88

Недостатком является относительно медленное развитие эффекта – на 2 – 3-й день от начала лечения.

Гепатопротекторы.

Легалон Силибинина дигидросукцината натриевая соль

Адеметионин (гептрал) Кислота липоевая Эссенциале

Гепатопротективные препараты - лекарства, повышающие устойчивость гепатоцитов к агрессивным воздействиям.

Это лекарственные средства, повышающие резистентность тканей печени к различного рода неблагоприятным воздействиям и уменьшающие повреждения и деструкцию клеток паренхимы.

Функции печени многочисленны и являются жизненно важными.

Они в разной мере страдают не только при патологии самой печени, но и в результате:

-систематических нарушений питания (жирная пища, переедание, дефицит витаминов и непредельных жирных кислот и др.),

-острых и хронических интоксикаций (чаще всего – алкоголь, некоторые лекарства с гепатотоксическими свойствами и др.),

-хронических запоров,

-заболеваний других органов пищеварения.

Заболевания желчевыводящих путей (холангиты, холециститы) и паренхимы печени (гепатиты) имеют острое или хроническое течение и чаще обусловлены:

-вирусной (гепатиты А, B, С, D и др.),

-бактериальной (чаще – полимикробная флора с преобладанием грамотрицательных бактерий, реже – гноеродные кокки и анаэробы),

-протозойной (лямблии и др.) инфекциями.

89

Вторым частым этиологическим фактором является острая или хроническая интоксикация гепатотоксическими веществами:

-диоксином,

-хлорированными углеводородами,

-органическими растворителями и другими промышленными ядами,

-сивушными маслами,

-тяжелыми металлами.

Список гепатотоксических веществ в окружающей среде, в быту и на производстве постоянно растет.

Реже нарушения функций печени обусловлены расстройствами регионарного кровообращения и хронической гипоксией.

Впроцессе лечения используются препараты из разных фармакологических классов.

Врезультате агрессивного воздействия (химического, инфекционного, гипоксического и т. п.) клетки печени претерпевают дистрофические изменения разной степени.

Задача фармакотерапии состоит в том, чтобы предупредить гибель умеренно дистрофических клеток и повернуть их судьбу в сторону восстановления, защитить еще здоровые элементы органа от вовлечения в патологический процесс.

Гепатопротективные препараты повышают устойчивость печени к воздействию повреждающих факторов, способствуют восстановлению ее функций, повышают ее детоксикационные возможности.

Гепатопротекторный эффект может быть обусловлен:

-нормализацией метаболических процессов в гепатоцитах,

-повышением активности микросомальных ферментов,

-восстановлением функций клеточных мембран.

Гепатопротекторы применяют при:

-остром и хроническом гепатите,

-дистрофии и циррозе печени,

-токсических поражениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом.

Применительно к заболеваниям печени наибольшее значение приобрели препараты, получаемые из растений, особенно из расторопши пятнистой.

90

Фармпромышленность выпускает ряд патентованных лекарств из расторопши и других растений, богатых флавоноидами, – силибор, легалон, карсил,

гепатофальк планта, силибинин, ЛИВ-52, розанол, катерген и др.

Эффективность этих препаратов доказана практикой, хотя механизм защитного действия раскрыт лишь частично.

Легалон получен из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.).

Это растение содержит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом -

силибинин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соединений «силимарин»).

Наибольшей активностью обладает силибинин, который и используют при экспериментальных исследованиях.

Так, в опытах на животных было показано, что силибинин защищает печень при отравлении рядом веществ, обладающих гепатотоксичностью (парацетамол, фторотан, метотрексат, производные фенотиазина).

Механизм гепатопротекторного действия легалона связывают:

-со стабилизацией мембран гепатоцитов,

-с его антиоксидантной активностью,

-стимуляцией синтеза белков,

-нормализацией обмена фосфолипидов,

-поддержанием запасов глутатиона в печени.

Легалон является суммарным препаратом, содержащим смесь флавоноидов и экстракт плодов указанного растения.

Выпускается в виде драже, капсул и эмульсии для приема внутрь.

Биодоступность составляет 20-50%.

t1/2 ~ 6-8 ч (для силибинина).

Небольшая его часть в неизмененном виде выделяется почками, большая часть - в виде конъюгатов кишечником.

Переносится препарат хорошо.

