Фармакодинамика
.pdf
2
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика – раздел общей фармакологии, описывающий действия препарата на организм. Большинство эффектов препарата, как полезные, так и вредные, реализуются путем связывания с «мишенью» - рецептором, которые находятся на клетке или внутри нее. Комплекс препарат-рецептор инициирует изменения биохимической и/или молекулярной активности клетки посредством передачи сигнала.
3
Механизм действия лекарственных веществ
Способы, при помощи которых он реализует свои фармакологические эффекты:
|
|
Основные мишени |
|
|
|
Специфические рецепторы |
|
|
|
|
Ионные каналы |
Гены |
Транспортные |
системы |
Ферменты |
||
Антипорт |
Симпорт |
|
Унипорт |
|||||
|
|
|
|
|||||
Транспортная |
Транспортная |
|
Система, |
|||||
система, |
система, |
обеспечивающая |
||||||
осуществляющая |
переносящая 2 |
транспорт ионов |
||||||
транспорт одного |
или несколько |
через мембрану в |
||||||
вещества в |
ионов в одну |
нескольких разных |
||||||
одном |
сторону |
направлениях |
||||||
направлении |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фуросемид – |
|
Сердечные |
|||||
|
симпорт |
гликозиды – блок |
||||||
|
||||||||
|
|
+/ |
+/ |
− в |
|
+-, |
|
+ - АТФазу |
|
|
|
2 |
|
в миокарде |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нефроне
4
Фермент
Задача – синтезировать или разрушить вещество в организме (мишень для препарата).
Препарат взаимодействует с активным центром фермента
(аналогично взаимодействию с рецептором).
Обратимо связывается – препарат является неполным аналогом фермента.
Необратимо связывается – препарат образует ковалентные связи, что ведет к потере активности фермента безвозвратно.
Транспортные системы
Блокируется транспортер
Вещество дольше находится в нужном месте
Происходит пролонгирование действия
5
|
Ионные каналы |
|
Рецептор зависимые каналы |
|
Потенциал зависимые каналы |
Блокирование соответствующего рецептора |
|
Препараты (местные анестетики) блокируют |
препаратом |
|
рецептор этих каналов на внутренней |
|
|
мембране |
6
Зависимость дозы от эффекта
Эффективность (сродство) лекарства обратно пропорциональна
средней эффективной дозе ED50.
ED50 - это доза, которая дает желаемый эффект у 50% субъектов.
Эффективность |
(внутренняя |
активность) |
EMAX |
эквивалентна |
максимальному действию препарата.
активированы
50 |
Передача сигнала
Лекарственные препараты действуют как сигналы, а рецепторы - как детекторы сигналов.
Специфические рецепторы
Большинство препаратов действует на специфические рецепторы.
Рецептор – это белковые молекулы, которые расположены снаружи клетки или внутри.
Взаимодействие препарата с рецептором дает начало биохимическим реакциям, ведущим к возникновению фармакологических эффектов.
Для взаимодействия с рецептором вещество должно обладать аффинитетом (сродством) к нему.
7
NB!
Чем выше аффинитет, тем выше эффективность (количество препарата, необходимое для достижения нужного эффекта).
Эффективность = максимальный эффект.
Типы взаимодействия «вещество-рецептор»
Ковалентная связь (самая прочная) (феноксибензамин – а-адреноблокатор).
Ионные связи – менее прочные, за счет электростатических сил (ганглиоблокаторы).
Силы Ван-дер-Ваальса – основа гидрофобных взаимодействий и водородных связей.
Обратимое действие (большинство) |
|
|
Необратимое действие (ковалентные связи) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Типы рецепторов |
|
|
|||
Метаботропные |
Ионотропные |
|
Связанные с ферментами |
|
Ядерный рецептор |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(связанные с |
|
|
|
|
(регулирующие |
|
(связанные с G- |
|
|
(киназами, |
|
|||
белками) |
ионными каналами) |
|
гуанилатциклазой) |
|
транскрипцию генов) |
||
М-холинорецепторы |
N-холинорецепторы |
|
Рецепторы инсулина |
|
Стероидные гормоны |
||
|
|
|
|
|
|
|
взаимодействуют |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Располагаются на поверхности клетки
8
Рецепторы, расположенные на поверхности клетки – связываются с гидрофильными лигандами.
Метаботропные рецепторы (связанные с G-белками)
Реализуют свой ответ быстро (в течение секунд) через систему вторичных мессенджеров.
Змееподобные рецепторы – sevenpass – семь внутримембранных сегментов.
Конец рецептора активирует гуанин-нуклеотид-связывающий белок (G-белок), который состоит из α, β, γ субъединицы – (альфа субъединица в норме связана с гуанозиндифосфатом, что делает G-белок неактивным)
Белок меняет свою конформацию
Гуанозиндифосфат разъединяется с α-субъединицей
Гуанозинтрифосфат присоединяется
α-субъединица отделяется
Запуск других белков в сигнальном пути
9
Каждый из типов G-белка содержит свой тип α-субъединиц.
Способны усиливать сигнал и увеличивать его продолжительность.
Активирует |
|
|
|
|
|
фосфолипазу С |
Ингибирует аденилатциклазу |
Активирует аденилатциклазу и |
|
|
M2, α2, D2 |
Caканалы |
||
M1, M3, α1 |
||||
β1, β2, D1 |
||||
|
|
|
||
10
Ионотропные рецепторы (связанные с ионными каналами)
Связывание с рецептором
В течение миллисекунд происходит увеличение трансмембранной проводимости отдельных ионов
Изменение электрического потенциала клеточной мембраны
Важную роль играют +, +, 2+, −, +
После связывания с лигандом мигрируют в ядро.
Рецепторы, связанные с ферментами
Single pass – один внутримембранный сегмент.
Можно разделить на две части.
Внешняя часть – связывается с лигандами.
Внутренняя часть связана с ферментом, чаще с протеинкиназой, которая фосфорилирует другие молекулы.
Способны усиливать сигнал и увеличивать его продолжительность.