ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Нарушения пищеварения и заболевания органов, участвующих в этом процессе, относятся к числу очень распространенных.

Эта патология крайне разнообразна, как и средства лечения при обязательном соблюдении рекомендованной диеты.

Это область, где широко используются также лекарственные растения.

Средства, влияющие на аппетит.

Аппетит регулируется сложной нейрогуморальной системой.

Она включает как центральные, так и периферические механизмы.

Вкусовые, обонятельные, зрительные ощущения, сигналы из пищеварительного тракта, обмен веществ в периферических тканях, гормональные влияния - все это может быть условно отнесено к периферическим механизмам.

В ЦНС аппетит контролируется «центром голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центром насыщения» (вентромедиальные ядра гипоталамуса).

В значительной степени аппетит зависит от функционального состояния лимбической системы и коры головного мозга (особенно лобных долей).

Что касается медиаторных механизмов, то основное значение в регуляции

аппетита имеют норадренергическая, дофаминергическая и серотонинергическая системы и соответствующие рецепторы (β1- и

β2-адренорецепторы, а1-адренорецепторы, дофаминовые Dj-рецепторы, серотониновые 5-НТ1В- и 5-НТ2С-рецепторы).

В организме обнаружены вещества, участвующие в контроле аппетита и энергетического баланса.

Часть из них повышает аппетит (орексигенное действие).

К ним относятся:

-нейропептид Y,

-орексины А и В,

2

- грелин - (пептид (28 аминокислот); первично секретируется в желудке, откуда он поступает в циркулирующую кровь.

Является эндогенным лигандом рецепторов, регулирующих продукцию гормона роста.

Его орексигенное действие локализуется в гипоталамусе и возможно опосредовано через нейропептид Y),гормон, стимулирующий

высвобождение гормона роста, ГАМК и другие.

Вместе с тем, выделены эндогенные соединения, подавляющие аппетит

(анорексигенное действие).

Они представлены:

- лептином- (гормон, продуцируемый клетками жировой ткани (адипоцитами). Попадая в кровь, а затем в гипоталамус, лептин сигнализирует о состоянии энергетических ресурсов в жировой ткани. Лептин снижает аппетит, препятствуя развитию ожирения. Это связывают с тем, что в гипоталамусе он угнетает продукцию орексигенных соединений и стимулирует образование анорексигенных веществ.),

-α-меланоцистимулирующим гормоном,

-гормонами, стимулирующими высвобождение тиреотропного и кортикотропного гормонов,

-нейротензином,

-серотонином,

-глюкагоноподобными пептидами,

-холецистокинином и прочими.

Средства, стимулирующие аппетит

Горечи (настойка полыни)

Психотропные средства (аминазин, амитриптилин) Анаболические стероиды

При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие

аппетит.

Из лекарственных веществ, повышающих аппетит и секрецию желудочного сока, нужно назвать горечи – препараты растений с интенсивно горьким вкусом:

3

настои трав золототысячника, полыни, трилистника водяного, корневища аира и ряда других.

Используют также настойку из сбора перечисленных трав с добавлением кориандра (кинзы).

Принимают их за 15 – 20 мин до еды.

Например настойка полыни, получаемая из полыни горькой (Artemisia absinthium), содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры абсентола.

Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода.

При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции желудка.

Стимулирующим влиянием на аппетит обладают также некоторые

- психотропные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат),

-нейротропные гипотензивные средства (клофелин),

-анаболические стероиды.

Имеются также специальные средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства).

Они находят применение при лечении алиментарного ожирения, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению обмена веществ, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы.

Наиболее целесообразный путь лечения ожирения заключается в ограничении количества и калорийности принимаемой пищи.

Однако в данном случае лимитирующим моментом является тягостное ощущение голода.

Чтобы его устранить, иногда и применяют средства, подавляющие

аппетит

4

Средства, понижающие аппетит (анорексигенные средства):

-Фепранон (влияет на катехоламинергическую систему (стимулирует ЦНС))

-Флуоксетин

-Сибутрамин (влияет на катехоламинергическую и серотонинергическую

системы)

- Римонабант

Все эти препараты влияют на центральные механизмы регуляции

аппетита, локализованные в гипоталамусе.

К эффективным анорексигенным веществам относится фенамин - соединение из группы фенилалкиламинов с центральным и периферическим симпатомиметическими свойствами.

Механизм его действия заключается главным образом в том, что он

усиливает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина и угнетает их обратный захват.

При этом стимулируются центральные адренорецепторы и дофаминовые рецепторы, что приводит к угнетению центра голода.

Кроме того, фенамин оказывает стимулирующее влияние на

кору головного мозга и, возможно, вторично затормаживает центр голода.

Однако анорексигенное действие - не единственный эффект фенамина.

В связи с тем, что это вещество относится к активным психостимулирующим средствам и обладает выраженным периферическим симпатомиметическим свойством, при его применении возникают беспокойство, бессонница, тахикардия, повышение артериального давления.

5

Представляет опасность возможность развития физической лекарственной зависимости.

Поэтому в качестве анорексигенного средства фенамин не

используют.

Был синтезирован ряд аналогов фенамина (производные фенилалкиламина) с

более избирательным анорексигенным действием, например фепранон (амфепранон).

Фармакологически он сходен с фенамином, но уступает ему по способности уменьшать аппетит.

Механизм анорексигенного эффекта фепранона аналогичен таковому фенамина, однако он в меньшей степени стимулирует ЦНС.

Кроме того, у него не столь резко выражены периферические адреномиметические эффекты.

Назначение препарата сочетают с уменьшением приема пищи.

Вводят фепранон внутрь, обычно за 30-60 мин до еды.

Во избежание нарушения сна принимают его только в первой половине дня.

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача.

При использовании фепранона возможны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, повышение артериального давления).

Анорексигенным свойством обладают и избирательные ингибиторы

обратного нейронального захвата серотонина.

Однако известные ранее препараты этой группы в связи с побочными эффектами больше не применяются.

В качестве примера можно назвать флуоксетин, используемый в основном в качестве антидепрессанта.

Однако он обладает и выраженным анорексигенным эффектом.

6

Сибутрамин (меридиа) является анорексигенным средством,

ингибирующим обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина.

Понижает концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, благоприятно влияет на содержание липидов.

Быстро и хорошо (~ 77%) всасывается из пищеварительного тракта.

Бóльшая часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень.

Образующиеся метаболиты обладают анорексигенной активностью.

Сибутрамин и метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы крови; выделяются в основном почками.

Из побочных эффектов отмечаются прессорное действие, тахикардия, нарушение сна, головная боль, стимуляция ЦНС, запор и др.

Предложен новый тип анорексигенных средств, относящихся к

блокаторам каннабиноидных рецепторов (СВ-1).

Первым препаратом этой группы является производное пиразола -

римонабант (акомплиа).

По эффективности он аналогичен сибутрамину.

Принимают его внутрь; биодоступность препарата хорошая.

Период «полужизни» (t1/2) зависит от индекса массы тела (колеблется от 6-9 до

16 дней).

Связывается с белками плазмы крови на 100%.

Метаболизируется в печени.

Около 86% выделяется кишечником и 3% - почками.

Переносится римонабант хорошо.

Основные побочные эффекты - тошнота, понос, головокружение, депрессивные состояния и другие.

фенфлурамина и дексфенфлурамина во многих странах прекращено, так как они могут вызывать легочную гипертензию и повреждение клапанов сердца.

Средства, применяемые при нарушениях функции желез желудка.

Средства, усиливающие секрецию желез желудка.

Гастрин

Пентагастрин

Гистамин Экстрактивные вещества

Углекислые минеральные воды Сок желудочный натуральный Пепсин

Кислота хлористоводородная разведенная

Гипофункция пищеварительных желез (желудочных, печени, поджелудочной железы, кишечных) на любом этапе последовательного переваривания пищи в разных отделах ЖКТ ведет к нарушению питания в целом, одновременно обычно страдает и моторная функция ЖКТ.

Поскольку работа пищеварительных желез функционально связана, нарушение функции одного органа ведет к нарушению секреции и другими органами.

Обычно заметнее всего нарушается переваривание белков с развитием более или менее выраженного белкового голодания, симптомами которого становятся:

-задержка физиологической регенерации тканей (клеток крови, эпителия слизистых оболочек, кожи и др. – их образование взамен отмирающих идет непрерывно),

-заживления различных повреждений (репаративная регенерация),

-падение иммунитета,

-синтеза белков плазмы,

-общая гипотрофия и т. п.

8

Страдает также переваривание углеводов пищи (до всасывающихся моносахаров), расщепление, эмульгирование и всасывание жиров и растворенных в них витаминов (A, D, E, F, K) и других необходимых веществ.

Наиболее частыми сопутствующими нарушениями моторики являются:

-затягивание эвакуации пищи из желудка,

-задержка выхода желчи из пузыря,

-нарушения перистальтики кишечника (чаще в сторону усиления).

Замещение недостаточной секреции одного больного органа должно вести к разрыву всей цепи нарушений и восстановлению функций ЖКТ в целом.

В любом случае терапия длительна и обязательно сочетается с диетой.

Слизистая желудка секретирует несколько ферментов, главным из которых является пепсиноген.

Для его превращения в активный фермент – пепсин – необходима резко кислая среда, как и для его протеолитического действия (оптимум активности при pH 1,4

– 2,0; при pH 4,0 и выше пепсин не работает).

Для этого обкладочные клетки желез желудка одновременно с секрецией главными клетками пепсиногена секретируют соляную кислоту (точнее, ионы водорода).

Гипофункция желудочных желез встречается часто, в том числе у 10 – 15 % практически здоровых людей (потенциальных больных в будущем).

Иногда это относится только к секреции HCl (гипоацидные состояния, анацидные

– при полной несостоятельности желез), но часто – и пепсина.

