели |
|
|
|
||||||
|
Ацетилхолин образуется из холина и ацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
фермент: ацетилхолинтрансфераза |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Расщепление ацетилхолина в синаптической щели |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
фермент: ацетилхолинэстераза |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Холин возвращается в пресинаптическую часть синапса благодаря |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
вторично-активному транспорту вместе с ионами Na+ |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Молекулы холина, которые вернулись из синаптической щели, |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
используются вновь для синтеза новых молекул ацетилхолина |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
Важно знать |
|
|
|
|
|
|
|
• |
После того, |
как потенциал действия |
развился и |
закончился, |
нейрон возвращается в прежнее состояние, иначе |
– эффект |
||||||
|
«перевозбуждения». |
Такое |
бывает, |
когда |
ингибируют |
ацетилхолинэстеразу |
с |
помощью |
||||
|
фосфорорганических соединений («новичок»). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
• |
Продукты |
распада |
медиатора |
используются |
повторно |
для |
синтеза |
новых |
молекул. |
Это |
более |
экономно, |
|
чем синтезировать холин заново. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
18
Механизм передачи сигнала в тормозных синапсах
Торможение – активный процесс в ЦНС, проявляет себя в виде подавления возбуждения или его прекращения
в ответ на раздражитель.
|
Тормозные медиаторы |
Типы торможения |
|||
|
|
постсинаптическое |
пресинаптическое |
||
|
|
|
|||
• |
γ-аминомасляная кислота |
||||
• |
глицин |
прямое торможение |
непрямое торможение |
||
• |
эндорфин |
||||
|
|
||||
• |
серотонин |
|
|
||
• |
некоторые нейропептиды |
|
|
||
Постсинаптическое торможение:
Постсинаптическое торможение – это процесс подавления возбудимости нейрона за счёт развития в нём гиперполяризации
(гиперполяризационное торможение). В его развитии играют роль ионы Cl- и K+.
Этапы развития постсинаптического торможения
Деполяризация пресинаптической мембраны тормозящего нейрона
Открытие потенциалзависимых ворот Ca2+-каналов, стремительное вхождение ионов Ca2+
в пресинаптическую часть синапса
Увеличение концентрации ионов Ca2+ → активация экзоцитоза, и выход везикул с нейромедиатором
в синаптическую щель
19 |
Диффундирование нейромедиатора сквозь синаптическую щель к постсинаптической мембране, |
взаимодействие с её рецепторами |
Открытие лигандзависимых ворот для ионов К+, выход K+ из клетки на наружную поверхность мембраны |
ионы K+ выходят на поверхность клетки и увеличивают её заряд → мембранный потенциал нейрона изменяется с -70 мВ |
на более негативные значения (например, -75 мВ, -80мВ) → гиперполяризация |
если же активизировались лигандзависимые ворота для ионов Cl-, то Cl- будет стремительно входить внутрь клетки |
(а не из клетки, как К+) и увеличивать внутриклеточную негативность |
Развитие тормозящего постсинаптического потенциала |
Механизм постсинаптического торможения |
Один тормозный и два возбуждающих нейрона |
воздействуют на третий нейрон |
Их потенциалы суммируются, |
конечный потенциал ниже порогового |
Потенциал действия не возникает |