Иногда вызывает диарею.

91

Создан также препарат индивидуального флавоноида - силибинина дигидросукцината натриевая соль.

Предназначена для внутривенного введения при отравлении грибом бледная поганка.

К этой же группе препаратов относится адеметионин (гептрал).

Является синтетическим аналогом эндогенного вещества S-аденозил-L- метионина, обнаруживаемого почти во всех тканях и жидкостях организма.

Гепатопротекторный эффект связан с активацией синтеза мембранных фосфолипидов (препарат является донатором метильных групп), а также с образованием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами (схема 15.1).

Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активирует обмен моноаминов в головном мозге.

Схема 15.1. Принципы гепатопротекторного действия адеметионина

92

Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта.

Бóльшая его часть метаболизируется при первом прохождении через печень, в связи с чем биодоступность его очень низкая.

Максимальная концентрация в плазме крови накапливается через 3-5 ч.

Некоторые количества проникают в ЦНС.

93

С белками плазмы крови адеметионин связывается в незначительной степени.

t1/2 ~ 1,5-2 ч.

Бóльшая часть препарата метаболизируется.

Менее 16% выделяется в течение первых 48 ч с мочой и около 23% - с экскрементами (за 72 ч).

Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени).

Исследуется эффективность препарата при депрессии, дегенеративных артропатиях, миелопатии.

Гепатопротекторной активностью обладает также кислота липоевая (тиок-

тацид-600; тиоктовая кислота).

Она:

-усиливает детоксицирующую функцию печени,

-оказывает антиоксидантное действие,

-участвует в регуляции липидного и углеводного обмена.

Применяют при:

-заболеваниях печени (болезнь Боткина, хронический гепатит, цирроз печени),

-интоксикациях,

-комплексной терапии коронарного атеросклероза,

-диабетической полиневропатии.

Из побочных эффектов отмечаются:

-диспепсические явления,

-кожные высыпания.

В поврежденных клетках, испытывающих к тому же энергетический дефицит, активируются ферменты (в частности, фосфолипазы), которые с участием перекиси водорода и простых (негеминовых) соединений железа образуют весьма агрессивные свободные радикалы.

Последние окисляют жирные кислоты мембран, повреждают их, высвобождают из лизосом ферменты аутолиза, «добираются» до хромосом и могут вызвать в них мутации.

94

Не случайно процессы старения и канцерогенеза отчасти связывают с действием свободных радикалов.

В организме в небольших количествах они образуются постоянно, но есть довольно сложная защитная система (ферменты супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион, пиридоксин, токоферол, микроэлемент селен и др.), которая препятствует образованию свободных радикалов и «гасит» их.

Однако в условиях патологии многоступенчатая физиологическая антиоксидантная система оказывает недостаточно быстрый и надежный эффект.

Поэтому в терапии все шире начинают применяться препараты, именуемые

антиоксидантами.

Большинство природных антиоксидантов находится в растительном сырье, это – травы, богатые флавоноидами, полифенолами, эфирными маслами, каротиноидами (провитамин А).

Антиоксидантная и мембраностабилизирующая активность в наибольшей мере присуща некоторым флавоноидам (в разных растениях содержатся до 400 соединений этого ряда, как правило, в виде наборов).

Антиоксидантное действие, т. е. способность прямо нейтрализовать различные свободные радикалы, универсально и проявляется в любой ткани, органе при повреждении, воспалении.

Поэтому антиоксиданты имеют широкий спектр показаний.

Из витаминов наибольшей активностью обладают витамин Е (токоферол), витамины А, Р, С.

Однако при заболеваниях печени жирорастворимые витамины Е и А всасываются плохо, как и каротиноиды (провитамины А).

Флавоноиды с антиоксидантными свойствами активнее токоферола, и хорошо всасываются.

Кроме того, флавоноиды расторопши пятнистой имеют, видимо, гепатотропность и, в силу распределения в организме или иных причин, наиболее эффективны именно при заболеваниях печени.

Большинство названных выше препаратов содержит сумму флавоноидов расторопши пятнистой, ЛИВ-52 – сумму экстрактов 7 трав с гепатотротективным, желчегонным и противомикробным действием,

95

розанол – эфирные масла лепестков розы с преобладанием спазмолитического эффекта.

Все препараты выпускаются в таблетках (ЛИВ-52 также в виде сиропа) и принимаются обычно за 30 – 40 мин до еды.