К гипосекреции легко присоединяется воспалительный процесс – гипоацидный или анацидный гастрит.

Лечение при этом усложняется, а предпочтение лучше отдать методам фитотерапии с правильным подбором диеты.

В случаях относительно мягких нарушений секреции говорят о «вялом пищеварении».

Проблема восстановления и замещения секреции желез стоит особенно остро:

-у больных, длительно находящихся на постельном режиме,

-при бытовой и производственной гиподинамии,

-у лиц пожилого и старческого возраста, отягощенных разными болезнями.

9

Разумеется, лечение таких больных не сводится к стимулирующим аппетит и заместительным средствам.

Вотличие от других пищеварительных желез, секреторный аппарат желудка находится под приоритетным нервным контролем. Стимуляция осуществляется условнорефлекторным путем, а также со вкусовых и обонятельных рецепторов.

Воздействие на последние и используется для повышения аппетита, а в результате этого – активации желудочной секреции.

Впитание включают различные вкусовые и экстрактивные вещества: перец,

корицу, гвоздику, лавровый лист, укроп, душицу, хрен, чеснок, лук, горчицу, уксус, редьку.

Сокогонным действием обладают бульоны, овощные отвары и соки, минеральные воды, столовые (сухие) вина, пиво.

К лечебным средствам, повышающим секрецию желудочного сока, относятся углекислые минеральные воды.

Столовые минеральные воды, принятые непосредственно (за 5 –

10 мин) перед едой и во время еды, повышают секрецию желудочных желез, а выпитые натощак за 30 – 60 мин, быстро проходят из желудка в двенадцатиперстную кишку и рефлекторно

тормозят секрецию желез.

С диагностической целью назначают гастрин, гистамин, экстрактивные вещества.

Если причиной пониженной секреции желудка являются функциональные нарушения, указанные вещества существенно увеличивают отделение желудочного сока.

При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит.

В данном случае лучшим диагностическим средством является гастрин.

Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасывается в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию.

По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка.

10

Гастрин оказывает также стимулирующее влияние на паракринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вызывает высвобождение из них гистамина.

Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастрин-1 и гастрин-2), каждый из которых включает 17 аминокислот.

Гастрин, как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кислоты и пепсиногена.

Кроме того, он повышает продукцию внутреннего фактора Касла.

Гастрин стимулирует также секрецию поджелудочной железы и желчеобразование.

В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, состоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название пентагастрин.

Гистамин, стимулируя гистаминовые Н2-рецепторы желудка, значительно повышает количество желудочного сока и его кислотность.

Следует, однако, учитывать, что спектр действия гистамина достаточно широк.

Гистамин:

-снижает артериальное давление,

-увеличивает проницаемость сосудов,

-тонизирует мышцы бронхов, кишечника и т.д.

Для того чтобы эти влияния не возникали, предварительно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин).

Они устраняют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное действие гистамина).

При анацидных состояниях, обусловленных запущенностью болезни и присоединением атрофических процессов в результате хронического воспаления слизистой (гипоацидные и анацидные гастриты), попытки

стимулировать секрецию малоэффективны или вовсе не эффективны.

11

Для восстановления переваривающей способности желудочного сока и прерывания цепи последующих нарушений пищеварения приходится прибегать к средствам заместительной терапии.

Заместительная терапия предполагает компенсацию недостаточной функции желез приемом ферментных препаратов, получаемых из соответствующих органов убойного скота.

Стимуляторы аппетита призваны побудить к секреции собственные железы больного.

С этой целью назначают препараты пепсина и соляной кислоты.

Применению их должен предшествовать лабораторный анализ желудочного сока с привлечением необходимых тестов.

Наиболее физиологичным считают натуральный желудочный сок, получаемый от животных (собаки, лошади) по методу И. П. Павлова.

Сообщать больному о происхождении этого препарата не следует.

Переваривающая способность сока велика: 1 мл его способен переварить за 2 ч 50 г белка.

Принимают сок по 1 ст. ложке во время еды.

Несколько меньшей активностью обладает искусственный желудочный

сок, получаемый настаиванием слизистых оболочек желудков свиней в 0,2 – 0,5 % растворе HCl.

Принимают его по 1 – 2 ст. ложки во время еды.

Из слизистых оболочек желудков телят и ягнят получают также абомин – сухой препарат в таблетках (по 1 – 2 таблетки во время еды курсами 1 – 3 мес.).

Абомин содержит сумму протеолитических ферментов желудка (разумеется,

включая главный из них – пепсин), но требует дополнительного приема раствора HCl.

Из слизистых желудков свиней получают также в виде порошка препарат пепсин, который принимают в растворе HCl из расчета 2 г порошка, 5 мл разведенного (официнального) раствора HCl и 200 мл дист. воды (по 1 ст. ложке во время еды).

12

При «чистых» гипо- и анацидных состояниях (без дефицита пепсина) прибегают к назначению только соляной кислоты в стандартном разведенном растворе

по 10 – 15 кап. в 1/2 стакана воды во время еды.

При длительном приеме HCl в любом сочетании (а принимают ее месяцами) страдает эмаль зубов (пить через трубочку, полоскать рот) и сдвигается в сторону ацидоза pH крови.

Последнее очень нежелательно, так как расстраивает обмен веществ и функции клеток.

Поскольку сдвиг весьма продолжителен, он с трудом и не полностью компенсируется.

Поэтому для придания желудочному соку кислой реакции предпочтительней принимать органические кислоты – яблочную, лимонную, уксусную и другие, которые после отдачи ионов водорода в желудке и всасывания полностью сгорают в энергетическом обмене.

К сожалению, выполнить эту рекомендацию постоянно и в дозированной форме довольно трудно.

Тем не менее желательно хотя бы чередовать лечение раствором HCl и пользование кислыми продуктами.

Это – соки квашеной капусты, кислых ягод и фруктов, маринады домашней заготовки и т. п.

Для продолжения заместительной терапии вне дома (на работе, в командировках и пр.), когда пользование жидкими препаратами затруднено, рекомендуется прием ацидин-пепсина.

Препарат содержит в таблетке 1 ч. пепсина и 4 ч. бетаина HCl.

Последний в желудке легко гидролизуется и отдает свободную HCl.

Принимают таблетку растворенной в 1/2 стакана воды во время или сразу после еды.

13

Средства, понижающие секрецию желез желудка.

Препараты, тормозящие нейрогенную и гормональную секрецию главных и париетальных (обкладочных) клеток желудочных желез, понижающие выход HCl и пепсина либо непосредственно нейтрализующие HCl желудочного сока, применяют при так называемых кислотно-пептических заболеваниях.

Обычно такие препараты применяются при язвенном поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки,

возникающем при дисбалансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защитными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки.

Поэтому основная тактика лечения при такой патологии заключается в уменьшении секреторной активности желез желудка и усилении цитопротекторных механизмов.

Избыточная секреция HCl, гиперацидные гастриты и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки чаще встречаются у лиц молодого и среднего возраста.

По некоторым данным, язвенной болезнью страдает около 10 % мужчин в возрасте 30 – 55 лет и 6 % женщин моложе 55 лет.

Собственно, в этом возрасте болезнь только начинается, но с ремиссиями и обострениями (при стрессах, чаще весной и осенью) она может тянуться годами.

Полное излечение возможно, если болезнь захвачена вовремя и в дальнейшем больным соблюдаются меры профилактики нового рецидива. Язвенной болезнью страдают и люди старших поколений.

14

Тяжелыми осложненими являются желудочные или дуоденальные кровотечения, прободение стенки с развитием синдрома «острого живота» и перерождение в раковую опухоль.

Естественно, что язвенная болезнь занимает одно из доминирующих мест в гастроэнтерологии.

Лечение язвенной болезни всегда является комплексным и служит удобным «методическим полем» для формирования у студентов фармакологического мышления.

Патогенез язвенной болезни сложен, выяснен не полностью, но определенно неоднозначен у разных больных.

К тому же в последние годы показана определенная роль генетических факторов в предрасположенности к заболеванию.

Задачами фармакотерапии язвенной болезни являются:

–максимально быстрое устранение болей (ранних, поздних, голодных, ночных) и других симптомов «острой язвы» (рвоты, изжоги и пр.);

–устранение ведущих факторов патогенеза язвы с целью предупредить прогрессирование процесса и развитие указанных выше осложнений;

–создание условий для регенерации слизистой и подслизистой (рубцевания язвы), активация этого процесса – перевод болезни в фазу заживления;

–удержание болезни в стадии стойкой ремиссии и предупреждение рецидивов «старой» язвы и образования новой – в идеальном случае радикальное излечение.

Весь опыт гастроэнтерологии свидетельствует, что быстро и надежно добиться успеха с помощью какого-то одного средства невозможно, и попытки монотерапии язвенной болезни в острой фазе сейчас оставлены.

Отсюда фармакотерапия сразу должна быть комплексной, в нее включают препараты разных фармакологических классов, в первую очередь – специально разработанные для этой цели.

Выбор и рациональное комбинирование лекарств опираются на знание основных факторов патогенеза язвенной болезни и должны перекрыть возможные (далеко не всегда выявляемые у больного) каналы ее возникновения и прогрессирования.

Патогенетическими факторами, инициирующими и провоцирующими язвенную болезнь, считают:

15

а) деятельность анаэробных кислотоустойчивых бактерий Helicobacter pylori, заселяющих желудок и двенадцатиперстную кишку, – они «прилипают» к слизистой под слоем защитного муцина, особенно в области эрозий, разъедают последние и препятствуют физиологической регенерации.

Этому фактору сейчас придают особо большое значение, что диктует введение в

схемы фармакотерапии определенных химиотерапевтических препаратов;

б) гиперсекреция желудочных желез (сильнее при дуоденальных язвах) в ответ на обычные пищевые и условнорефлекторные стимулы – результат унаследованной или приобретенной обостренной реактивности клеточных рецепторов и местной гуморальной регуляции с неадекватно высоким и затянутым во времени освобождением гистамина, гастрина, ацетилхолина, серотонина и других посредников и избыточной секрецией HCl и пепсина.

Этот постоянно присутствующий фактор делает необходимым включение в схему препаратов, ингибирующих секрецию желудочных желез и антацидов, нейтрализующих HCl сока;

в) сильные и повторяющиеся стрессовые ситуации («хронический стресс»)

с постепенным замыканием психоэмоциональных реакций на центры, ответственные за секрецию желудочных желез.

Этот фактор присутствует у многих, но не у всех больных и требует назначения психоседативных препаратов;

г) нарушение образования клетками слизистой муцина и секреции бикарбоната – защитной слизи, покрывающей в норме внутреннюю поверхность желудка, под слоем которой на поверхности клеток происходит локальная нейтрализация HCl, особенно в наиболее уязвимых участках (пилорический отдел, большая кривизна).

Отсюда показано применение средств, усиливающих секрецию муцина и бикарбоната и механически защищающих слизистую с помощью геля и препаратов с вяжущим действием, образующих прочную пленку на изъязвленной поверхности;

д) ослабление регенераторных свойств слизистой (в норме частые и бессимптомные эрозии слизистой затягиваются в течение 1 – 2 дней) вследствие возрастных и иных причин, в том числе нарушений белкового обмена, гиповитаминоза, расстройств местного кровообращения с развитием гипоксии слизистой, потерей ее резистентности и репарационных возможностей.

Эти факторы редко выявляются в полной мере, но стимуляция регенераторных процессов заведомо является одной из целей фармакотерапии;

16

е) нарушения нормального питания (нерегулярность, еда всухомятку, «на ходу» и пр.), злоупотребление острой и пряной пищей, кофе и крепким чаем, алкогольными напитками, курение.

Строгая и постоянная диета, в том числе в стадии ремиссии, является обязательным условием успешности любого лечения;

ж) повреждение слизистой ульцерогенными веществами и лекарствами

– салицилатами (чаще всего) и другими противовоспалительными препаратами, прочими средствами, сильно раздражающими слизистую, весьма модными детергентными моющими средствами и т. п.

Эти вещества должны быть просто исключены из жизни больного, в том числе в стадии стойкой ремиссии.

Таковы основные факторы патогенеза, логика и направления комплексной фармакотерапии язвенной болезни.

Лечение проводится под периодическим контролем эндоскопии и корректируется в зависимости от ее результатов.

17

Ингибиторы соляной кислоты и пепсиногена.

Эта большая, в основном новая группа препаратов занимает сегодня центральное место в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидного гастрита и других заболеваний кислотно-пептидной природы (эзофагиты, болезнь Золлингера – Эллисона и др.).

Ингибиторы секреции желудочных желез различаются по механизму действия, эффективности и месту в комплексной терапии этих страданий.

Чтобы понять эти различия, необходимо кратко рассмотреть сам механизм запуска секреции на клеточном уровне и взаимоотношения клеток, вовлеченных в процесс.

С практической точки зрения наиболее важной задачей является ингибирование секреции HCl (ионов водорода), поскольку пепсин секретируется в виде неактивного профермента пепсиногена и переходит в активный фермент лишь в очень кислой среде.

Желудочный сок секретируется непрерывно (до 2 – 3 л в сутки), так же как и его компоненты.

Эта базальная секреция HCl и пепсиногена резко возрастает в пищеварительном периоде.

Слизистая желудка содержит три основных типа секретирующих клеток:

-главные (вырабатывают пепсиноген),

-обкладочные, или париетальные (выделяют ионы водорода),

-слизистые, или мукоциты (секретируют муцин и бикарбонат).

Запуск секреции осуществляется через холинергические окончания вагуса и через довольно сложную внутриорганную регуляцию.

Последняя включается тоже вагусом, но главным образом – в результате прямого механического и химического раздражения пищей и других раздражений (снижение кислотности сока, заброс желчных кислот из дуоденум, другими гормональными и медиаторными стимулами).

18

Эта очень важная регуляция включает:

-тучные клетки подслизистой, выделяющие гистамин (мастоциты),

-Г-клетки антрального отдела и двенадцатиперстной кишки, секретирующие гормон – гастрин.

Последний через местную сосудистую сеть поступает к главным, обкладочным клеткам и мастоцитам и является важнейшим химическим посредником секреции.

Рис. 15.1. Направленность действия средств, угнетающих секрецию хлористоводородной кислоты желудка.

ЭХП - энтерохромаффиноподобные клетки (паракринные клетки); Г - рецепторы, взаимодействующие с гастрином (холецистокининовые рецепторы ССК-В). Блокатором этих рецепторов является проглумид; ПГ - простагландиновые рецепторы; Н2 - гистаминовые рецепторы; м - м-холинорецепторы;

19

н - н-холинорецепторы; Ацх - ацетилхолин;

G-клетки - содержат гастрин.

Плюс - стимулирующее действие, минус - блокирующее (угнетающее).

Для всех перечисленных посредников в секретирующих желудочный сок клетках имеются свои специфические рецепторы, которые, собственно, и являются мишенями для фармакологического воздействия (рис. 21).

Рис. 21. Нейрогуморальная регуляция секреции желудочных желез.

Обозначения: ¬ – главная клетка; – обкладочная (париетальная) клетка; ® – мукоцит (слизистая клетка);

М3– XP – холинорецепторы во всех клетках;

20

¯ – М1– XP – холинорецепторы в холинергических нейронах подслизистого сплетения вне синапса; ГР – гастриновые рецепторы, взаимодействуют с гастрином, продуцируемым

Г-клетками ° антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки; гастрин всасывается в местную сосудистую сеть и из нее поступает к секреторным клеткам; Н2– Р – гистаминовые рецепторы, взаимодействуют с гистамином,

секретируемым тучными клетками ± в ответ на их стимуляцию ацетилхолином, гастрином и другими факторами;

К+/H+-АТФаза – фермент «протонной помпы», обеспечивающей энергозависимую секрецию (по канальцам в слое слизи) ионов Н+ в обмен на всасывание ионов К+ – общий конечный путь всех механизмов, стимулируюших выделение HCl в желудочный сок;

² – местное образование простагландинов Е иI, оказывающих защитное действие на слизистую желудка: стимулируют продукцию мукоцитами ® бикарбоната, нейтрализующего ионы Н+ в слое слизи и вырабатывающие саму защитную слизь; ПГ – Р – простагландиновые рецептуры.

Кроме того, в слизистой есть другие клетки, продуцирующие аутакоиды (серотонин, вещество Р, соматостатин, опиоидные пептиды, вазоинтестинальный гормон и др.).

Их функция не вполне ясна, представляет специальный интерес.

Разумеется, в сложной регуляции они не являются лишними.

Наконец, в слизистой имеется механизм запуска каскада арахидоновой кислоты с образованием простагландинов (ПГ Е2 иПГI2).

Для них в мембранах обкладочных клеток и в мастоцитах есть свои рецепторы.

Функция простагландинов важна: они тормозят секрецию HCl, стимулируют секрецию мукоцитами защитной слизи и бикарбонатов, расширяют сосуды подслизистой, улучшая кровоснабжение стенки желудка.

21

Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка,представлены следующими группами

1. Ингибиторы протонового насоса

Омепразол

Пантопразол

2. Средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы

Ранитидин

Фамотидин

Циметидин

3. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия

Атропина сульфат

б) Средства, блокирующие преимущественно М1холинорецепторы

Пирензепин

4. Простагландины и их синтетические производные

Мизопростол

22

Холинолитические средства.

Холинолитики группы атропина были первыми, которые успешно начали применять для торможения секреции желудочного сока при гиперацидных гастритах и язвенной болезни.

Сегодня их назначают гораздо реже, главным образом в сочетании с антацидами.

Они характеризуются следующими особенностями:

-действуют на начальном этапе нейрогенной секреции пепсина (сильнее) и HCl,

-прямо не влияют на гастриновый и гистаминовый механизмы секреции,

-снижают тонус желудка и удлиняют время пребывания в нем пищи и перехода ее в дуоденум,

-в терапевтических дозах при курсовом применении дают многочисленные побочные эффекты (см. М-холинолитики);

-к холинолитикам быстро развивается привыкание, после чего они утрачивают лечебный эффект.

Достоинством является доступность препаратов, хотя большинство веществ относится к группе А и отпускается по рецептам: настойка и экстракт белладонны, атропин, платифиллин, метацин и др.

Некоторые комбинированные препараты («бекарбон», «белластезин», «беллалгил») продаются без рецептов.

Неселективные М-холинолитики применяют и для снятия часто сопутствующего гипертонуса пилорического отдела с задержкой эвакуации пищи в дуоденум, спастическими болями.

Атропин и содержащие его препараты красавки малопригодны для купирования ночных болей из-за кратковременности действия (0,5 – 2 ч).

Для уменьшения секреции HCl в пищеварительной фазе холинолитики выгоднее принимать за 15 – 20 мин до еды.

23

Из традиционных препаратов предпочтительнее метацин, который не проникает через ГЭБ и мало влияет на аккомодацию.

В целом же предпочтение сегодня отдают пирензепину (гастроцепин, гастрил, гастропин идр.) с относительно избирательным действием на М1-холинорецепторы – именно этот подтип холинорецепторов и опосредует на уровне ганглиев влияние вагуса на секрецию.

Селективность действия резко снижает вероятность побочных реакций, обусловленных блокадой других подтипов М-холинорецепторов.