Они хорошо переносятся и не вызывают побочных реакций, лишь иногда наблюдается повышенная чувствительность (сыпи, тошнота и др.), которая становится противопоказанием к дальнейшему приему препарата.

Другую группу гепатопротективных средств составляют вещества,

участвующие в построении клеточных мембран

(непредельные жирные кислоты, холин, фосфолипиды, незаменимые аминокислоты метионин и цистеин и др.).

В коммерческие препараты обычно включают некоторые витамины, необходимые для восстановления мембран и участвующие в антитоксической функции печени.

К препаратам этой группы можно отнести весьма полезный и популярный эссенциале (содержит сумму незаменимых непредельных жирных кислот в виде фосфолипидов, витамины группы В, токоферол).

Выпускается эссенциале в капсулах (принимают по 2 – 3 капсулы 3 раза в день перед едой) и в ампулах для внутривенного введения в особо критических случаях.

Недостатком препарата является, пожалуй, только высокая цена.

В ряд препаратов кроме набора витаминов входят фосфорилхолин, метионин, аргинин, электролиты – гепастерил А и В и др.

Показаниями к применению гепатопротективных препаратов (в

отличие от желчегонных средств) являются заболевания, в которые, в большой степени или изначально, вовлечена паренхима печени:

–хронические гепатиты, - гепатохолангиты,

- цирроз печени (поддерживающая и восстанавливающая терапия);

–токсические поражения печени (гепатозы) промышленными ядами, алкоголем, другими гепатотоксичными веществами, в том числе лекарственными (противотуберкулезные средства, пероральные контрацептивы и противодиабетические препараты, парацетамол, антибиотики и др.); - профилактика таких поражений;

96

– острые гепатиты разной природы,

-печеночная кома и прекома;

-профилактика вторичных поражений печени при сепсисе, обширных ожогах, синдроме сдавления и в других критических ситуациях, когда вовлечение органа в патологию вероятно или неизбежно и позднее может обернуться большими неприятностям.

Такая патология является показанием к внутривенной терапии и профилактике специально препаратами группы эссенциале, которые вводятся внутривенно.

Антибактериальные средства, применяемые для эрадикации Helicobacter.

97

В 1983 г. австралийскими исследователями была открыта бактерия Helicobacter pylori – S-образный микроб из группы не образующих споры грамотрицательных анаэробов, отлично чувствующий себя в очень кислом желудочном соке.

Микроб заселяет слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки, больше в пилорической области.

Около 20 % людей 30-летнего возраста заражены этими бактериями.

По мере старения человека инфицированность нарастает.

Они выявляются у 70 – 90 % больных язвенной болезнью.

Бактерии располагаются под слоем физиологической защитной слизи на внешней поверхности и между клетками желудочных желез.

Они выделяют ферменты:

-муциназу, разрушающую слизистый слой, и

-уреазу, расщепляющую мочевину с образованием аммиака,

-усиливают секрецию HCl и пепсина.

Helicobacter pylori ответственны за развитие:

-хронического воспалительного процесса (гастриты, дуодениты),

-гастродуоденальных пептических язв,

-аденокарциномы и

-лимфомы желудка.

Считают, что без устранения этого фактора патогенеза в ходе лечения добиться стойкой ремиссии, тем более излечения, невозможно.

Вопрос о реинфицировании вылеченного и месте существования микроба вне организма мало изучен.

Бактерии этого вида оказались, к счастью, весьма чувствительными к антибиотикам широкого спектра действия, препаратам группы

нитроимидазолов и висмуту.

Комбинации этих химиотерапевтических препаратов в тех или иных сочетаниях (вместе с ингибиторами секреции HCl) составляют основу комплексной терапии язвенной болезни.

Для полного устранения микробного фактора патогенеза наиболее подходящими оказались следующие химиотерапевтические средства:

98

– кислотоустойчивые пенициллины широкого спектра действия;

препаратом выбора считают амоксициллин, хотя принципиально возможно применение других препаратов этой подгруппы;

– новые представители группы макролидов с сильным действием на анаэробную микрофлору, в том числе грамотрицательную, – рокситромицин,

кларитромицин, азитромицин;

– синтетические химиотерапевтические средства группы нитроимидазолов также с сильным бактерицидным действием на анаэробную микрофлору

–метронидазол, тинидазол;

–антибиотики тетрациклинового ряда; препаратом выбора считают

тетрациклин;

–препараты коллоидного висмута; они не относятся к

химиотерапевтическим средствам как таковым, но оказывают бактерицидное действие на Helicobacter pylori, которые проявляют избирательную (по сравнению с другими бактериями) чувствительность к ионам висмута; препараты этой группы были названы выше.