Пирензепин имеет удачную фармакокинетику:

-всасывается 20 – 50 % принятой дозы,

-пик концентрации в крови примерно через 2 ч,

-Т0,5 в среднем 11 ч,

-выделяется почками в основном в неизменном виде.

Эти особенности позволяют принимать препарат 2 раза в сутки, причем достаточно длительными курсами.

В рекомендуемых дозах он:

-снижает базальную и пищеварительную секрецию HCl вдвое,

-ускоряет заживление язв.

Причем по частоте и срокам рубцевания, исчезновению воспалительной реакции слизистой монотерапия пирензепином результативнее, чем традиционное лечение язвенной болезни неселективными холинолитиками, антацидами и диетой.

Таким образом, введение в практику пирензепина в известной мере реабилитировало холинолитики как препараты лечения язвенной болезни, гиперацидных состояний, гастритов и дуоденитов.

В острой фазе заболевания препарат назначают в суточных дозах 50 – 150 мг в 2 – 3 приема за 15 – 20 мин до еды курсом 3 – 4 недели.

Имеются данные, что он может применяться в уменьшенных дозах длительно (до 6 мес.) с целью профилактики рецидивов, частота которых снижается в 3 раза.

Препарат противопоказан при:

-глаукоме,

-гипертрофии простаты,

-беременности

24

- кормлении.

H2-антигистаминные средства.

Высокая эффективность их в лечении язвенной болезни и гиперацидных гастритов определяется ключевой (наряду с гастрином) ролью пускового медиатора HCl, а также высокой избирательностью действия препаратов именно на этот «желудочный» подтип рецепторов.

Блокада обусловлена обратимой конкуренцией с гистамином за связь с H2-гистаминорецепторами париетальных клеток.

Препараты ингибируют продукцию HCl, вызываемую гистамином, и несколько ослабляют влияние гастрина, холиномиметиков (см. рис. 21), и стимуляции вагусом.

На эти рецепторы не оказывают блокирующего действия давно известные H1-антигистаминные препараты (димедрол, супрастин и др.), и их назначение при язвенной болезни бесполезно.

Первым H2-антигистаминным препаратом широкого применения был циметидин, однако сегодня он уступил место препаратам II – III поколений –

ранитидину (зантак, ранисан и др.), фамотидину (пепсидин, гастел и

др.) и низатидину (аксид).

Другие H2-антигистамины в нашей стране применяются редко.

В перспективе возможно появление препарата IV поколения – эротидина, у которого наряду с основной активностью удачно присутствует способность:

-противодействовать разрушительному влиянию бактерий H. pylori на слизистую (цитозащитный эффект),

-активировать продукцию защитной слизи мукоцитами

-стимулировать процессы регенерации.

Биодоступность составляет для разных препаратов 50 – 98 % принятой дозы (наибольшая у низатидина, наименьшая у фамотидина).

25

Пик концентрации в крови – через 1 – 3 ч.

Подавление базальной и стимулированной секреции HCl составляет 50 – 90 % с повышением рН до 4 – 6.

В такой же степени ингибируется продукция пепсиногена, а секреция слизи и бикарбонатов практически не меняется.

Таблица 15.3. Гистаминовые Н2-рецепторы и их блокаторы

Терапевтические концентрации препаратов в крови удерживаются в течение 8 – 12 ч и дольше.

26

Это позволяет назначать суточную дозу в два приема (утром и вечером) или даже в один (на ночь).

С профилактической целью при «долечивании» больного и для предупреждения рецидивов в дальнейшем препараты принимают один раз на ночь.

Язвы желудка поддаются лечению H2-антигистаминами труднее, чем дуоденальные.

В острой фазе (комплексная, интенсивная терапия) их принимают в среднем 4 – 6 недель.

Боли заметно ослабляются через 4 – 5 дней и исчезают через 10 – 11 дней, при вовремя застигнутом заболевании умеренной тяжести – быстрее.

Поскольку до 50 – 60 % дозы препаратов выделяются с мочой в неизменном виде, больным с почечной недостаточностью пропорционально ее тяжести дозу уменьшают в 2 – 3 раза, а интервалы между приемами увеличивают до 1,5 – 2 суток.

Для применения при особо тяжелом течении язв и в других критических ситуациях ранитидин (зантак) выпускают и в ампулах (50 мг в 2 мл). Вводят его внутривенно.

Таблица 15.4. Сравнительная оценка ряда блокаторов гистаминовых Н2рецепторов

Показания к применению H2-антигистаминных средств:

а) – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Препараты могут использоваться в составе комплексной терапии вместо ингибиторов протонной помпы (см. далее) либо в сочетании с антацидами; монотерапия возможна, но не рациональна.

По эффективности они несколько уступают блокаторам помпы, но существенно превосходят холинолитики.

27

У ограниченного числа больных наблюдаются язвы, резистентные к лечению антигистаминными средствами.

В этих случаях, если переход на ингибиторы помпы невозможен, лечебное действие H2-антигистамина усиливают холинолитиком;

б) «долечивание» больных язвенной болезнью, т. е. закрепление, «консолидация» ремиссии, достигнутой в результате интенсивного лечения . H2-антигистаминные препараты рассматривают как наиболее подходящие для этой цели.

Назначают их раз в день (предпочтителен фамотидин) перед сном в течение 3 – 4 недель.

Длительная противорецидивная терапия в таком же режиме у пациентов с упорным течением болезни, многократными рецидивами в течение от 2 – 3 месяцев до нескольких лет.

в) лечение гиперацидных гастритов, эзофагита, дуоденита и других заболеваний с избыточной секрецией HCl, поддерживающей патологический процесс.

Дозы и схемы лечения H2-антигистаминами зависят от тяжести заболевания и податливости лечению основными средствами – антацидами.

Препараты рассматриваемой группы являются дополнением и чаще назначаются раз в сутки на ночь.

Эрозивный эзофагит требует более настойчивой терапии по сравнению даже с язвенной болезнью.

г) профилактика эрозивных и язвенных повреждений слизистой желудка у пострадавших в критическом состоянии, вызванном массивными ожогами, множественной травмой, черепно-мозговыми травмами, сепсисом.

Эти проявления стресса отмечаются у 60 – 100 % больных, желудочно-кишечные кровотечения бывают у них в 10 – 20 % случаев.

H2-антигистаминные препараты (обычно – ранитидин) вводят в вену разово или капельно в 1 – 3-и сутки или до перевода из реанимационного отделения.

После (если ожидается – перед) сильного стресса у больных язвенной болезнью в стадии ремиссии с целью профилактики рецидива препараты принимают внутрь.

28

д) неотложная терапия при кровоточащей язве желудка, двенадцатиперстной кишки, пищевода.

Внутривенное введение ранитидина по 50 мг каждые 6 – 8 ч, инфузия раствора 6,25 мг/ч параллельно с другими мероприятиями.

При отсутствии ампульного раствора возможно введение в желудок измельченных таблеток (содержимого капсул) через назогастральный катетер – ранитидина по 150 мг каждые 12 ч, фамотидина по 20 мг, низатидина по 150 – 300 мг с теми же интервалами.

Побочные реакции и осложнения.

Они часты и разнообразны при лечении циметидином и другими препаратами I поколения, в связи с чем последние практически не применяются.

Другие H2-антигистаминные средства обычно хорошо переносятся даже при длительном лечении.

-к ним редко может наблюдаться повышенная чувствительность.

-при аллергическом настрое препараты отменяют.

Другие осложнения также редки:

-диспептические явления (анорексия, тошнота, поносы или запоры),

-преходящие ухудшения биохимических показателей функции печени (рост уровня трансаминаз, внутрипеченочный холестаз и др.),

-головная боль, головокружение, спутанность сознания (у пожилых),

-изменения состава крови (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз),

-мышечные и суставные боли,

-преходящая гинекомастия.

Серьезным ограничением к применению H2-антигистаминных средств является недостаточность функции почек и заболевания печени.

29

Ингибиторы протонной помпы.

Значительный прогресс в фармакотерапии язвенной болезни связан с открытием конечного механизма выделения ионов водорода в полость желудка.

Оказалось, что общий конечный путь стимуляции секреции (гистамином, гастрином, ацетилхолином и другими факторами) реализуется на уровне внешней мембраны париетальных клеток с помощью энергозависимого механизма (помпы) обмена ионов калия на ионы водорода.

Для этого в мембране есть специфическая АТФ-аза (H+/K+-АТФаза), обеспечивающая не только продукцию HCl, но и поступление в кровь ионов калия

(рис. 21).

Работа этой помпы постоянна и вносит существенный вклад в обеспечение внутренних сред калием.

Наиболее простым и результативным могло бы стать лекарственное ингибирование работы помпы как общего конечного пути секреции HCl.

Это было реализовано путем создания избирательных ингибиторов H+/K+-АТФазы.

Первым наиболее изученным и получившим широкое применение препаратом этой группы является омепразол (демепразол, зероцид, омезол, гастрозол

и др.).

В настоящее время используется также представитель II поколения блокаторов помпы – контролок (пантопразол), хотя опыт его применения пока невелик.

Препараты обладают общим и своеобразным механизмом действия, который имеет мало аналогий в фармакологии, отличаются очень высокой степенью избирательности и редко дают побочные эффекты.

30

Фармакология группы будет рассмотрена на примере омепразола.

Механизм действия ингибиторов протонной помпы имеет следующие особенности:

– сам по себе омепразол не обладает фармакологическим действием,

т. е. является пролекарством;

- активация препарата происходит «на выходе» из цитоплазмы (в апикальных канальцах) обкладочных клеток желудочных желез, где он в кислой среде протонируется (ионизируется) и в таком виде оказывается способным связываться с мишенью – АТФазой.

Именно этим, по-видимому, объясняется высокая избирательность действия препарата, так как подобных обкладочным клеткам структур в организме больше нет.

31

Рис. 15.2. Ингибирующее действие метаболитов омепразола на протоновый насос (Н+,К+- АТФазу) париетальных клеток желудка. Минус - ингибирующее действие.

– ионизированная форма препарата неконкурентно и необратимо (ковалентная связь) связывается с H+/K+– АТФазой апикальной (обращенной в просвет желудка) мембраны.

Поскольку связь эта необратимая, восстановление активности фермента происходит медленно за счет синтеза клеткой новых его порций в течение 4 – 5 дней – отсюда стабильный и длительный эффект блокады помпы.

– пик действия препарата на секрецию HCl наблюдается когда концентрация омепразола в крови уже резко снизилась (через 2 – 3 ч) или стала исчезающе малой.

Т0,5 омепразола никак не характеризует длительность его лечебного действия.

Омепразол является слабым основанием и всасывается в щелочной среде кишечника (примерно 50 – 60 % дозы), в обкладочные клетки желудка он поступает из плазмы крови.

Препараты неустойчивы в кислой среде желудочного сока и выпускаются в капсулах (омепразол) или таблетках (контролок) с кислотостойким покрытием.

Капсулы омепразола содержат гранулы также со стойким покрытием, и при необходимости содержимое гранулы можно высыпать, но проглатывать без разжевывания.

Ингибиторы протонной помпы угнетают все виды секреции HCl.

После достижения стабильного эффекта (при приеме средних терапевтических доз омепразола через 4 дня от начала лечения) на 95 % и более с восстановлением секреции через 4 – 5 дней после отмены препарата.

Значения рН возрастают и стабильно удерживаются на уровне 3,0 – 4,0 и выше.

Секреторной отдачи после отмены препаратов (в отличие от антигистаминов и антацидов) не наблюдается.

Омепразол подвергается практически полной биотрансформации в печени до неактивных метаболитов, и при нарушениях ее функции вследствие патологии и у людей пожилого возраста этот процесс замедляется.

32

Нарушение функции почек существенно не сказывается на кинетике препарата.

Показания к применению ингибиторов протонной помпы фактически совпадают с показаниями для других ингибиторов секреции HCl.

Препараты более эффективны при дуоденальных язвах. Рубцевание наблюдается у 90 % больных в течение 2 – 4 недель. Язвы желудка заживают в течение 4 – 8 недель.

Для «долечивания» больных после заживления язвы и длительной противорецидивной терапии омепразол назначают по 20 мг 3 раза в неделю на протяжении 4 – 8 недель и более.

Побочные эффекты.

Ингибиторы протонной помпы хорошо переносятся.

Возможными реакциями могут быть:

-головная боль,

-сонливость,

-головокружение,

-диарея или запор,

-боли в животе.

Эти явления наблюдаются после первых приемов лекарства и обычно проходят через 1 – 2 дня, не требуя прекращения терапии.

Очень редки аллергические реакции, требующие отмены препарата:

-покраснение кожи,

-лихорадка,

-изменение состава крови.

Важной особенностью ингибиторов протонной помпы является способность умеренно угнетать рост H. pylori (контролок действует в 4 раза сильнее омепразола) и – что, вероятно, важнее – существенно повышать чувствительность бактерий к химиотерапевтическим средствам в составе комплексной терапии.

Препараты этой группы обычно эффективны при язвенной болезни, не поддающейся лечению другими ингибиторами секреции и антацидами.

Омепразол рекомендуется и в качестве препарата выбора при экстренной терапии кровоточащей язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, пищевода.

В этом случае извлеченные из капсулы гранулы (без измельчения) вводятся через катетер в желудок по 40 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

33

Простагландины.

Эти тканевые физиологические регуляторы (аутакоиды) образуются во многих тканях и клетках, но в различных «наборах» и с разными целями.

При язвенной болезни, гастритах всегда имеется раздражение слизистой, повреждение клеток и процесс воспаления с вовлечением «каскада арахидоновой кислоты» и образованием простагландинов.

Наиболее существенны для защиты слизистой простагландин Е2 и простациклин.

Функции указанных простагландинов в желудке сводятся к следующему:

а) стимуляция мукоцитов желудочных желез с увеличением секреции защитной слизи и бикарбоната;

б) торможение секреции ионов водорода обкладочными клетками (выражено умеренно и уступает действию фармакологических ингибиторов);

в) расширение сосудов глубоких слоев слизистой и подслизистой оболочек с увеличением микроциркуляции и повышением устойчивости сосудистой стенки к агрессивным воздействиям.

Одновременно происходит активация фактора роста сосудов, благодаря чему они успешнее врастают в регенерирующую ткань.

г) создание лучших условий для пролиферации тканей в процессе заживления эрозий и язв.

Введение гастропротективных простагландинов предотвращает повреждение слизистой аспирином, индометацином, крепким раствором этанола и пр.

Практическое применение естественных простагландинов малореально из-за слишком кратковременного их действия.

34

В секретирующих клетках слизистой для простагландинов идентифицированы специфические рецепторы (ПГ-рецепторы), на которые можно в принципе воздействовать с помощью достаточно стабильных аналогов.

Серия таких аналогов создана, из них большее распространение получил

мизопростол (сайтотек).

Выпускается в таблетках по 200 мкг и назначается во время приема пищи 2 – 4 раза в день, в том числе на ночь, курсами 4 недели (до 8 недель при необходимости).

Частота заживления язв около 80 %.

Но как самостоятельное средство терапии он не утвердился из-за частых

побочных эффектов:

-схваткообразные боли в животе,

-тошнота,

-рвота,

-понос,

-кожные сыпи,

-провокация маточных кровотечений при месячных,

-аборты.

В основном он рекомендуется как средство профилактики язв и эрозивных повреждений желудка при лечении противовоспалительными препаратами типа ацетилсалициловой кислоты.

35

Антацидные средства.

Натрия гидрокарбонат Магния окись Магния трисиликат

Алюминия гидроокись Кальция карбонат

Антациды являются слабыми щелочами, которые способны непосредственно связывать и нейтрализовать HCl желудочного сока.

Эмпирическое применение щелочей насчитывает несколько тысячелетий (толченые кораллы, мрамор, мел).

Современных антацидов много, различаются они по:

-буферной активности (емкости),

-длительности действия,

-вяжущим свойствам,

-способности образовывать в результате реакции с HCl защитный гель,

-по степени резорбции в ЖКТ

-по стоимости.

По способности всасываться антациды делят на резорбирующиеся и

нерезорбирующиеся.

Резорбирующиеся антациды.

К ним относят натрия гидрокарбонат (соду) и кальция карбонат.

Натрия гидрокарбонат (сода) хорошо растворима, быстро распределяется в содержимом желудка и оказывает почти мгновенный эффект, купируя изжогу и боли.

36

Это создает субъективное чувство высокой активности (в отличие от многих других препаратов) и надежности действия, особенно у тех, кто впервые сталкивается с необходимостью пользоваться антацидами.

В результате взаимодействия с HCl происходит быстрое и массивное образование CO2, которое ведет к растягиванию желудка, отрыжке газом, ощущению тяжести в эпигастрии.

Особенно неприятен феномен секреторной отдачи: вследствие раздражения слизистой углекислотой наступает вторая волна секреции HCl и пепсина.

Это возвращает больного в исходное состояние и требует либо терпения, либо повторного приема соды с постоянным увеличением дозы.

Поэтому сода как лечебный антацид не применяется, но используется как средство «домашней аптечки» в быту при изжоге.

Лишь в небольших количествах ее включают в комбинированные препараты, в которых используются более медленнодействующие антациды без секреторной отдачи.

Вследствие резорбции бикарбонатного аниона при систематическом употреблении соды развивается алкалоз, при котором (как и при ацидозе) нарушается течение обменных процессов, а при недостаточности почек возникает задержка жидкости и азотистых шлаков.

Кальция карбонат (по существу – мел) плохо растворяется в содержимом желудка, действует медленнее и слабее резорбируется.

Постоянный прием препарата в сочетании с обычной у таких больных молочной диетой ведет к задержке ионов кальция в организме с развитием

«молочно-щелочного синдрома».

При обильном употреблении молока этот синдром может возникать и на фоне систематического приема соды, но легче – при использовании кальция карбоната.

Проявляется в:

-гиперкальциемии,

-кальцификации сосудов и почек,

-образовании камней в лоханках

-задержке азота.

Нерезорбирующиеся антациды. Комбинированные препараты.

37

Они составляют основу длительной антацидной терапии и включают: магния

окись, магния карбонат основной, магния трисиликат, алюминия гидроокись, алюминия фосфат.

В комбинированных препаратах, имеющих фирменные названия, антациды сочетаются друг с другом с целью уменьшить возможные побочные реакции и с другими компонентами (гелеобразующими, вяжущими, спазмолитическими, холинолитиками).

Следует иметь в виду, что абсолютно нерезорбирующихся антацидов нет, но препараты этой группы всасываются медленно и плохо, в небольших количествах.

При длительном приеме (месяцами, что часто бывает) катионы магния и алюминия все же поступают в кровь в ощутимых для обмена количествах.

К тому же они обычно преципитируют в кишечнике, затрудняя всасывание важных элементов (фосфора, фтора и др.).

Препараты магния оказывают послабляющий эффект, препараты алюминия – запирающий, поэтому их обычно комбинируют.

При правильном дозировании и прерывистом курсовом лечении препараты этой группы обычно хорошо переносятся и, если нет почечной недостаточности, редко вызывают неприятности.

Способность образовывать в желудке защитный гель является бесспорным достоинством, которое широко рекламируется фирмами.

Однако это достоинство не следует преувеличивать: исследования показали, что гель не фиксируется на слизистой и его цитозащитное действие сомнительно, к тому же его присутствие в желудке ограничивается 20 – 30 минутами.