На основе этих препаратов с включением ингибиторов секреции были составлены и опробованы многочисленные схемы комплексной терапии язвенной болезни.

Главными требованиями к ним являются:

а) надежность и быстрота купирования острых проявлений с переводом болезни в стадию ремиссии;

б) удовлетворительная переносимость входящих в схему препаратов при их сочетанном применении, необременительность лечения для больного;

в) стандартность схемы – возможность ее назначения всем или большинству больных в остром периоде без предварительных детальных исследований и возможность применения в амбулаторных условиях.

Примером может служить стандартная схема четырехкомпонентной терапии в следующем виде:

а) де-нол (вентрисол) по 0,12 четыре раза в день за 30 мин до еды – в течение месяца; б) метронидазол по 0,2 или 0,25 три раза в день после еды – в течение 10 дней;

в) амоксициллин по 0,5 четыре раза в день после еды – 10 дней;

г) омепразол по 0,02 один раз на ночь – в течение месяца.

99

Эта схема включает как интенсивную терапию язвы (10-дневную), так и консолидацию ремиссии (последующие 20 дней).

Достижение устойчивой ремиссии при оптимальных схемах терапии оценивают в

97 – 100 %.

Отсутствие рецидивов в ближайшие 1,5 – 2 года говорит об успешной ликвидации геликобактерной флоры в результате разового проведения цикла интенсивного лечения.

Однако отсутствие ранних и отставленных рецидивов не служит поводом для отказа от профилактической противорецидивной терапии.

Более поздние рецидивы спустя 1,5 – 2 года связывают уже с реинфицированием больных.

При лечении язвенной болезни амбулаторно важно быть уверенным, что больной будет твердо следовать схеме приема препаратов (при интенсивном лечении – 12 разных таблеток в день!) и диете.

Вбольшинстве случаев комплексная терапия переносится удовлетворительно, характерные для препаратов побочные эффекты при сочетанном их применении выглядят примерно так:

- тошнота, рвота (у 20 %), - чувство жжения в ротовой полости, глотке, влагалище, кандидоз (у 15 %), - диарея (у 10 %), - головокружение,

- изменение зрения (у 2 %), - псевдомембранный колит (у 1 %).

Вприведенную выше хорошо апробированную схему комплексного лечения могут быть внесены изменения в связи с недоступностью (по наличию или стоимости) тех или иных компонентов.

Цена таких изменений – меньшая быстрота достижения и меньшая устойчивость ремиссии, т. е. увеличение вероятности рецидива.

Поэтому особенно важна здесь последующая профилактическая противорецидивная терапия.

Единственное разумное оправдание внесению изменений в эту и другие освещенные гастроэнтерологической ассоциацией РФ схемы – вынужденная необходимость.

100

Такие изменения в приведенную выше схему могут быть следующими:

а) вместо амоксициллина может быть назначен более доступный ампициллин (по 0,5 4 раза в день);

б) метронидазол (по 0,2 или 0,25 3 раза в день) можно считать доступным, и он практически полностью заменяет тинидазол;

в) с ингибиторами протонной помпы дело обстоит хуже, и при недоступности омепразола и его аналогов (гастрозол и др.) не вполне адекватной заменой может служить ранитидин (по 0,3 раз в день на ночь) или фамотидин (по 40 мг раз в день также на ночь);

г) точно так же де-нол может быть заменен менее эффективным, но доступным «викалином» или «викаиром».

Последующее долечивание больного («консолидация ремиссии») проводят в течение 1 – 2 месяцев в зависимости от:

-«истории» заболевания,

-повторяемости рецидивов в прошлом,

-соблюдения диеты,

-условий жизни и т. п.

Оно может проводиться с помощью сукральфата, антацидов, сборов лекарственных растений.

При «упорных» язвах полезно противорецидивное профилактическое лечение в известные больному сезонные сроки обострений, после перенесенных физических и психологических травм, инфекций и т. п.