Гель способен сорбировать пепсин и HCl, желчные кислоты с их агрессивным действием на слизистую желудка.

Полезной является способность препаратов на основе алюминия активировать секрецию муциновыми клетками слизи и бикарбоната, а также усиление выхода местных гормонов защитного характера – простагландинов.

Наиболее популярные препараты на основе нерезорбирующихся антацидов приведены в табл. 78.

38

Активность разных антацидов принято сопоставлять по их буферной емкости (количество HCl в мэкв, нейтрализуемое дозой антацида) в пробирке.

Эти цифры дают общее представление о «мощности» препарата, но мало соответствуют реальным условиям действия антацидов в желудке, а оно зависит от лекарственной формы и многих других причин.

Важное значение в характеристике препаратов имеет не столько буферная емкость, сколько скорость ее исчерпания, т. е. длительность нейтрализующего эффекта.

Натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат) действует практически мгновенно и не только нейтрализует свободную HCl сока, но и поднимает pH «с перехлестом» до 6 – 7 и выше, что является дополнительным стимулом для волны секреции (феномен «отдачи»).

При этом буферная емкость исчерпывается очень быстро – за 5 – 15 мин в зависимости от дозы (0,5 – 5,0 в порошке).

Сравнительная характеристика антацидов и состав комбинированных препаратов даны в табл. 78.

Таблица 78 Антацидные средства

39

Нейтрализующее действие слабо резорбирующихся и нерезорбирующихся антацидов наступает медленнее, что создает у больных впечатление низкой эффективности этих препаратов, хотя именно они наиболее пригодны для систематического лечения.

Чтобы ускорить снятие острых болей и изжоги, прием нерезорбирующихся антацидов можно предварить питьем растворенного в 1/2 стакане воды небольшого (!) количества соды (0,2 – 0,3), если она не входит в комбинированный препарат.

40

Поскольку реальная буферная емкость антацидов в 7 – 10 раз ниже расчетной, «классическое» требование нейтрализовать HCl сока до pH 4 – 4,5 и стабильно удерживать его на таком уровне во время всего курса лечения невыполнимо.

Более того, в фазе желудочного пищеварения оно нежелательно, так как при этом пепсин необратимо инактивируется и выводится из процесса.

К тому же прием пищи вызывает разведение сока и его большее или меньшее забуферение.

Основное значение имеет нейтрализация HCl в межпищеварительном периоде.

Проверенная опытом логика лечения антацидами основывается на следующих положениях:

1. Для лечения язвенной болезни и выраженных гиперацидных состояний достаточно поднять и поддерживать в межпищеварительном (!) периоде pH сока на уровне 2,6 – 3 (при этом свободная HCl нейтрализована почти на 90 % и отодвинут оптимум работы пепсина).

Довольно сложные расчеты дозировок препаратов на основании определения величины и длительности секреции HCl у больного интересны, полезны, но неисполнимы в реальной практике.

Необходимая корректировка доз производится эмпирически.

2. Время приема антацида определяется локализацией язвы и временем появления болей у данного пациента.

При отсутствии гипертонуса сфинктера привратника примерно половина съеденного вместе с HCl и пепсином покидает желудок через 20 – 25 мин.

Если антацид был принят до еды, то значительная часть его уходит в двенадцатиперстную кишку вместе с пищей, а секреция HCl продолжается и после полной эвакуации пищевого комка.

Длительность пребывания оставшегося антацида в желудке не превышает 40 – 60 мин.

Наиболее общепринятой рекомендацией является прием антацида через 1 ч после еды и затем повторно через 2,5 – 3 ч после еды.

Если первая доза действует в пределах 30 – 40 мин, то вторая – до 3 ч.

41

Последний прием делают на ночь.

На основании собственного опыта больной может с благословения врача несколько изменять схему.

Например, при язве желудка нередко предпочитают прием препарата за 30 – 40 мин до еды (повторный прием спустя 2,5 – 3 ч после первого сохраняется).

А при отставленных болях больной дуоденальной язвой – через 2 – 3 ч после еды с повторением через 3 ч.

В любом случае перед сном прием необходим, но при ночных болях он может оказаться недостаточен и при просыпании ночью антацид принимают вновь.

Общее число приемов по любой схеме составляет 6 – 8 в сутки.

Многие клиницисты не без оснований считают, что при язвенной болезни антациды лучше применять в небольших дозах, но часто и без пропусков.

3. В результате разработки схем комплексной интенсивной терапии острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки и их внедрения в практику место антацидов в системе лечения изменилось.

Монотерапия этими средствами проводится в основном при недоступности препаратов, входящих в комплексную схему, но главным образом в фазе перевода процесса в ремиссию для «долечивания» и эпизодически – для профилактики рецидивов при появлении «желудочного дискомфорта» 2 – 4-недельными курсами.

При вынужденной необходимости лечить язвенную болезнь только антацидами предпочтение отдают жидким лекарственным формам (гели, суспензия).

А в фазе обострения рекомендуют принимать антациды каждые 1 – 2 ч малыми дозами в течение 2 – 4 недель, с последующим плавным снижением частоты приемов до 4 – 6 в сутки при средней длительности курса в 1,5 мес.

Увлекаться длительным лечением антацидами не следует из-за опасности всасывания и накопления «нерезорбирующихся» препаратов и осложнений, особенно серьезных и вероятных при недостаточности почек.

Рационально сочетание антацидов с ингибиторами секреции, что позволяет не только добиться более быстрых и надежных результатов, но и снизить дозы антацида.

42

Эффективность антацидов при дуоденальных язвах выше, чем при желудочных.

Показания к применению:

-язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – наиболее характерное и частое показание;

-гиперацидные состояния, которые не устраняются диетическими мерами,

-гиперацидные и нормоцидные гастриты;

-эзофагиты,

-грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,

-рефлюкс-эзофагит (слабость сфинктера пищевода, ведущая к забрасыванию кислого желудочного сока в пищевод с повреждением его слизистой).

Осложнения при лечении антацидами.

Наиболее частыми являются нарушения моторики кишечника:

– запоры при использовании антацидов на основе кальция и алюминия, - поносы от препаратов на основе магния.

Сочетание или чередование таких препаратов позволяет в большинстве случаев сбалансировать это действие.

При использовании кальция карбоната возможен:

-феномен секреторной отдачи,

-алкалоз,

-задержка кальция с кальцификацией тканей и образованием камней в почках,

-развитие «молочно-щелочного синдрома», как правило, на фоне почечной недостаточности.

В острой форме этот синдром может возникнуть уже через неделю от начала лечения:

-слабость,

-тошнота,

-рвота,

-головные боли,

-повышение в крови уровня кальция и креатинина.

Появление признаков этого синдрома требует прекращения приема кальция карбоната и перехода на антациды на основе алюминия.

Препараты, содержащие гидроокиси магния и алюминия:

-ухудшают всасывание в кишечнике фосфора и фтора

-усиливают выведение с мочой кальция.

43

Последний сдвиг ведет к компенсаторному вымыванию кальция из костей, что при длительном приеме может вести к размягчению костей (остеомаляция) и патологическим переломам.

Постепенная резорбция алюминия опасна еще в одном отношении: на фоне почечной недостаточности (а при приеме высоких доз длительно и без нее) алюминий отрицательно действует на ЦНС и вызывает энцефалопатию, способствует развитию паркинсонизма.

Антацидные препараты задерживают всасывание в желудке и кишечнике многих лекарств, сорбируя их и изменяя pH сока.

Препараты на основе магния, алюминия, кальция образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклинами.

Поэтому следует считать правилом, что различные лекарства, назначенные параллельно с антацидной терапией, нужно принимать с 2

– 3-часовым интервалом после приема антацида.

Гастропротекторы.

Это небольшая группа средств разного химического строения и с разными механизмами действия, которые объединяет способность защищать клетки слизистой от агрессивных воздействий (цитозащитный эффект), создавать условия для заживления дефектов и стимулировать этот процесс.

Средства, создающие механическую защиту слизистой оболочки

(язвенной поверхности):

44

Сукралфат Висмута трикалия дицитрат

Средства, повышающие защитную функцию слизистого барьера и

устойчивость слизистой оболочки к действию повреждающих факторов: Карбеноксолон Мизопростол

Препараты висмута (де-нол, «викалин» и др.).

В кислой среде они образуют с белками, покрывающими слизистую, гликопротеин-висмутовый комплекс.

Поскольку таких белков больше на эрозированной и язвенной поверхности, на «дне» язвы, именно там больше и проявляется их действие.

В результате на поврежденной поверхности образуется прочная пленка, которая хорошо защищает от воздействия агрессивных факторов (HCl, пепсин, соли желчных кислот и др.) и затрудняет разрушающее воздействие бактерий H. pylori.

Под защитной пленкой создаются благоприятные условия для регенерации слизистой.

Кроме того, препараты активируют продукцию физиологического фактора защиты – простагландинов.

Не менее важным является бактерицидное действие препаратов висмута на один из ведущих факторов язвообразования – бактерии H. pylori.

В этом отношении они уступают по надежности антибиотикам и нитроимидазолам, но действуют иными способами и к тому же повышают чувствительность бактерий к химиотерапии.

Предпочтение сегодня отдается коллоидообразующим солям висмута

(субцитрату, субсалицилату) перед субнитратом.

Отечественные лекарства пока делаются на основе субнитрата.

Последний включен в комбинированные препараты «викалин» и «викаир» (оба содержат небольшие дозы соды и карбоната магния, порошок корневища аира с вяжущим действием и коры крушины с послабляющим).

Препаратов коллоидного висмута много (де-нол, трибимол и др.).

45

Они существенно дороже, но и более эффективны.

У них значительно выражено специфическое бактерицидное действие на H. Pylori.

Они хорошо распределяются по поверхности слизистой, легче достигают поврежденных участков.

Все препараты висмута выпускаются в таблетках, в геле, суспензии.

Таблетки рекомендуется перед проглатыванием разжевать и принимать утром за 30 – 40 мин до еды и вторично через 1,5 – 2 ч после ужина или дополнительно перед сном.

Возможен и трехкратный прием в те же сроки перед едой и дополнительно на ночь.

Длительность курса обычно составляет 4 – 6 недель, применять препараты висмута более 2 месяцев нельзя из-за накопления висмута в тканях с очень медленной элиминацией и возможности развития серьезных осложнений.

Интервалы между повторными курсами не менее 2 месяцев.

Препараты могут:

-образовывать невсасывающиеся комплексы с тетрациклинами и рядом других лекарств,

-связываться антацидами и молоком.

Поэтому эти средства и молочные продукты нужно использовать не ранее как через 30 – 40 мин после приема препаратов висмута.

Все препараты висмута отличаются малой биодоступностью, т. е. резорбция висмута происходит в ничтожных количествах.

Но она все же происходит, и при приеме высоких доз и длительном курсе висмут постепенно кумулируется, больше в почках.

С мочой выводится медленно.

Т0,5 составляет примерно 4 – 5 дней после однократного приема.

Стационарная концентрация в крови устанавливается через месяц, в моче – через 2 недели от начала курсового приема.

Полное выведение висмута затягивается в среднем на 8 недель после прекращения терапии.

46

Препараты висмута хорошо переносятся.

Основная невсосавшаяся часть висмута выделяется с калом, окрашивая его в темный цвет, может потемнеть и язык.

У отдельных больных отмечаются преходящая головная боль, головокружение, диарея.

Токсические эффекты наблюдаются очень редко и то при использовании длительно в очень высоких дозах.

Они не проявляются при правильном назначении, но могут возникать у больных с недостаточностью функции почек.

Наиболее опасное осложнение – энцефалопатия.

Показания к применению препаратов висмута те же, что и для других «противоязвенных средств».

Для монотерапии гастродуоденальных язв препараты сейчас не используются, так как их считают недостаточно надежными и слишком медленно действующими.

Основное место препаратов висмута – в составе комплексной терапии язвенной болезни.

Сукральфат (вентер, антепсин и др.)

Пока единственный представитель потенциально возможной группы гастропротекторов аналогичного типа.

Представляет собой сульфатированный дисахарид (сахароза) в комплексе с гидроокисью алюминия.

В желудочном соке он полимеризуется и превращается в полианион (молекула несет порядка 8 отрицательных зарядов), способный образовывать достаточно прочные связи с положительно заряженными радикалами белков поверхности слизистой.

47

Полимер обладает очень высокой вязкостью, и образующаяся защитная пленка удерживается в желудке до 8 ч, в дуоденум – порядка 4 ч.

Наиболее активно препарат связывается с белками эрозированной и изъязвленной поверхности.

Содержание его на дне язвенного кратера в 5 – 7 раз больше, чем на здоровых участках слизистой.

Сукральфат не влияет на секрецию HCl и пепсина, хотя и сорбирует фермент, понижая его активность примерно на 1/3.

Основное его действие – механическая защита слизистой в местах повреждения от дальнейшей деструкции под влиянием различных агрессивных факторов.

Он практически не резорбируется и хорошо переносится больными.

Изредка вызывает:

-дискомфорт в эпигастральной области,

-сухость во рту,

-запор,

-тошноту,

-зуд

-покраснение кожи.

Наличие в нем алюминия может нарушать всасывание в кишечнике фосфора, фтора, а концентрация самого алюминия в крови возрастает, больше при недостаточности почек.

Не рекомендуется назначать беременным и кормящим матерям, детям до 4 лет. Применяют сукральфат при лечении:

-язвенной болезни,

-эрозивных гастритов

-эзофагитов.

Выпускается в таблетках по 0,5 и 1 г и гранулах.

Принимают его (как и препараты висмута) за 30 мин до еды по 1 г три раза в день и еще перед сном либо по 2 г перед завтраком и ужином.

48

Как и препараты висмута, сукральфат может связывать антациды, антигистаминные препараты, тетрациклины и ряд других лекарств (дигитоксин, дифенин и др.).

Поэтому все принимаемые параллельно препараты должен отделять от времени приема сукральфата интервал не менее 2 часов.

Курс лечения обычно составляет 4 – 6 недель.

Попытки монотерапии язвенной болезни сукральфатом делаются и рекламируются.

Успех достигается 70 – 80 % к концу курса.

Он выше при лечении мезогастральных язв.

Проблемы те же, что и при других видах монотерапии:

-замедленное устранение симптоматики в острой фазе

-отсутствие излечения у каждого 4 – 5-го больного.

Предсказать неудачу трудно, а время для успешной радикальной терапии будет упущено.

Поэтому отношение к монотерапии сейчас скептическое.

В схемы комплексной терапии сукральфат не вводится, но он вполне применим для долечивания и с целью профилактики рецидивов.

Средства, влияющие на моторноэвакуаторную функцию желудочно-кишечного

тракта.

Средства, усиливающие моторику желудка (прокинетические средства)

Метоклопрамид

Цизаприд

Домперидон

49

Средства, угнетающие моторику желудка

М-холиноблокаторы - препараты группы атропина

Ганглиоблокаторы

-пирилен,

-бензогексоний

Бускопан

Пробантин Спазмолитики миотропного действия

-папаверин,

-но-шпа

Вэту большую и достаточно пеструю группу лекарственных веществ входят препараты, оказывающие влияние на моторику разных отделов ЖКТ, причем часто с противоположным по характеру действием и столь же противоположными целями применения.

Все они – средства симптоматической терапии, и стратегический успех лечения предполагает устранение (или сглаживание) причин, повлекших те или иные нарушения моторики.

К препаратам этого ряда можно отнести: а) рвотные и противорвотные средства;

б) прокинетические препараты, регулирующие моторику верхнего отдела ЖКТ; в) слабительные средства; г) противодиарейные (противопоносные) средства.

Прокинетические средства.

Небольшая группа препаратов, восстанавливающих тонус, перистальтические сокращения и нормальный темп перемещения пищи на пути пищевод – желудок – верхний отдел тонкой кишки и нормализующих тонус сфинктеров.

Нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ сопровождают многие заболевания органов пищеварения.

50

Недостаточный тонус антрального жома ведет к забрасыванию кислого содержания желудка в пищевод (гастро-эзофагальный рефлюкс) с повреждением его слизистой и развитием эрозивного воспаления или язв пищевода.

Несостоятельность пилорического жома – к дуодено-гастральному рефлюксу с частым или постоянным поступлением желчи в желудок и агрессивным действием ее на слизистую, что может вызвать образование труднозаживающих язв.

Наконец, ослабление нормальных перистальтических сокращений самого желудка сопровождается:

-задержкой в нем пищи с ощущением тяжести и неопределенных болей в эпигастральной области,

-ощущением переполнения желудка,

-вздутием живота,

-тошнотой,

-отрыжкой,

-срыгиванием,

-иногда – рвотой.

Все эти сдвиги наслаиваются на имеющуюся патологию (гастриты, язвенная болезнь, эзофагиты и др.) либо развиваются самостоятельно и предшествуют этой патологии.

В любом случае они требуют коррекции нарушенной моторики.

метоклопрамид, который был разработан как противорвотное средство.

По мнению гастроэнтерологов, основная его ценность в лечении патологии органов пищеварения связана именно с прокинетической активностью.

Механизм такого действия не вполне изучен.

Полагают, что он также (как и противорвотный эффект) связан с его D2-дофаминолитической активностью, но не на рецепторы триггерной зоны, а на аналогичные тормозные рецепторы в межмышечных нервных сплетениях пищевода, желудка и тонкого кишечника.

Выключение метоклопрамидом тормозных дофаминовых рецепторов возобновляет деятельность физиологических механизмов регуляции и нормальную моторику.

Вероятно, эта гипотеза не объясняет полностью (если вообще объясняет) прокинетическую активность метоклопрамида.

51

Пропульсивное действие препарата сохраняется после частичной резекции желудка и ваготомии, но устраняется атропином.

Но такая активность есть и находит достаточно широкое применение в гастроэнтерологии.

Под влиянием метоклопрамида:

-восстанавливаются тонус и перистальтика желудка,

-ускоряется его опорожнение,

-моторика двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника,

-тонус сфинктеров,

-опорожнение желчного пузыря.

На желудочную секрецию и желчеобразование препарат действия не оказывает.

Нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ с описанной выше симптоматикой (в том числе в стадии восстановления после операций на желудке и кишечнике) являются показанием к назначению метоклопрамида.

Назначают его:

-в составе комплексной терапии гастродуоденальных язв (развести по времени с приемом антацидов),

-при дискинезиях желчевыводящих путей.

Несмотря на усиление перистатики тонкого кишечника, диареи не вызывает.

Принимают препарат внутрь по 5 – 10 мг 3 – 4 раза в день (схема уточняется в ходе лечения) за 20 – 30 мин до еды.

Основным побочным эффектом метоклопрамида являются экстрапирамидные расстройства, свойственные всем дофаминолитикам.

Таких эффектов не имеют его аналоги – прокинетические средства II

поколения –мотилиум (домперидон) и цизаприд (координакс).

В отличие от метоклопрамида, препараты II поколения после всасывания в кровь не проникают через ГЭБ и практически лишены центрального действия:

-не дают экстрапирамидных расстройств (все же возможны у детей, но быстро проходят),

-но и не блокируют D2-дофаминовые рецепторы триггер-зоны (цизаприд).

52

Тем не менее они устраняют тошноту и рвоту рефлекторной природы при раздражении слизистой лекарственными веществами, недоброкачественной пищей.

Все препараты этой группы довольно быстро резорбируются.

Пик концентрации в крови достигается через 40 – 120 мин.

Т0,5 составляет 2 – 4 ч.

Применение прокинетических средств противопоказано при состояниях, когда усиление моторики желудка и кишечника может принести вред:

-при кишечной непроходимости,

-желудочных и кишечных кровотечениях,

-прободении стенки желудка или кишечника,

-перитоните,

-проникающих ранениях живота,

-при коматозном и прекоматозном состоянии.

Рвотные средства.

Препараты, способные возбуждать (рвотные) или блокировать (противорвотные) хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра.

Центрального действия

Апоморфина гидрохлорид

53

Рефлекторного действия

Препараты термопсиса и ипекакуаны

Периферического действия

Меди сульфат Цинка сульфат

Возникновение рвоты связано с возбуждением рвотного центра, заложенного в продолговатом мозгу и тесно связанного с другими центрами: дыхательным, сосудодвигательным, блуждающих нервов и др.

Акт рвоты имеет в принципе защитное значение и может быть вызван импульсацией со слизистой желудка, кишечника, других полых органов в результате раздражения слизистых, растяжения органа.

Импульсация поступает прямо к рвотному центру (рефлекторная рвота), она может поступать и из высших отделов мозга (психогенная рвота), и по чувствительным волокнам вестибулярного аппарата (синдром укачивания).

Однако решающее значение в возникновении рвотного акта принадлежит хеморецепторам триггерной зоны рвотного центра, являющейся своего рода «накопителем» раздражений до критического уровня, после чего она разряжается импульсами к рвотному центру (от англ. триггер – спусковой крючок, курок).

Этот механизм предупреждает возникновение рвоты, далеко не безразличного акта, при случайных и малозначимых изменениях химизма крови и рефлексах (их пути тоже частично реализуют свой эффект через триггер-зону).

Клетки триггер-зоны несут на своих мембранах D2-дофаминовые рецепторы.

Специфическими возбудителями этих рецепторов являются дофаминомиметики (апоморфин и др.), а блокаторами – многочисленные дофаминолитики группы антипсихотических нейролептиков.

Естественно, первые могут использоваться в качестве рвотных средств, вторые – противорвотных.

Наиболее сильным и специфическим возбудителем клеток триггер-зоны является апоморфин, который может использоваться как рвотное средство при острых отравлениях различными веществами, в том числе алкоголем, после употребления недоброкачественной пищи и т. п.

Сегодня к назначению рвотных средств (апоморфин, рефлекторно действующие со слизистой желудка сульфаты меди и цинка, отвары корня ипекакуаны, травы

54

баранца и др.) прибегают крайне редко, хотя в еще недалеком прошлом их применяли охотно.

Причин две:

- во - первых, рвотные эффективно удаляют яд, пока он еще не перешел из желудка в кишечник и не всосался, т. е. в первые 30 – 60 мин после приема.

Практически же выдержать этот срок почти никогда не удается.

- во-вторых, сам акт рвоты далеко не безразличен для организма и создает большую нагрузку на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания и пищеварения (есть много противопоказаний).

Вызывание рвоты недопустимо у лиц с помрачненным сознанием, при беременности, в детском и пожилом возрасте.

Во всех случаях, когда это возможно, применению рвотных средств нужно предпочесть промывание желудка, адсорбенты и солевые слабительные.

Возбудителями хеморецепторов триггер-зоны могут быть многочисленные химические факторы нарушенного обмена веществ при недостаточности функций почек и печени, при беременности (особенно в I триместре).

Прямым возбуждающим действием на триггер-зону обладают многие лекарственные вещества:

-опиоидные аналгетики,

-некоторые ингаляционные общие анестетики,

-противоопухолевые и противовирусные средства и т.д.

С большей или меньшей вероятностью они могут провоцировать рвоту, особенно при повторных приемах, и это нередко служит препятствием для продолжения терапии.

У больных нередко вырабатывается «рвотная готовность» в отношении данного и других лекарств.

Рефлекторная рвота возникает при многих патологических состояниях:

-при инфаркте миокарда,

-повышении внутричерепного давления,

-при менингитах,

-черепно-мозговых травмах,

-при язве желудка,

-после операций на органах груди и живота,

-после наркоза и т. п.

55

При этих состояниях рвота не только субъективно тяжела, но и просто опасна.

Кроме того, она может привести к аспирации кислых рвотных масс, содержащих к тому же разную микрофлору (особенно опасны анаэробы).

В результате развивается трудно поддающаяся лечению аспирационная пневмония, повреждается легочная ткань.

Особенно опасна многократная, тем более «неукротимая» рвота, которая ведет к обезвоживанию, потере калия, нарушению питания, ослаблению организма.

В первую очередь это касается детей, пожилых больных, лиц с тяжелой патологией.

Очень многие лекарственные вещества оказывают на слизистую желудка раздражающее действие и вызывают тошноту («предрвоту»), которая при длительном приеме или при наличии предпосылок (гастрит, язва желудка), повышенной реактивности рвотного центра и психической настроенности реализуется в акт рвоты, что нередко заставляет отказаться от приема необходимых препаратов.

Наконец, рефлекторная тошнота и рвота возможны вследствие раздражения вестибулярного аппарата при укачивании во время езды на транспорте, полетах, при некоторых болезнях (синдром Меньера и др.).

Полагают, что в подобных случаях в провоцировании рвоты участвуют Н1-гистаминорецепторы, а также М-холинорецепторы в клетках рвотного центра и (или) в синапсах путей, передающих в центр импульсы с вестибулярного аппарата.

В механизме возбуждения чувствительных вагусных окончаний во внутренних органах, инициирующих поток импульсов в центр и рефлекторную рвоту, большое значение придают сейчас серотониновым 5-НТ3-рецепторам (их точная локализация и функция не определены).

Противорвотные средства.

Таблетки «Аэрон»

Блокаторы гистаминовых H1-рецепторов

дипразин, димедрол

56

Метоклопрамид

Антипсихотические средства:

производные фенотиазина

тиэтилперазин, этаперазин, трифтазин

производные бутирофенона

галоперидол

Блокаторы дофаминовых D2-рецепторов

домперидон

Блокаторы серотониновых 5-HT3-рецепторов

ондансетрон, гранисетрон

Нежелательность и опасность рвотного акта в большинстве ситуаций требуют применения лекарственных средств с целью профилактики и купирования рвоты.

Поскольку рецепторная «оснащенность» структур, вовлекаемых в рвотный акт, определена, это позволило целенаправленно выбрать соответствующие противорвотные средства и проводить их разработку.

Одни препараты обладают относительно универсальным действием, другие эффективны при рвоте определенного происхождения.

Надежным и наиболее универсальным противорвотным действием обладают дофаминолитические нейролептики с антипсихотическим эффектом:

-производные бутирофенона (наиболее активны) галоперидол и

дроперидол,

-многие производные фенотиазина – тиэтилперазин (торекан),

трифтазин (трифлуперазин), этаперазин (перфеназин), аминазин и др.

В эту группу можно включить производные бензамида, специально разработанные в качестве противорвотных средств, – метоклопрамид

(церукал, реглан) и диметпрамид.

Два последних препарата и тиэтилперазин рассматривают как наиболее специфические противорвотные средства с минимумом побочных реакций.

Производные фенотиазина противопоказаны при беременности.

57

Характерные побочные эффекты их были рассмотрены в главе «Нейролептики».

Второй путь профилактики тошноты и рвоты и ее купирования

-при болезни движения (укачивании в транспорте (кинетозы))

-при гиперчувствительности вестибулярного аппарата (болезнь Меньера) неясной природы,

-после операций на среднем ухе

заключается в использовании М-холинолитиков (наиболее эффективен скополамин, его трансдермальная форма скоподерм ТТС тиэтилперазин) и H1-антигистаминных средств (димедрол, дименгидринат и др.).

Это отвечает представлениям об особой роли соответствующих рецепторов в генезе таких нарушений.

Наконец, третий путь предполагает блокаду 5-HT3-рецепторов (серотониновых).

Соответствующие средства пока малочисленны – ондансетрон (зофран), гранисетрон и др., хотя рассматриваются как весьма перспективные, особенно при рвотных сигналах из внутренних органов.

Эти блокаторы высоко оценивают

-при рвоте, связанной с химиотерапией злокачественных опухолей,

-в послеоперационном периоде,

-при неэффективности других противорвотных препаратов.

Показания к применению противорвотных средств фактически были перечислены.

Определенную трудность может составить путь введения.

Сам по себе прием препарата внутрь может провоцировать приступ рвоты еще до того, как он начнет действовать.

Поэтому при тошноте и повторяющихся приступах рвоты прибегают к парентеральному введению или в виде лечебных клизм.

Однако даже при внутривенном введении большинство препаратов не обрывают уже начавшуюся рвоту, а лишь предупреждают последующие приступы, устраняют или лишь ослабляют тошноту, икоту.

Наиболее эффективные препараты с дофаминолитическим действием при повторном применении (иногда состояние требует применения противорвотных

58

в течение 2 – 4 недель) могут вызвать характерные для нейролептиков экстрапирамидные расстройства и другие эффекты.

Особенно легко они возникают у детей, которым может назначаться метоклопрамид в соответствующих возрасту дозах внутрь в каплях или (с предосторожностью) галоперидол.

Опыт применения ондансетрона в педиатрической практике отсутствует.

Применение противорвотных средств не показано:

-у больных в коме,

-при глубоком угнетении ЦНС,

-при кишечной непроходимости

-желудочно-кишечных кровотечениях

-перфорациях язвы.

Слабительные средства.

Препараты в основном растительной природы, отдельные минеральные соли и синтетические вещества, активирующие перистальтику толстой кишки либо действующие на всем протяжении кишечника.